Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 13-13 (más artículos en esta revista)

Mevalonate quinasa deficiencias: de mevalónico aciduria a hyperimmunoglobulinemia D síndrome

BioMed Central
Dorothea Haas (dorothea.haas @ med.uni-heidelberg.de) [1], Georg F Hoffmann (georg.hoffmann @ med.uni-heidelberg.de) [1]
[1] Departamento de Pediatría General, el Hospital de Niños de la Universidad de Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 150, D-69120 Heidelberg, Alemania

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Resumen

Aciduria mevalónico (MVA) y el síndrome de hyperimmunoglobulinemia D (HIDS) representan los dos extremos de un espectro clínico de la enfermedad causada por la deficiencia de mevalonate quinasa (MVK), la primera enzima cometido de la biosíntesis del colesterol. Por lo menos 30 pacientes con MVA y 180 pacientes con HIDS se han reportado en todo el mundo. MVA se caracteriza por retraso psicomotor, el hecho de no prosperar, ataxia cerebelosa progresiva, rasgos dismórficos, progresiva deficiencia visual y las crisis febriles recurrentes. Los episodios febriles son comúnmente acompañados por hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, síntomas abdominales, artralgias y erupciones en la piel. La esperanza de vida es a menudo comprometida. En HIDS, sólo están presentes los ataques febriles, pero un subgrupo de pacientes también pueden desarrollar alteraciones neurológicas de grado variable, como el retraso mental, ataxia, síntomas oculares y de la epilepsia. Una reducción de la actividad de la MVK y patógenos mutaciones en el gen MVK se han demostrado como la base genética común en ambos trastornos. En MVA, el diagnóstico se establece mediante la detección de niveles muy elevados de ácido mevalónico excreta en la orina. El aumento de los niveles de inmunoglobulina D (IgD) y, en la mayoría de los pacientes de la inmunoglobulina A (IgA), en combinación con el aumento de la excreción de ácido mevalónico proporcionar pruebas sólidas para HIDS. El diagnóstico se confirma por baja actividad de quinasa mevalonate o por la demostración de mutaciones que causan enfermedades. El consejo genético se debe ofrecer a las familias en situación de riesgo. No hay establecido un tratamiento exitoso para la AMEU. Simvastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y anakinra han demostrado tener efectos beneficiosos en HIDS.

Enfermedades nombre y sinónimos

Aciduria mevalónico (MVA, OMIM 251170).

D Hyperimmunoglobulinemia y síndrome de fiebre periódica; fiebre periódica, de tipo holandés (HIDS, OMIM 260920).

Definición y criterios diagnósticos

MVA es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por la deficiencia de mevalonate quinasa (MVK; EC 2.7.1.36; ATP: (R)-mevalonate 5-fosfotransferasa), y determinó que el primer defecto en la biosíntesis de colesterol (Figura 1] por Hoffmann et al. En 1986 [1]. Las mutaciones en el gen MVK y la reducción de la actividad de la MVK han sido identificados como causa de ambos MVA y el síndrome de HIDS.

MVA es causada por homozygosity heterozigosidad o compuestos que causan enfermedades de mutaciones en el gen MVK, que se ha localizado en el cromosoma 12q24 [2]. MVA es bioquímicamente caracteriza por la acumulación de ácido mevalónico y mevalonolactone.

El diagnóstico de AMEU se debe sospechar en pacientes con leves rasgos dismórficos, progresiva ataxia cerebelosa, retraso psicomotor, el hecho de no prosperar, hepatoesplenomegalia y recurrentes episodios febriles. Uveítis, retinitis pigmentaria y cataratas, así como la miopatía puede desarrollar en la niñez y la adolescencia.

HIDS se caracteriza clínicamente por episodios recurrentes de fiebre comienza en la infancia y asociado a linfadenopatía, artralgia, problemas gastrointestinales y erupciones cutáneas.

Un HIDS subgrupo de pacientes también pueden desarrollar alteraciones neurológicas de grado variable, como el retraso mental, ataxia, síntomas oculares y de la epilepsia, un hallazgo que confirma la existencia de un espectro continuo entre la AMEU y HIDS [3].

