Radiation Oncology (London, England), 2006; 1: 12-12 (más artículos en esta revista)

La inhibición de la reparación de recombinación homóloga con pentoxifilina objetivos G2 células generadas por la radioterapia y provoca importantes mejoras de la toxicidad del cisplatino y melfalán dado después de la irradiación

BioMed Central
Lothar Bohm (lbohm@telkomsa.net) [1]
[1] Department of Pharmacology, University of Pretoria P.O. Box 2034, Pretoria 0001, South Africa

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Resumen

La presentación se examina el modus operandi de la modificación de la dosis de fármaco y la dosis pentoxifilina mejora de los factores que puede lograrse en diferentes tipos de células. Datos clínicos y preclínicos muestran que pentoxifilina mejora la oxigenación de los tumores y aumenta la hipoxia control tumoral por irradiación. Experimentos in vitro demuestran que la pentoxifilina también opera cuando el oxígeno no es la limitación de la dosis y produce la modificación de los factores de la región de 1,2 - 2,0. Este efecto es independiente de oxígeno poco conocido. En la irradiación de células mutantes p53 induce un G2 bloque que se suprime por pentoxifilina. El aumento de matar células observadas cuando pentoxifilina y la irradiación se dan juntos podrían derivarse de la rápida entrada de dañados mitosis en las células tumorales y la propagación de las lesiones del ADN, como resultado de la reducción del tiempo de reparación. Ratios de recuperación y reparación de los experimentos utilizando CFGE después de altas dosis de irradiación demostrar que pentoxifilina inhibe directamente la reparación, y que la reducción del tiempo de reparación no es la explicación. El uso de la reparación defectuosa xrs1 y la reparación de sus padres competentes CHO-K1 línea celular muestra que pentoxifilina inhibe la reparación de recombinación homóloga, que opera principalmente en la fase G2 del ciclo celular. Cuando las células irradiadas que residen en la fase G2 se ven expuestos a dosis muy bajas de cisplatino en una dosis tóxica de 5%. (TC: 0,05) el incremento de la toxicidad masiva, hasta un factor de 80 se observan en el melanoma, y los carcinomas de próstata líneas celulares tumorales. El incremento de la radiotoxicidad visto cuando pentoxifilina y la radiación se aplican conjuntamente son pequeños y no superan un factor de 2,0. La capacidad de inhibir Pentoxifyline recombinación homóloga de reparación aún no se ha utilizado clínicamente. Una aplicación podría ser adecuada en el tratamiento del carcinoma de cuello uterino donde la irradiación y cisplatino son estándar modalidad. Los datos in vitro también indican claramente que los regímenes de irradiación cuando se utiliza en combinación con fármacos alquilantes también pueden beneficiarse.

Introducción

El metilxantina drogas pentoxifilina (TRENTAL, Sanofi-Aventis) está clínicamente bien establecida para el tratamiento de la isquemia cerebral y una variedad de otros trastornos vasoclusivas como claudicación intermitente. [14, 50]. Sistémicamente el fármaco funciona, aumentando la flexibilidad de las membranas celulares de la sangre y la reducción de la viscosidad sanguínea. La influencia positiva de pentoxifilina sobre la microcirculación periférica y la oxigenación ha dado lugar a las aplicaciones experimentales en radioterapia muestra pequeña pero constante mejora de la radiotoxicidad. La inyección de PFX seguido de irradiación 45 minutos más tarde produce un aumento de 1.1-1.5 veces el crecimiento del tumor y este retraso se asocia con una marcada reducción del tumor anoxia. [10, 23, 25 - 27, 41, 42, 47, 52].

Aparte de los efectos sistémicos ahora hay una larga lista de los datos publicados que indican que la pentoxifilina (relacionados con las drogas y la cafeína) influye en la radiobiológica respuestas de las células tumorales en un oxígeno de forma independiente. Dado a cultivos de células tumorales antes de la irradiación en la subtoxic dosis de 2 mM, pentoxifilina mejora la eficacia radiotoxicidad clonigénicas medido por la supervivencia celular por factores de 1.2-2.0 [3, 4, 9, 45 - 47].

