Trials, 2006; 7: 10-10 (más artículos en esta revista)

Los efectos de los nitratos orgánicos sobre la osteoporosis: un ensayo controlado aleatorio [ISRCTN94484747]

BioMed Central
A Sophie Jamal (sophie.jamal @ utoronto.ca) [1], Celeste Hamilton J (hamiltonce@smh.toronto.on.ca) [1], Dennis Negro (dblack@psg.ucsf.edu) [2], Steven R Cummings (scummings@psg.ucsf.edu) [3]
[1] Departamento de Medicina de la Universidad de Toronto y la División de Endocrinología y Metabolismo, St Michael's Hospital, Toronto, Canadá
[2] Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad de California, San Francisco, EE.UU.
[3] California Pacific Medical Center Research Institute, San Francisco, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

Fracturas osteoporóticas son comunes y están asociados con un aumento de la morbilidad, mortalidad y costes sanitarios evitables. La forma más eficaz para moderar los aumentos de costos de atención de la salud y la enfermedad y la muerte prematura asociados a las fracturas osteoporóticas, es prevenir la osteoporosis. Varias líneas de evidencia sugieren que los nitratos, los fármacos prescritos normalmente para el tratamiento de la angina de pecho, pueden ser eficaces en la prevención de la osteoporosis postmenopáusica.

Métodos

Hemos diseñado un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico para determinar los efectos de los nitratos sobre el hueso. La prueba consta de dos estudios. El objetivo del primer estudio es determinar si isosorbida mononitrato de 20 mg / día o ungüento de nitroglicerina a los 15 mg / día da lugar a un menor número de dolores de cabeza. El nitrato es mejor tolerado que se utilizará en un segundo estudio con el principal objetivo: Determinar si las mujeres posmenopáusicas con un T-score en la columna lumbar (L1 a L4) entre 0 y -2,0 asignados al azar a dos años de tratamiento con intermitente Nitratos tienen un mayor incremento en la densidad mineral ósea de la columna vertebral en comparación con el placebo a las mujeres al azar.

Se postula que: 1. Mujer informará menos dolores de cabeza cuando son asignados al azar a la pomada de nitroglicerina intermitente a los 15 mg / día en comparación con el intermitente isosorbida mononitrato oral de 20 mg / día, y, 2. Después de dos años, a las mujeres al azar intermitente nitratos tendrá un mayor por ciento de aumento en la columna lumbar la densidad mineral ósea en comparación con el placebo a las mujeres al azar.

Discusión

Hemos finalizado este estudio piloto y encontró que la nitroglicerina transdérmica se asoció con menos dolor de cabeza que isosorbida mononitrato oral. En la actualidad, la contratación de pacientes para nuestro segundo estudio principal.

1,0 Antecedentes
1,1 La carga de la enfermedad debida a la osteoporosis

La osteoporosis (OP) se caracteriza por una reducción de la masa ósea y la alteración de la microarquitectura del esqueleto que facilite una mayor susceptibilidad a la fractura con el mínimo trauma. En Canadá, una de cada cuatro mujeres han OP y, en 1993, el gasto total de las fracturas por encima de 1,3 mil millones de dólares [1, 2]. La duración media de estancia en un hospital de agudos después de una fractura de cadera es de tres semanas, uno de los cuatro pacientes deben permanecer en el largo plazo las instituciones de atención de al menos un año, y uno de los tres regresa a casa, pero debe depender de otras personas o dispositivos De la movilidad. Además, después de una fractura de cadera es de hasta un 20% de aumento en el riesgo de mortalidad [3].

Como hombres y mujeres de edad avanzada son el grupo de más rápido crecimiento en el mundo y la incidencia de fracturas OP aumenta exponencialmente con la edad, el número de hombres y mujeres con fracturas OP se espera que aumente dramáticamente en los próximos 50 años en Canadá y en todo el mundo [3 ]. Asumiendo las tendencias demográficas actuales continúan, la incidencia anual de fracturas de cadera en todo el mundo podría superar los 21 millones en 2050 [4]. La forma más eficaz para moderar los aumentos de costos de atención de la salud y la enfermedad y la muerte prematura asociada con fracturas OP, es evitar OP.