El diagnóstico se establece mediante la detección de elevación de la excreción de ácido mevalónico en orina (MVA) o el aumento de las inmunoglobulinas (Ig) y D en combinación con una elevada excreción de ácido mevalónico (HIDS). El diagnóstico se confirma con la demostración de MVK actividad de la enzima deficiente o por la identificación de dos mutaciones que causan enfermedades en el gen MVK.

Diagnóstico diferencial

La constelación de malformaciones congénitas, hepatoesplenomegalia, enfermedad hepática colestásica, linfadenopatía, anemia, falta de medro severo y retraso de desarrollo, que se encuentra en los pacientes gravemente afectados MVA puede sugerir la idea de aberraciones cromosómicas o infecciones congénitas. Cuando las anormalidades hematológicas como la anemia, leucocitosis, trombocitopenia y formas anormales de glóbulos predominan, síndromes mielodisplásicos se puede sospechar. Moderadamente afectados MVA pacientes pueden ser clasificados entre los que tienen retraso psicomotor, ataxia y miopatía.

Desde la infancia crisis recurrentes de fiebre, diarrea y manifestaciones mucocutáneas puede sugerir la idea de enfermedad infecciosa o autoinmune [4]. El desarrollo de uveítis en algunos pacientes paralelismos que ve en la artritis reumatoide juvenil [5]. En caso de retraso en el desarrollo neurológico y síntomas no son ni presente ni prominentes, el diagnóstico diferencial es probable que se centre en el grupo de auto-trastornos inflamatorios. Este grupo consiste en otros heredado síndromes: fiebre mediterránea familiar (FMF); TNF receptor-asociada síndrome periódico (TRAPS); autoinflammatory síndrome familiar por frío / síndrome de Muckle-Wells / crónica infantil neurológicas y articulares, síndrome cutáneo (FCAS / MWS / CINCA) y Periódico fiebre, úlceras aphthous, faringitis, adenitis (PFAPA).

Epidemiología

MVA es una enfermedad rara. Hasta el momento, alrededor de 30 pacientes han sido reportados. HIDS parece ser más común. En 2001, el número de pacientes fue HIDS cerca de 180 [6], y un mayor número de pacientes se han identificado desde entonces.

Etiología

Para MVA, siete se han identificado mutaciones en 10 de 20 pacientes conocidos [7]. La mayoría de estas mutaciones en el grupo C-terminal de la región de la proteína.

La mayoría de los pacientes con HIDS son un heterocigoto compuesto para missense mutaciones en el gen MVK. Una mutación, V337I, está presente en más de 80% de los pacientes [8]. Esta mutación afecta principalmente a la maduración (plegable) de la proteína resultante en la temperatura sensible a la expresión de MVK in vivo [9]. En HIDS pacientes, MVK puede tener una actividad residual de 5% -15%. En cambio, no residual de la actividad está presente en MVA pacientes [4].

Descripción clínica
Mevalónico aciduria

MVA muestra considerable heterogeneidad clínica. Gravemente afectados los pacientes presenta desde el nacimiento con malformaciones congénitas tales como microcefalia, dolichocephaly y amplia fontanels irregulares, así como la baja rotación de conjunto y posteriormente orejas, downslanted fisuras palpebrales, sclerae azul, y el centro de cataratas (Figura 2]. Enfermedad hepática colestásica [10] pueden estar presentes, y los pacientes pueden morir de septicemia recurrente [11]. Nacidos muertos con malformaciones esqueléticas se han observado en las familias afectadas, posiblemente como consecuencia de la misma alteración genética. Cardenal manifestaciones de fines de la infancia son de leve a severo retraso psicomotor, crisis recurrentes (fiebre, vómitos y diarrea), el hecho de no prosperar, hipotonía y miopatía. A veces predominan las anormalidades hematológicas con hipoplasia anemia normocítica, leucocitosis, trombocitopenia y formas anormales de glóbulos [10], llevando a misdiagnoses de infección congénita o síndromes mielodisplásicos.

Después de la edad preescolar, de corta estatura, debido a una ataxia cerebelosa progresiva atrofia y participación con uveítis oculares, cataratas y degeneración tapetoretinal convertido en predominantes los resultados, y pueden ser las principales manifestaciones en los casos leves [3 - 5, 12].