A continuación un resumen de nuestra propia [54] y otros nuevos datos in vitro que estudiar los efectos de esta droga interesante acerca de los daños que las respuestas de las células tumorales. Se muestra que pentoxifilina surge como un eficaz inhibidor de la reparación, y que esta nueva comprensión mecanicista muestra gran promesa para su aplicación en la terapia de tumores.

Materiales y métodos

La determinación de la toxicidad farmacológica mejora de los factores de Melphalan, Daunorubicin y cisplatino se basan en chemosensitivity medidas tomadas con el cristal violeta ensayo. G2 / M measurment bloque de la derogación y de la supervivencia celular en condiciones de bloquear G2 derogación de drogas y además participan los experimentos de medición de control de la supervivencia celular por irradiación sola, pentoxifilina sola, pentoxifilina más irradiación, pentoxifilina más drogas en el 5% y la toxicidad de drogas citostáticas solo. Los datos obtenidos por adición de pentoxifilina se normalizaron con respecto a los controles que contienen pentoxifilina sola. 12-20 horas postirradiation cuando el G2 bloque evaluó por citometría de flujo máximo se expresó, pentoxifilina en 2 mM se añadió. Las drogas citostáticas Daunorubicin, Melphalan cisplatino o se añadieron a una concentración que se han traducido en 5% de la toxicidad de las drogas sólo controles. Estas bajas concentraciones del fármaco son necesarias para garantizar la detección de la toxicidad inducida por la pentoxifilina mejoras en la supervivencia y el colorante vital ensayos de tinción. Las adiciones se hicieron bien en el momento de máxima expresión G2 bloque o 7 horas más tarde, cuando el bloque G2 ha sido suprimida. Para más detalles experimentales, consultar [4].

Para la citotoxicidad y la reparación normal de los experimentos CHO-K1 línea celular de hámster y la reparación deficiente xrs1-mutante línea de células fueron cultivadas en medio MEM alfa, tal como se describe [65]. La irradiación de células y survial por clonigénicas ensayo fueron tal como se indica en [4]. La exposición a 2 mM pentoxifilina, 1 mM Cafeína, 15 μ o 20 mM dimethylsulfoxide (DMSO) fue durante 40 minutos en medio de irradiación y antes de 20 horas después de la irradiación cuando el medio fue reemplazado con la droga libre de incubación medio y continuó hasta la formación de colonias viables . La pentoxifilina toxicidad fue determinado a lo largo de un rango de dosis de 0-8 mM, cafeína y 0-4 mM Wortmannin 0-25 μ M. Wortmannin servido como inhibidor de la no homolgous endjoining (NHEJ) de reparación. Reparación de evaluación constante por electroforesis en gel de campo (CFGE) fue el anteriormente descrito [45,66]. Confluentes de las culturas se utilizaron para reducir al mínimo la fase S-variación. La encapsulación de células en agarosa tapones fue el dado previamente [45,66] no para evitar los daños específicos de ADN. Las células fueron cosechadas por trypsinisation resuspendido en un 0,5% de agarosa de bajo punto de fusión y la solución alícuotas de 30 μ l, que contiene ~ 0,5 × 10 5 células, fueron colocados en cada pozo de un enchufe disponible molde (BioRad), y se permite que se solidifique en el 4 ° C durante 45 min. Tapones fueron irradiados en helado MEM HEPES que contiene 2%, en un rango de dosis de 0-100 Gy en la tasa de dosis de 2,78 Gy / min. El daño residual fue determinada por tapones incubando a 37 ° C en medio de cultivo para los periodos de 2-20 horas. Para reparar en la presencia de cafeína o pentoxifilina las células fueron irradiados con 60 Co-γ irradiación en el helado MEM con 2% y 2 mM HEPES pentoxifilina, 1 mM o cafeína en un rango de dosis de 0-100 Gy en hielo. Después de la irradiación tapones fueron trasladados a precalentada (37 ° C) MEM alfa medio que contiene la misma concentración de la droga y se incubaron por 2 y 20 horas para permitir la reparación.