Agentes farmacológicos para prevenir la OP incluir la terapia de reemplazo de estrógeno (ERT), los bisfosfonatos (alendronato, risedronato, y etidronate), y los moduladores selectivos de receptores de estrógenos (raloxifeno). Estos medicamentos disminución de la resorción ósea. La consiguiente unanimidad, la formación de hueso aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y reduce las tasas de fractura. Cada medicamento tiene efectos adversos, a menudo resultando en la interrupción. Por ejemplo, un ensayo controlado aleatorio (ECA) de la bifosfonato alendronato informó de que a los 2 años, el 60% de los participantes eran adherentes [5]. Los bifosfonatos, si se toma incorrectamente, puede causar irritación gastrointestinal y ulceración del esófago [6, 7]. Además, los bifosfonatos no puede ser recetado a pacientes con aclaramiento renal, pero estos pacientes están particularmente en alto riesgo de fracturas [7 - 10].

El estrógeno (con o sin un progestágeno) reduce el riesgo de todos los tipos de fracturas por 25-33%, pero con riesgos a los que son superiores a sus beneficios potenciales para las fracturas en la gran mayoría de las mujeres [8]. El raloxifeno se asoció con un aumento de 3 veces en la enfermedad tromboembólica, un aumento en los sofocos, calambres en las piernas, hinchazón de pierna, y un síndrome similar a la gripe [9, 10].

Farmacológicos tratamientos son caros: los bifosfonatos y raloxifeno costo> 700 dólares canadienses al año, son inexistentes o inasequibles fuera de América del Norte y Europa occidental, y la incertidumbre de la seguridad en su uso a largo plazo (> 10 años). Las limitaciones de las terapias actuales han alimentado el interés en alternativas. Un agente óptimo sería el que disminuye la resorción ósea al tiempo que se aumenta la formación ósea máxima a tener efectos sobre la DMO y, en definitiva, la fractura, es conveniente tomar, de bajo costo, posee mínimos efectos adversos, es seguro para el uso a largo plazo, y está disponible en todo el mundo . Un agente potencial es el óxido nítrico en forma de nitrato orgánico, el tema de este ensayo aleatorio.

Este ensayo aleatorio consta de dos estudios. El objetivo del primer estudio es determinar si isosorbida mononitrato (ISMO) a 20 mg / día o pomada de nitroglicerina (NTG) a los 15 mg / día reduce el número de dolores de cabeza. El nitrato es mejor tolerado que se utilizará en un segundo estudio con el principal objetivo: Determinar si las mujeres posmenopáusicas con un T-score en la columna lumbar (L1 a L4) entre 0 y -2,0 asignados al azar a dos años de tratamiento con intermitente Nitratos tienen un mayor aumento de la DMO de la columna, en comparación con el placebo a las mujeres al azar.

El óxido nítrico 1,2 influencias osteoclastos y la actividad osteoblástica

El óxido nítrico (NO) es una vida corta radicales libres implicados en la regulación de muchos procesos fisiológicos, incluida la remodelación ósea [11, 12]. Hay tres fuentes de NO (Figura 1]. En primer lugar, NO se pueden generar por el óxido nítrico sintasa (NOS) de oxígeno molecular y de la terminal de nitrógeno de los aminoácidos L-arginina [12, 13]. En segundo lugar, NO se pueden generar nonenzymatically de nitrito en el medio ácido del estómago. En tercer lugar, los nitratos orgánicos (por ejemplo, nitroglicerina, isosorbida dinitrato, ISMO) NO pueden actuar como donantes [14]. Los estudios in vitro demuestran consistentemente que NO tiene un efecto bifásico sobre la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea [15 - 19]. Adición de un inhibidor de NOS a cultivos de células óseas resultados en bajas concentraciones de NO y potencia la resorción ósea. En contraste, la adición de NO a cultivos de células óseas resultados en las altas concentraciones de NO y disminuye los osteoclastos y la maduración ósea resorbing actividad [20 - 23]. Los efectos del NO sobre los osteoblastos y la formación ósea no están tan bien caracterizados. Algunos, pero no todos, los estudios han encontrado que las bajas concentraciones de NO estimular el crecimiento y la diferenciación osteoblástica y extremadamente altas concentraciones inhiben el crecimiento y la diferenciación osteoblástica [24].