La mayoría de los pacientes sufren de frecuentes crisis caracterizada por fiebre, vómitos y diarrea. Estos episodios parecen ser no de origen, y suelen ir acompañadas de un artralgia, edema subcutáneo y un morbilliform erupción. Dos pacientes desarrollaron uveítis, que empeoró durante las crisis. En la infancia, los episodios se producen tan a menudo como 25 veces por año, con una duración en promedio de 4 a 5 días. Laboratorio de investigaciones revelan elevados de reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, leucocitosis) y elevación de las inmunoglobulinas, incluyendo IgA, IgD IgE y sobre todo. La anemia, las elevaciones de la creatina quinasa (CK) y transaminasas están presentes en los pacientes más gravemente afectados, y empeorar durante las crisis. A través de los años, la gravedad y la frecuencia de los ataques de descenso.

Hyperimmunoglobulinemia D síndrome

En HIDS, el cuadro clínico está dominado por los ataques febriles recurrentes que suelen comenzar antes de que finalice el primer año de vida [13]. La fiebre dura de 4 a 6 días y pueden ser provocados por la vacunación, menor trauma, cirugía o estrés. Que se asocia con dolor abdominal, vómitos, diarrea y adenopatías cervicales. Otros síntomas comunes incluyen hepatoesplenomegalia, dolor de cabeza, artralgia y erupciones de la piel. Ocasionalmente, los pacientes presentan oral y vaginal aphthous úlceras. Tras el ataque, los pacientes están libres de síntomas, aunque la piel y los síntomas desaparecen lentamente conjunto [6]. La mayoría de los pacientes pantalla ni malformaciones ni de alteraciones neurológicas. Sin embargo, un subgrupo de pacientes adultos también desarrollar alteraciones neurológicas de grado variable, como el retraso mental, ataxia, síntomas oculares y de la epilepsia, lo que refleja la existencia de un espectro continuo entre la AMEU y HIDS [3].

Métodos de diagnóstico

En general, las anomalías metabólicas visto en la AMEU no son los indicativos de una aciduria orgánica heredada. No hay episodios de descompensación metabólica, hipoglicemia, acidosis metabólica, cetosis o hiperamoniemia. La clave para el diagnóstico es el elevado nivel de ácido mevalónico en la orina, el plasma y el fluido cerebroespinal, que puede detectarse a través de análisis de ácidos orgánicos [14]. Sin embargo, en los pacientes con una forma leve de la AMEU, y especialmente en los pacientes HIDS, elevaciones de rutina medidos por cromatografía de gases / espectrometría de masas sólo puede ser encontrado durante los ataques febriles. La sensibilidad de los análisis de ácidos orgánicos en general es insuficiente para el reconocimiento de las muy bajas concentraciones de ácido mevalónico presente en el control de la orina. Incluso moderado, pero definitivamente patológico, elevaciones pueden permanecer por debajo del límite de detección [14], y debe ser verificada por dilución de isótopos espectrometría de masas [15]. Como el nivel absoluto de ácido mevalónico es siempre elevado en los pacientes con deficiencia de MVK, las muestras de pacientes con sospecha de deficiencia de MVA sensibles deben someterse a una medición de ácido mevalónico por dilución de isótopos estables de análisis para la detección de anomalías, incluso leve. El diagnóstico de la AMEU debe ser confirmado por análisis mutacional o por un ensayo de MVK radiométrica de los glóbulos blancos o fibroblastos cultivados [16, 17]. Excreción urinaria de leucotrienos E4 es elevada en la mayoría de los pacientes, con una correlación lineal positiva con el aumento de la excreción de ácido mevalónico [18].

HIDS se diagnostica sobre la base de hallazgos clínicos característicos y continuamente IgD valores altos (más de 100 UI / ml). Sin embargo, IgD pueden ser normales en los pacientes menores de tres años [19]. Constantemente normal IgD los niveles encontrados en los dos pacientes con clínica típica conclusiones y genotipo para el síndrome de [3, 20]. Más del 80% de los pacientes tienen, además, los altos niveles de IgA [19, 21]. Durante los episodios febriles, las concentraciones urinarias mevalonate se encontraron significativamente elevados en pacientes con al menos una mutación en el gen MVK, pero leves elevaciones También se detectó la fiebre entre los ataques [22]. Por lo tanto, específicos sensibles determinación de ácido mevalónico, el análisis mutacional y la determinación de la actividad enzimática se debe realizar en todos los casos con hallazgos clínicos y síntomas IgD los niveles normales.