Para ambos protocolos (inicial y residual de los daños), enchufes fueron sumergidas en un helado lisis solución que contiene 50 mM EDTA, 1% N-laurilsulfato-sarcosin y 1 mg / ml de proteinasa K. incubación de 1 hora a 4 ° C fue seguida Por lisis a 37 ° C durante 20 horas. Agarosa tapones fueron lavados cinco veces (50 mM EDTA) y se almacena en 2 ml de solución de EDTA 50 mM. Agarosa tapones fueron cargadas en un 20 × 20 cm gel de agarosa 0,6% y 0,5 × correr en TBE buffer durante 30 horas a un campo de fuerza constante de 1,2 V / cm. Geles se tiñeron con bromuro de etidio (0,5 μ g / ml en 0,5 × TBE) y sometidos a análisis con un fluorométricos GeneSnap (VacuTec) sistema de análisis de imagen. La fracción de ADN liberado de la clavija se obtuvo de la siguiente ecuación:

Rel donde piso y piso plug corresponden a fluorescencia se mide en el carril de alta movilidad con el ADN y no móviles de ADN en el control plug respectivamente. Si no se trata de control de las muestras se utilizará para cada subconjunto muestra a restar fluorescencia de fondo causados por la no degradación de ADN específicas. Las curvas de dosis-respuesta fueron obtenidos por el trazado de dosis (Gy) frente a la fracción de ADN liberado (F rel) calculado anteriormente, lo que representa el daño inicial (0 horas), el daño residual (2 horas) y el daño residual (20 horas). Dado que los datos no pueden ser montados por regresión lineal, los puntos de datos se conecta y el área bajo la curva (AUC) se calcula para cada curva de la GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diago, EE.UU.), programa de ordenador.

Resultados y discusión
Aumento de la radiotoxicidad es específico de células tumorales

La capacidad de pentoxifilina para mejorar la citotoxicidad se observa en las células tumorales de vejiga T24 tratados con el agente alquilante Thiotepa mostrando una reducción de 3 veces la supervivencia celular y la estimulación de la progresión mitótico [17]. El uso de la irradiación de cobalto 60 como la intervención y SF2 como punto de referencia nos demostró que 2 mM pentoxifilina aumenta la radiotoxicidad por un factor de 1,10 en las células V79 y por un factor de 1,60 en células Hela [47]. La radiotoxicidad factores son la mejora y la línea celular dependiente de la dosis de irradiación y la gama de 1,2 a 2,0 a 2 Gy 3-14 llegar a 10 Gy en humanos melanoma, el carcinoma de células escamosas y en líneas de células murinas [4, 5, 45]. La cafeína en 1 mM se ha encontrado para mejorar la radiotoxicidad de los márgenes de 1,4 - 4,6 en US9-93 y por 1.4-2.0 en LMS6-93 sarcoma líneas humanos [2]. 1 mM de cafeína y 2 mM pentoxifilina por sí solas no son citotóxicos, en la mayoría de líneas de células [4, 7]. Una primera tendencia se observa en un 549 p53 transfectants fue la observación de que radiosensitisation por las metilxantinas funciona más eficazmente en mutantes de p53 que en p 53 células de tipo salvaje [22, 39]. Esto ha sido corroborado en una amplia gama de p53 y p53 de tipo salvaje mutante pares de líneas de células [2, 4, 5, 40]. Sensibilizar a la influencia de la pentoxifilina y cafeína no se limita a la irradiación, pero también se aplica a los fármacos citotóxicos [2, 17, 22, 29]. Y a la irradiación UV-[11, 31].