1,3 El efecto del óxido nítrico en los huesos de roedores

NTG pomada, un donante de NO, previene la pérdida de masa ósea en ratas [25]. Ovariectomizadas ratas fueron tratados con vehículo, el 17-beta estradiol, NTG pomada, o una combinación de 17-beta estradiol y NTG. En comparación con la línea de base, el tratamiento con NTG aumento de la DMO en ratas ovariectomizadas (20% ± 3%) a niveles similares a los encontrados en las ratas simulacro operados (25% ± 2%) y el aumento de la DMO en ratas ovariectomizadas tratados con pomada de NTG (20 % ± 3%) fue mayor que el aumento de las ratas ovariectomizadas tratadas con vehículo (8% ± 3%) (Tabla 1]. Esto sugiere que los nitratos, que actúan como donantes de NO, podría mantener o incluso incrementar la masa ósea.

1,4 El efecto del óxido nítrico sobre el hueso - estudios en humanos

En 1998, comenzó a investigar la relación entre el uso de nitratos y la DMO en los seres humanos con base en datos del Estudio de las fracturas osteoporóticas (SOF), un multicéntrico, prospectivo, observacional estudio ambulatorio de 9704, las mujeres de raza caucásica, de 65 años y mayores [26 , 27]. La hipótesis de que las mujeres que toman nitratos intermitente tendría significativamente mayor masa ósea que las que tomó nitratos continuamente. La exposición continua a causas orgánicas de nitrato de taquifilaxia a sus efectos vasculares. Los datos de la literatura cardiovasculares informe taquifilaxia a los nitratos cada vez con más frecuencia de la dosis [28]. Taquifilaxia a los nitratos pueden desarrollar en el hueso; ratas dado NTG pomada al día durante 12 semanas ha aumentos en la DMO similares a los de estrógenos, pero más frecuente de administración suprimió cualquier efectos beneficiosos, (Tabla 2] [29].

Se comparó la cadera y talón de nitrato de DMO entre los usuarios (391 mujeres) y nonusers (5827 mujeres) identificadas por auto-informe. Las mujeres que informaron uso de ISMO, isosorbida dinitrato, NTG o más de una vez al día, todos los días, fueron clasificados como usuarios de continuo (n = 317) y todas las demás mujeres fueron clasificados como usuarios intermitentes (n = 74). Comparado con nonusers, nitrato de los usuarios tenían más probabilidades de tener factores de riesgo de DMO baja [27]. Después de ajustar por estas diferencias, y para el uso de estrógenos, encontramos que la DMO de cadera fue del 2,6% mayor y el talón DMO fue de 5,3% más alta entre los intermitentes de nitrato de usuarios en comparación con nonusers intermitente y nitrato de usuarios que había una mayor DMO continua usuarios en estos dos sitios (Cuadro 3]. Los resultados fueron consistentes con nuestra hipótesis de que el uso intermitente de nitratos mientras que mejora la masa ósea de nitrato de uso continuo puede conducir a la taquifilaxia.

Hay dos posibles explicaciones de por qué el uso intermitente de nitratos asociados con una mayor DMO de uso continuo. En primer lugar, las mujeres que usan los nitratos intermitente puede tener una mejor salud y un menor número de factores de riesgo de DMO baja que las mujeres que requieren constantes nitratos. Sin embargo, el ajuste para conocer de las diferencias en el estado de salud no mitigar el efecto de los nitratos. En segundo lugar, los resultados pueden deberse al azar variación. Sin embargo los resultados fueron sólidos y estadísticamente significativa cuando examinamos la DMO, tanto en la cadera y el talón.

La dosis media de nitrato de presentación de informes entre las mujeres el uso intermitente fue 0,2 mg / día de NTG. Esto es muy inferior a la dosis necesaria para el tratamiento de la angina de pecho: un típico sola dosis es de 0,3 mg y dosis diarias van desde 0,3 mg a 0,9 mg. Entre las 74 mujeres que denuncian el uso intermitente, el tipo (ISMO, isosorbida y dinitrato NTG), la forma (o spray sublingual comprimidos, tabletas orales, tabletas de liberación sostenida, parche transdérmico o pomada), y la dosis varía. Esto sugiere una intrigante posibilidad de que los nitratos de cualquier tipo intermitente administrada en dosis bajas puede aumentar la DMO.