El consejo genético y el diagnóstico prenatal

El consejo genético se debe ofrecer a las familias en situación de riesgo de MVA. Como MVA es una enfermedad autosómica recesiva, el riesgo de futuros embarazos es del 25% para las familias que ya tienen un niño con la AMEU.

El diagnóstico prenatal de un feto afectado es posible por la estabilidad de la dilución de isótopos-cromatografía de gases / espectrometría de masas, por determinación de la actividad en MVK amniocitos cultivados y la biopsia de vellosidades coriónicas [1, 12, 14, 17], y por el análisis de mutaciones en familias informativas. En los embarazos afectados, niveles elevados de ácido mevalónico se han detectado en la orina materna [1, 12, 14]. Elevaciones significativas de ácido mevalónico se han detectado en la autopsia tejidos (incluidos los ganglios linfáticos, glándulas suprarrenales, ovarios, bazo, el hígado y el cerebro) de un feto afectado, [14].

El diagnóstico prenatal es por lo general no se consideran apropiadas para HIDS.

Gestión incluido el tratamiento

No hay establecido un régimen terapéutico para los pacientes con MVA. La administración de suplementos de colesterol de la dieta puede reducir la frecuencia y gravedad de los ataques febril leve en algunos pacientes afectados, sino que además puede comprometer más gravemente afectados los pacientes [4]. Un ensayo experimental con lovastatina en dos pacientes con MVA dado lugar a descompensación clínica se manifiesta por fiebre, cambios miopáticos aguda, altamente elevada actividad de la creatina quinasa, y se agravó la ataxia, diarrea y vómitos. Intervención con corticoides (Prednisona 2 mg / kg por día) es muy beneficioso clínico durante las crisis, con la resolución de la crisis dentro de las 24 horas. Adicionales de la administración a largo plazo de ubiquinona-50, junto con la vitamina C y la vitamina E, parece estabilizar el curso clínico y mejorar el desarrollo somático y psicomotor. La razón es corregir la deficiencia de ubiquinona-50 y para aumentar el nivel de radicales libres [23].

Tratamiento de los HIDS es difícil y en gran parte de apoyo. Varios estándar de antiinflamatorios (incluidos la colchicina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides y talidomida) no han podido reprimir los ataques. A pesar de los graves efectos secundarios de la 3'-hidroxi-3'-methylglutaryl-coenzima A (HMG-CoA) reductasa en pacientes con inhibidores clásico MVA, un estudio concluido recientemente mostró una reducción de la excreción de ácido mevalónico en todos los pacientes, una disminución del número de Febriles días en la mayoría de los pacientes con HIDS, y sin efectos secundarios simvastatina durante el tratamiento [24]. Del mismo modo, un efecto beneficioso de anakinra (un recombinante de la interleukina-1 antagonista de los receptores) fue descrito en un paciente [25].

Pronóstico

A principios de inicio multisistémica MVA, el pronóstico es pobre, con alrededor de la mitad de los pacientes sucumbir en la infancia o en la primera infancia [4]. Los pacientes afectados levemente desarrollará baja estatura, miopatía progresiva y, posiblemente, debido a la deficiencia visual uveítis, las cataratas y la degeneración tapetoretinal. La gravedad y la frecuencia de los ataques febriles disminución con la edad. En general, los HIDS se considera que es una condición relativamente benigna. Sin embargo, la esperanza de vida se puede reducir en algunos pacientes debido a infecciones graves o el desarrollo de la amiloidosis renal [26].

Las cuestiones sin resolver

Aún no se sabe la forma en que la deficiencia de MVK está relacionada con la inflamación, síndrome de fiebre periódica. Las elevaciones de IgD, IgA y la excreción urinaria de leucotrienos E4 son probablemente secundarios a la estimulación del sistema inmunológico [27].

Más información

Http://www.hids.net: Un sitio para los médicos, los científicos, los pacientes y sus cuidadores. El sitio es mantenido por la HIDS grupo de investigación en el Departamento de Medicina Interna General, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen, Países Bajos.

Nota

Figura 2 se reproduce con el permiso de Haas et al. 2001, © Georg Thieme Verlag KG