G2 derogación de los bloques y las indicaciones para un papel de la reparación

La evidencia de un papel de la pentoxifilina y cafeína en la reparación proviene de la observación de que los mutantes de p53 y p53 defectuoso células, en general, son preferentemente sensibilizado a la radiación que las células de tipo salvaje de p53 no muestran ninguna o sólo una leve respuesta sensibilización [15, 38, 47]. Estas circunstancias ofrecen un mecanismo para la selección de células tumorales [15, 19, 22, 39]. En este mecanismo de células irradiadas bloqueado en fase G2 progresos prematuramente en mitosis y la fase G1 y, por tanto, ser sometido a una reparación acortado el tiempo [28, 37, 39]. Hemos demostrado que el efecto de derogar implica pronto restablecimiento de la ciclina B1 y p34 cdc-2 niveles en la promoción de la mitosis factor de comprobar la validez de los niveles de irradiación [43, 44] y también da lugar a un aumento de 3-5 veces Histone H3 fosforilación [ 3], que es de diagnóstico de la progresión de mitótico [18]. Cuando el G2 inducida M bloque con el inhibidor de huso Nocodazole, pentoxifilina es ineficaz en la derogación de los bloques G2, G2 dejando a la población en mutantes de p53 en el nivel de 80% durante 10 horas después de que la presencia de drogas además de pentoxifilina durante 7 horas en células irradiadas se G 2 reducir la población de 60 a 19% [7]. Esto demuestra que La pentoxifilina no opera en el puesto de control de huso asamblea [7]. Un popular explanantion para mejorar la radiotoxicidad generados por pentoxifilina ha sido que los principios de tránsito de las células en mitosis acortaría el tiempo de reparación [11, 15, 30, 37 - 39]. Pero este punto de vista puede ser simplista y ha sido cuestionado por nosotros [5, 45] y por otros investigadores [19, 35]. Hemos demostrado que la adición de pentoxifilina 12 horas postirradiation cuando el bloque G2 es máxima expresada y es esencialmente la reparación completa no produce ningún radiosensitization [5, 45]. La falta de una correlación entre la derogación y el bloque G2 citotoxicidad mejora también argumenta en contra de una función de la reducción de la reparación de tiempo [36]. Por lo tanto, parece que la entrada prematura de las células G2 bloqueado en mitosis no es el evento crítico que puede explicar radiosensitization [5, 45]. No obstante, la conclusión de que la pentoxifilina suprime la reparación del ADN no es sin sustancia, tal como se muestra por retrasos en planchas de experimentos que indica la inhibición de la reparación de posibles daños letales [31]. Presencia de 2 mM de cafeína en embrión de pollo irradiados preimplantación blastomeres y análisis por comet ensayo ha demostrado que la restauración de los daños del ADN se inhibe en las primeras 2 horas marco de tiempo [33]. Otra prueba para un papel de los principios de la reparación de los acontecimientos viene de nuestro laboratorio muestran que la pentoxifilina reduce la recuperación de ratios horas dividido en 3 dosis experimentos de 3,0 ± 0,40 a 1,0 ± 0,18 en las células irradiadas Hela [47].

Nueva evidencia apoya un papel de la pentoxifilina en la reparación de la inhibición