El siguiente paso en nuestro programa de investigación fue un ECA que comparó los efectos de placebo y de la intermitente ISMO sobre marcadores de recambio óseo en mujeres posmenopáusicas. Nos asignaron aleatoriamente a 144 mujeres (≥ 3 años postmenopáusicas con DMO en cuello femoral T-puntuaciones entre 0 y -2,5) a las 12 semanas de placebo o intermitente ISMO de 5 mg o 20 mg por día; ISMO normalmente se prescribe a los 20 mg dos veces al día . Hemos medido los cambios del valor inicial en la orina N-Telopeptide (NTx), un marcador de resorción ósea y el suero Fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP), un marcador de formación ósea [30, 31].

Nuestra labor anterior sugiere que los efectos de los nitratos sobre el hueso es un efecto de clase y, como tal, que no cree que el tipo de nitrato hemos elegido daría lugar a efectos sustancialmente diferentes en los marcadores de recambio óseo [26]. Elegimos estudiar ISMO porque es completamente absorbida y coherente, no tiene un efecto de primer paso, ha lineal farmacocinética dosis-dependiente, y dependiente de la dosis marcada efectos hemodinámicos [32]. Elegimos dosis de 5 mg y 20 mg; farmacológico datos demuestran que el umbral de la actividad de ISMO oral es de 5 mg y la máxima respuesta se alcanza con dosis de 20 mg [33]. Para evitar la taquifilaxia, que dio ISMO, que por lo general es administrado dos veces al día, una vez al día o intermitentemente [26, 29].

Se estudiaron los marcadores de recambio óseo debido a cambios sustanciales en los marcadores pueden ocurrir dentro de los 3 meses de tratamiento [34, 35]. Como tal, hemos sido capaces de evaluar la utilidad de los intermitentes ISMO como un agente preventivo para el PO en un plazo breve. Marcadores óseos, en particular en los marcadores de resorción, se consideran puntos finales sustituto razonable para las fracturas [36 - 38]. Un estudio reciente demostró que la disminución de NTx observado después de tres a seis meses de terapia con risedronato se asoció significativamente con el 75% de reducción en el riesgo de fracturas vertebrales en un año y explicó alrededor de la mitad de la reducción observada en el riesgo de fractura [39]. La relación entre los marcadores de formación y de las fracturas no se ha estudiado de forma exhaustiva, pero algunos estudios sugieren un aumento de los marcadores de formación ósea se asocia con una disminución de las fracturas posteriores [40].

Hemos encontrado que, en comparación con placebo, aleatorizado a la mujer ISMO intermitentes de 20 mg tuvieron un 45,4% de disminución de NTx (95% intervalo de confianza [IC]: 25,8 a 64,9) y un 23,3% de aumento (95% IC: 8,9 a 37,8) En BSAP. Asignados al azar a las mujeres ISMO intermitentes a los 5 mg tuvieron un 36,3% de disminución de NTx (95% IC: 14,8 a 57,8) y un 15,9% de aumento en BSAP (95% IC: 1,1 a 30,7) (Figura 2] [30, 31]. Las disminuciones de NTx observada con 20 mg de ISMO son similares a los reportados con alendronato, risedronato, y los estrógenos (un 50%) y mayor que el 25% informó con raloxifeno disminuye [40, 41]. Sin embargo, todos los agentes de la antiresortiva concomitantemente disminución de las tasas de formación de hueso. En contraste, se observó que el tratamiento con ISMO dado lugar a aumentos significativos en BSAP. La disminución de la resorción, junto con el aumento de la formación, sugiere que ISMO puede reducir el riesgo de fractura a un grado aun mayor que la observada con los actuales agentes antiresortiva. El único acontecimiento adverso fue de cabeza. Dolores de cabeza, fueron más comunes entre las mujeres al azar a ISMO (5 y 20 mg grupos combinados n = 55, 57%) en comparación con placebo (n = 2, 4%, p = 0,004). Los dolores de cabeza no eran más comunes entre las mujeres que tomaron 20 mg de ISMO (n = 28) que entre las mujeres que toman ISMO de 5 mg (n = 27, p = 0,7).

Sólo hay otro estudio ha examinado los efectos de los nitratos sobre el hueso: una etiqueta de prueba de que al azar 16 oophorectomized mujer, de 36 años de edad a 45, a la pomada de NTG intermitente (15 mg / día) o estrógenos orales conjugados (0,625 mg) [42]. Después de seis meses, las mujeres que toman NTG pomada había un 40% de disminución de NTx y 25% de aumento en comparación con la base de referencia BSAP. Este estudio, junto con nuestros resultados, EE.UU. llevó a los investigadores a diseñar un 5 ECA años para estudiar los efectos de la pomada intermitente NTG en comparación con el placebo en la DMO de columna lumbar en 200 mujeres postmenopáusicas. El juicio es patrocinado por el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMS, siglas en inglés) y en la actualidad la contratación de los sujetos. El RCT estamos llevando a cabo difiere en muchos aspectos importantes de la NIAMS estudio (véase la sección 2,1).