El requisito de la metilxantina presencia en el momento de la irradiación de cualquier radiosensitization importante que se produzca [4, 45] y el retraso de galvanizado experimentos [35] indican claramente que el daño temprano las respuestas están influenciadas. Cuando evaluamos la reparación del ADN por CFGE y evaluaron móviles fragmentos de ADN después de altas dosis de la exposición se encontraron pruebas inequívocas de que efectivamente pentoxifilina suprime la ruptura del ADN de doble filamento mutante de p53 en la reparación humanos melanoma y carcinoma de células escamosas líneas [45] y los diversos p53 transfectants [5]. Nuevos progresos significativos en la comprensión del mecanismo de acción de la cafeína en radiosensitization proviene de experimentos con mutantes deficientes de reparación. Se observó que un 51 rad paralogue XRCC2 irs1 línea defectuosa en recombinación homóloga (HR) muestra significativamente disminuido radiosensitization que la cafeína puede restaurarse expresión de XRCC2 [1]. De acuerdo con estos resultados es la constatación de que un irs-20 para la línea celular mutante de ADN defectuoso en el PK y no endjoining homóloga (NHEJ) es radiosensitized por cafeína en una medida comparable a wildtype células [49]. Estas observaciones se han confirmado en otros 51 rad mutantes y en ATM - / - células a entender claramente que la cafeína selectivamente metas pasos en el ADN de doble filamento romper la reparación que requieren de recursos humanos [48]. Pruebas sólidas para un papel de la pentoxifilina en materia de recursos humanos se presenta en CFGE reparación de los ensayos de los padres usando las células CHO-K1 y la NHEJ defectuoso xrs-1 mutante. En CHO-K1 wildtype células que operan ambas vías de reparación encontramos Wortmannin a mejorar en gran radiotoxicidad y reprimir la supervivencia mientras que la xrs-1 mutante que es deficiente en la reparación NHEJ no mostró cambio de la supervivencia celular. CFGE reparación de los datos después de altas dosis de irradiación, además, indicó Wortmannin para inhibir la reparación sólo en el CHO-K1 wildtype células que se confirma que el par de células es un modelo representativo para abordar la cuestión de la reparación en materia de recursos humanos (Roos y Bohm, inédito). Exámenes de pentoxifilina en este sistema y el análisis de fragmentos de ADN móviles no muestra más que la reparación se inhibió en el xrs-1 línea celular que opera esencialmente en materia de recursos humanos-la reparación sólo, pero menos fuertemente en la reparación de sus padres plenamente competente CHO-K1 línea celular que También opera la reparación NHEJ (Figura 1]. Estos resultados están en excelente acuerdo con los datos sobre NHEJ deficiente 180BRM y XR-1 que las células inducida por la depresión de la cafeína supervivencia resultó ser mucho mayor que la de sus padres en NHEJ dominar MRC5SV1 líneas de células CHO y [49] lo que sugiere que la cafeína es causado inducida radiosensitisation NEHJ por un proceso independiente [48]. Los experimentos en un 549 y un adenocarcinoma de pulmón en células de la leucemia K562 erythroblastoid han demostrado que la cafeína inhibe quinasas ATM y ATR, que el control de los puestos de control a través de la fosforilación de p53 con lo cual se mantienen las G2 bloque en materia de recursos humanos y el control de la reparación [21, 24, 32, 48, 51]. La estrecha relación estructural y funcional entre la cafeína y la pentoxifilina sugiere que la inhibición de la ATM también se aplica a pentoxifilina.

Otra indicación de que la reparación de los procesos de recursos humanos son muy sensibles a la pentoxifilina es demostrado en experimentos en los que células mutantes p53 bloqueado en el G2 por irradiación se ven expuestos a una segunda cytotoxin a una dosis que inducen la supervivencia del 95% o el 5% de células matar (TD05), en plena El ciclo de las células en ausencia de pentoxifilina. Además de esas bajas concentraciones de común cytotoxins a G2 bloqueado las células en presencia de pentoxifilina genera gran incremento de la toxicidad de drogas en el rango de 2.3-2.8; 8.6-85 y 52-74 para Vinblastine, Melphalan y cisplatino, respectivamente (Cuadro 1] . En experimentos similares en wildtype LNCaP p53 y p53 mutante DU-145 y BM 12604 células de la próstata se encontraron dosis de 1.5-4.5 factores de la mejora de la p53 células mutantes y 1.4-1.6 para la p53 wildtype células LNCaP Cuadro 1 y [40]. La extrema sensibilidad de la reparación de los acontecimientos en G2 es evidente por el hecho de que hasta 85 veces se logra el aumento de toxicidad en las dosis de drogas que son 1-3 órdenes de magnitud inferior a la dosis terapéutica estándar (Cuadro 1]. La amplia variación de la dosis mejora entre tipos de células y fármacos citotóxicos apoyaría un modelo en el que repairability de la lesión juega un papel importante.