2,0 Métodos
2,1 Diseño del estudio

Esta propuesta de investigación consta de dos ensayos controlados con placebo: un estudio piloto de cuatro semanas y un estudio principal de 27 meses. El principal estudio será precedida por una semana de nitratos en la fase de ejecución. Tanto el piloto y principal estudio reclutará mujeres postmenopáusicas, de 50 años de edad y mayores, con la DMO lumbar T puntuaciones entre 0 y -2,0. El objetivo del estudio piloto es determinar el mejor tolerado de nitrato de preparación para estudios futuros. Vamos a evaluar los criterios de elegibilidad para el estudio experimental de cuestionario, se centró el examen físico, electrocardiograma (ECG) y el examen de las más recientes mediciones de DMO. Temas (n = 22) se asignaron al azar para NTG intermitente a los 15 mg / día e intermitentes ISMO a 20 mg / día, cada uno de ellos durante una semana. El orden de los tratamientos será aleatoria, acompañado de un control con placebo (idéntica a la vista y el olfato para el tratamiento activo). En entre cada tratamiento habrá un período de dos semanas de lavado. Temas registrará la severidad de los dolores de cabeza al despertar cada día durante cuatro semanas utilizando una escala analógica visual (EAV). Vamos a calcular la media de puntuación de dolor de cabeza para cada tema a lo largo de los dos períodos de siete días de tratamiento y, a continuación, la media de puntuación de dolor de cabeza considerando todas las asignaturas para cada uno de los NTG ISMO y períodos de tratamiento.

El nitrato es mejor tolerado que se utilizará en la segunda, el principal estudio, cuyo objetivo principal es evaluar los efectos de los nitratos sobre intermitente DMO de la columna (L1 a L4). Para limitar diferencial abandonar debido a dolores de cabeza el juicio principal seguirá de una semana de nitratos en la fase de ejecución; mujeres que suspender el nitrato debido a los dolores de cabeza no va a entrar en el juicio principal. Vamos a contratar a 280 mujeres y evaluar los criterios de elegibilidad por cuestionario, se centró examen físico, ECG, y la DMO. Prevemos un 17% (48 de 280) de estos sujetos serán incapaces de tolerar los nitratos debido a los dolores de cabeza en la carrera en la primera etapa, dejando a 232 sujetos para la inscripción en el estudio principal. Al inicio del estudio todos los temas principales serán sometidos a pruebas de la DMO en el mismo densitómetro en el principal centro de estudios. También vamos a determinar el total de calcio y vitamina D ingesta, de la dieta y suplementos, utilizando una versión modificada del cuestionario de frecuencia de Bloque. 34-Este tema se correlaciona bien cuestionario (r = 0,76) con los siete días de los alimentos de registro, y ha sido validado en mujeres postmenopáusicas [47 - 49]. Los sujetos se dará suplementos, según sea necesario a fin de que todos los temas tienen un consumo de 1500 mg / día de calcio y 800 UI / día de vitamina D. En los primeros 3 meses después de la entrada de estudio, los temas se llevará sólo de calcio y vitamina D como Necesario (antes de la fase de tratamiento). A los 3 meses, todos los temas se han de sangre y orina de las muestras tomadas para la medición de los marcadores de recambio óseo, serán sometidos a la tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT) cuotas, y se asignó al azar a placebo o tratamiento activo, además de calcio y vitamina D. A los 3, 12 y 24 meses después de la aleatorización, los temas regresará a la centro de estudios y proporcionar un ayuno de sangre y la segunda muestra de orina por la mañana para marcadores de recambio óseo, la parte no utilizada de calcio, vitamina D, y de la medicación de estudio serán contados y recibirán un Nueva oferta. Vamos a medir la DMO y pQCT 12 y 24 meses después de la aleatorización. El diseño del estudio principal se resume en la figura. 3.