Clínica ramificaciones

La clínica méritos de pentoxifilina en el control tumoral y la supervivencia cuando se combina con radiación aún no puede ser juzgado con cualquier finalidad. Durante la fase I, II, III y pulmón de células no pequeñas de cáncer de dar 3 × pentoxifilina 400 mg / día con el fraccionamiento de la dosis convencionales de respuestas completas y parciales fueron similares, pero la mediana del tiempo hasta la recaída fue de 2 meses más en el grupo de pentoxifilina que en los controles . En el grupo de pentoxifilina la mediana de supervivencia fue de 18 meses frente a 7 meses en el grupo control. Las diferencias en 1 año y 2 años que se encuentra la supervivencia del 60% en comparación con el 35% y en 18% en comparación con el 12%, respectivamente, pero no fueron estadísticamente significativas. Esta fase III aleatorios, multicéntricos juicio llegó a la conclusión de que la pentoxifilina es una modestamente eficaz de la radiación modificador de la respuesta [57]. En una segunda etapa de evaluación de las metástasis cerebrales en 14 pacientes, la mediana de supervivencia fue de 33 días y idénticos a los controles históricos no muestran toxicidad de drogas y el apoyo a las dosis más altas de los ensayos del futuro [58]. En otro centro único de la fase II de prueba, el 11 de los pacientes con glioblastoma multiforme evaluación de la influencia de la pentoxifilina en la utilización y la eficacia de los fármacos citotóxicos la mediana de supervivencia para todos los pacientes fue de 26 semanas a partir de un diagnóstico inicial que no muestran beneficios evidentes [59]. En un rabdomiosarcoma de rata modelo dando pentoxifilina 50 mg / kg antes de la irradiación hemos demostrado una notable mejoría de la oxigenación del tumor y mejora de los factores de dosis de 1,10 para el fraccionamiento de la dosis convencional y 1,37 para la irradiación hyperfractionated continuo, el valor más elevado y quizás derivadas de la reducción de las lesiones vasculares [52] . A la luz de estos datos y de la bien documentada eficacia de la pentoxifilina en la microcirculación es sorprendente que las mejoras a la radiación toxicidad y control tumoral han quedado pequeñas.

Una zona que ahora atrae gran interés clínico es la capacidad de pentoxifilina para mejorar tardía por radiación lesión. La pentoxifilina inhibe la hipoxia tisular inducida upregulation de Factor (TF) un estímulo procoagulante sabe que upregulate VEGF y la angiogénesis [60]. La pentoxifilina es también un eficaz inhibidor de la fosfodiesterasa mostrando anti-inflamatorios y los efectos inmunosupresores debido a la supresión de TNF-α y la inhibición de IL-1 e IL-2 inducida por la estimulación de linfocitos [revisado en [52]]. En vista de esta amplia gama de actividades y en la regulación de las citoquinas no es de extrañar que pentoxifilina inhibe los efectos que son estimulados por la radiación y el daño tisular. En los pacientes que recibieron radioterapia para el sqamous carcinoma de cabeza y cuello pentoxifilina administración concomitante con irradiación se ha encontrado para reprimir la piel fibrosis y necrosis de tejidos blandos [61]. Habida cuenta de correo factumwhen factumwhen finales de daño tisular de la irradiación ya se manifiesta una combinación de pentoxifilina y los antioxidantes α-tocoferol se ha encontrado para ser eficaz en la reducción de grado I-II proctitis por radiación / enteritis [62] y en la regresión de la fibrosis inducida por la radiación superficial [63].

Un reciente estudio sobre la motivación clínicamente T 98 G células de glioma humano ha demostrado que la aplicación de pentoxifilina antes del 3 de la irradiación de dosis intermitentes de 4 Gy constantemente células sensibilizadas por un factor de 4, en comparación con una sola dosis de 12 Gy en la presencia de pentoxifilina [13 ]. Esto sugiere un papel para pentoxifilina en la reparación de inhibición dosis entre fracciones y su posible aplicación en la cirugía estereotáxica [13]. Otro clínicamente realista escenario surge del incremento de la toxicidad observada cuando las células tumorales irradiadas, que han entrado en el G2 del ciclo celular bloque son objeto de cisplatino (Tabla 1]. Irradiación y cisplatino se aceptan modalidades en el tratamiento del cáncer cervical cuando bajas dosis de cisplatino se dan como radiosensibilizador. En este caso cisplatino opera ligeramente por la inhibición de la reparación NHEJ inducida por irradiación de doble capítulo rompe [55, 56]. En vista de la muy elevada toxicidad in vitro mejora los factores de medición utilizados en el melanoma y los carcinomas líneas (Cuadro 1], y suponiendo una situación de los mutantes de p53 tumor, la introducción de pentoxifilina y cisplatino a las células tumorales en el G2 bloqueado por irradiación, podría mejorar notablemente la De resultados terapéuticos. El enfoque ha sido recomendada para los ensayos clínicos por un grupo internacional reunido por el OIEA [53]. Con la adición de pentoxifilina y cisplatino para los tumores irradiados, puede ser posible para aprovechar una parte muy sustancial cisplatino toxicidad que no se considera cuando se administra cisplatino como radiosensibilizador en ausencia de pentoxifilina. Otro candidato a la combinación de pentoxifilina con un fármaco citotóxico se melfalán que muestra un aún mayor (85 veces) un aumento de la toxicidad en las células G2 recombinación homóloga cuando se inhibe. Es interesante observar que los dos fármacos con mayor incremento de la toxicidad, es decir, cisplatino y Melphalan cuando se administran solos producir una lesión letal doble capítulo sólo después de la replicación [20]. En el escenario de las drogas que aquí se propone se dará después de la irradiación cuando la meta ya está comprometida por doble capítulo rompe. Presencia de los recursos humanos y el estímulo inhibidor de la progresión mitótico puede constituir un entorno muy adverso para proceder a la restitución de genómica. Si bien los beneficios de la pentoxifilina en el control del tumor cuando se administra postirradiation quedan por verificado clínicamente muy recientes observaciones sobre las células deficientes BRCA2 han indicado que la persistencia de las lesiones del ADN (en este caso postreplication derivados de la inhibición de poli (ADP-ribosa) polimerasa) y una desaparecida HR vía son atractivas para las nuevas estrategias y menos tóxicos de los tratamientos del cáncer [8, 16]. Sugiero que los mutantes de p53 y p53 disfuncionales células tumorales puede ser eficaz para los objetivos de citostáticos intervención y reparación de inhibición en relación con la radioterapia.

Conclusión

La influencia de la pentoxifilina en la microcirculación periférica y la oxigenación ha generado una larga data y entusiasta interés en la aplicación de este fármaco para el tratamiento del cáncer por irradiación. Si bien el mejoramiento de la oxigenación tumoral se ha documentado, el beneficio clínico de pentoxifilina cuando se administra en combinación con radiación para lograr un mejor control tumoral y la supervivencia de los pacientes ha sido modesto, cuando no decepcionantes. Ahora hay un surgen del interés en este fármaco para el control de la morbilidad tardía por radiación. Esta aplicación se basa en la capacidad de pentoxifilina para reprimir y activación de linfocitos mediada por citoquinas inflamatorias y fibrosis procesos. En la actualidad los éxitos en este ámbito parecen ser más alentadores que en la primera.

Un gran cuerpo de datos in vitro ha demostrado que la pentoxifilina dado conjuntamente con irradiación ejerce un efecto independiente de oxígeno en las células tumorales mediante la mejora de la radiotoxicidad de los factores de 1,2 - 2,0. La amplia aceptación y simplista interpretación de este efecto es que la droga abroga el G2 bloque y promueve con ello la propagación de principios de mitosis lesiones del ADN. Se demuestra aquí que G2 bloque de derogación no es la explicación de que el daño y las respuestas en lugar de la lesión inicial de ADN se ven afectados. La pentoxifilina inhibe directamente la reparación de recombinación homóloga. Nos parece que las células tumorales que residen en la fase G2, cuando desafió con un fármaco citotóxico pentoxifilina y someterse a un máximo de 80 veces el aumento de la toxicidad de drogas. Esto está en línea con el ordenador opciones de reparación de las células G2. Esta capacidad de pentoxifilina a mejorar notablemente la toxicidad de drogas aún no ha sido utilizado clínicamente, pero se muestra bastante prometedor en la radioterapia. Una adecuada aplicación sería en el tratamiento de cáncer cervical, donde la radiación y cisplatino son estándar modalidad.

Agradecimientos

Agradezco a mis estudiantes y posgraduados en el Laboratorio de Radiobiología Tygerberg, en particular, Anke Binder, Therina Theron, Wynand Roos y Tony Serafín dedicada a la experimentación y F. Zywietz, Hamburgo para estimular las discusiones. Becas de HOECHST Frankfurt, VW-Stiftung, la Fundación Nacional de Investigaciones de Sudáfrica, la Asociación de Cáncer de Sudáfrica y Freda y David Becker Fiduciario también se agradece.