Una alternativa sería diseñar un único estudio de los efectos de tres tratamientos (placebo, NTG, ISMO) en la DMO, marcadores de recambio óseo, y pQCT. Este diseño es inferior a nuestro enfoque actual por varias razones. Tres brazos de tratamiento aumenta el número de asignaturas requeridas, la contratación y aumenta el tiempo y los gastos de estudio. El hecho de no identificar la mejor tolerado nitrato antes de una más grande, más largo estudio puede dar lugar a un gran número de abandonos de los eventos adversos que reduzcan estudio de la eficiencia y aumentar los costos. Además, 3 brazos de tratamiento necesaria la fabricación y la administración de placebo y pegar píldoras placebo, lo que aumenta la complejidad y los costes de estudio. Por lo tanto, estamos bien justificada en el inicio con un pequeño estudio piloto a corto y, a continuación, proceder con la mayor juicio principal. Tres características fundamentales de este estudio que requieren mayor elaboración - la población de pacientes, la justificación para el estudio experimental de nitrato y en la fase de ejecución, y los resultados medidos - se examinan a continuación.

2,2 Trial intervenciones
2,3 los sujetos de estudio,

El piloto y principal estudio han idénticos criterios de inclusión y exclusión.

2,4 los resultados de estudios
2,5 Tamaño de la muestra
2,6 análisis de los datos

Nuestro principal será el análisis por intención de tratar [86]. No habrá análisis de subgrupos o provisional.

2,7 Trial gestión

Se trata de ser un ensayo multicéntrico que contratar personal de cinco sitios: La Red de Salud de la Universidad, St Michael's Hospital, Women's College Centro de Atención Ambulatoria, Centro de Ciencias de la Salud Sunnybrook y el Centro de Ciencias de la Salud de Hamilton en la Universidad McMaster. Además, vamos a consultar con expertos nacionales e internacionales sobre el desarrollo del proceso y la interpretación de nuestros datos.

Todos los eventos adversos y significativos condiciones médicas se inscribirá y enviado por fax a la comisión para su adjudicación. Los sujetos se suspenderán desde el estudio que desarrollan las fracturas clínicas, si cae su DMO por debajo de -2,5 por un año, o si desarrollan condiciones médicas que requieren partir nitratos (por ejemplo, el desarrollo de la angina de pecho).

3,0 Discusión

Hemos completado con éxito nuestro estudio piloto en agosto de 2005. Se encontró que el dolor de cabeza fueron significativamente inferiores cuando las mujeres fueron asignados al azar a la pomada de nitroglicerina en comparación con oral isosorbida mononitrato. Como resultado de ello, el principal estudio es evaluar los efectos de la pomada de nitroglicerina en la densidad mineral ósea. Hasta la fecha, hemos examinado 310 sujetos, 77 han entrado por una semana en la fase de nitrato de correr, 25 mujeres abandonaron después de una semana de nitratos en la fase de ejecución (19 de ellos debido a los dolores de cabeza) han abandonado y 52 las mujeres siguen participando En el juicio.

Los nitratos tienen varias ventajas sobre los medicamentos utilizados en la actualidad para prevenir y tratar la OP. A diferencia de ERT, no ha habido informes de un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular o cáncer de mama con el uso a largo plazo de los nitratos [43 - 46]. Comparado con bifosfonatos y raloxifeno, los nitratos son generalmente más disponibles en todo el mundo, más conveniente a tomar, y menos costosa. Es evidente que más estudios de nitratos son esenciales.

El valor de nitratos para la prevención de fracturas requerirá un ensayo ciego aleatorizado con un resultado de fractura. Tenemos previsto realizar un juicio internacional comparando intermitente con nitratos estándar de la terapia farmacológica para prevenir fracturas en mujeres con OP. Antes de la ECA, que debe determinar la forma de nitrato que se asocia con los menos fuertes dolores de cabeza y también determinar si los nitratos pueden aumentar intermitente DMO de la columna. Estos son los principales objetivos de este juicio.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

Todas 4 autores han hecho contribuciones sustanciales al estudio de la concepción y el diseño, adquisición de datos y el análisis y la interpretación de los datos. Cada autor ha estado íntimamente implicada en la redacción y edición del manuscrito y aprueba la versión final para su publicación.

Agradecimientos

Este estudio ha sido financiado por las siguientes partes:

Médicos de Servicios de la Fundación Incorporated (PSI)

Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR)

Dr Sophie A. Jamal está financiado con una CIHR Nueva Investigador del Premio.