BMC Infectious Diseases, 2006; 6: 80-80 (más artículos en esta revista)

Candidemia y la terapia antifúngica en un Hospital Universitario francés: tendencias aproximado más de una década y los posibles vínculos

BioMed Central
Boualem Sendid (bsendid@univ-lille2.fr) [1], Angélique Cotteau (a-leroy@chru-lille.fr) [3], Nadine François (N-FRANCOIS@CHRU-LILLE.FR) [1], Annie D'Haveloose (a-dhaveloose@chru-lille.fr) [3], Annie Standaert (astandaert@univ-lille2.fr) [1], Daniel Camus (d-camus@chru-lille.fr) [2], Daniel Poulain (dpoulain@univ-lille2.fr) [1]
[1] Inserm, U799, Lille, F-59045 Francia; Laboratoire de Mycologie Fundamental et Appliquée, Faculté de Médecine, Lille, F-59045, Francia
[2] Laboratoire de Parasitologie-Mycologie, CHRU, Lille, F-59045, Francia
[3-59045 Lille, Francia

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Resumen
Antecedentes

La evidencia de un aumento de prevalencia de la candidemia y de alta mortalidad asociada en la década de 1990 dio lugar a una serie de recomendaciones relativas a la gestión de los pacientes en situación de riesgo, así como un aumento en la disponibilidad y la prescripción de nuevos antifúngicos. El objetivo de este estudio fue paralelo en nuestro hospital candidemias incidencia de la naturaleza de los fármacos antimicóticos prescrito entre 1993 y 2003.

Métodos

Durante este período de 10 años hemos analizado todos los casos de candidemias, y recogieron todos los datos sobre el consumo anual de prescritos fármacos antimicóticos

Resultados

Nuestro laboratorio centralizado de los aislados clínicos de la micología y se determinan todas las levaduras crecido de cultivos de sangre obtenida de una cama de hospital docente 3300. Entre 1993 y 2003, 430 de sangre levaduras aisladas se identificaron. El examen de las tendencias de aislamiento reveló una clara disminución en el número de levaduras aisladas se recuperó entre 1995-2000, mientras que el número de hemocultivos positivos en el año 2003 se elevó a niveles de 1993. La relativa prevalencia de Candida albicans y C. Glabrata fue similar en 1993 2003 1995-2000 en que un aumento de la prevalencia de C. Glabrata se observó. Cuando estos datos cuantitativos y cualitativos fueron comparados a la cantidad y el tipo de agentes antifúngicos prescrito en el mismo período (media anual dosis diaria definida: 2662741; coste medio anual: 615629 €) una sola se encontró correlación entre la disminución del número de cepas de levadura , El aumento de la prevalencia de C. Glabrata y el alto nivel de prescripción de fluconazol en dosis profiláctica entre 1995-2000.

Conclusión

Entre 1993 2000, el número de casos de candidemias reducido a la mitad, con un aumento del C. Glabrata prevalencia. Estos resultados son probablemente relacionados con el uso de la profilaxis de fluconazol. Aunque no es posible para hacer las recomendaciones de estos datos, no obstante, la información es interesante y puede tener repercusiones considerables con la introducción de nuevos fármacos antifúngicos.

Antecedentes

Bacteriemia son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. Según estadísticas recientes, en los EE.UU. demuestran que estas infecciones son la décima causa de muerte en general [1]. Su verdadera incidencia es desconocida, pero se estima que alrededor de 250000 casos se producen anualmente en los EE.UU. por sí solas [2]. En Francia, la prevalencia de la septicemia en el ambiente hospitalario ha sido estimada en alrededor de 0,4% [3]. Infecciones por especies de Candida son una complicación cada vez más importante en los pacientes hospitalizados [4 - 6]. Norteamericanas y europeas de vigilancia de los estudios han proporcionado recomendaciones acerca de la definición de los factores de riesgo y epidemiología de la candidemia [7, 8]. Estudios epidemiológicos a gran escala llevado a cabo en Europa [9] y los EE.UU. [10] muestran que las especies de Candida son la cuarta causa más común de la adquirida en el hospital bacteriemia [11]. Candida albicans es la causa más común de candidemia, y, en general, Ha seguido siendo susceptibles in vitro a los fármacos poligénica y fluconazol (FCZ) [12, 13]. Como el uso de FCZ ha aumentado, sin embargo, se ha hecho más importante para la detección de la resistencia a los azoles torrente sanguíneo aislados o un aumento de la frecuencia de infección de torrente sanguíneo debido a especies distintas de C. Albicans, que tienen una mayor incidencia de la resistencia in vitro azoles (por ejemplo, C. glabrata y C. krusei) [14, 15]. En este estudio, una longitudinal de vigilancia de las infecciones del torrente sanguíneo causadas por especies de Candida se llevó a cabo en una cama de hospital docente de 3300 durante el período de 10 años 1993-2003. Los resultados se correlacionaron con la utilización de FCZ durante el mismo período.

Métodos
Micológico investigaciones

Se realizó un estudio retrospectivo de los hemocultivos positivos para especies de Candida entre 1993-2003 se llevó a cabo por el servicio de micología. Este estudio permitió determinar el número de casos de candidemia por año; candidemia se define como uno o más hemocultivos positivos para especies de Candida aisladas de pacientes con signos clínicos de infección. Durante este período de tres sistemas de cultivo de sangre se utilizaron: Bio Argos (Diagnóstico de Sanofi Pasteur, Marnes-la-Coquette, Francia) y BactAlert 3D (Organon Teknika, Francia) fueron utilizados sucesivamente por el laboratorio de bacteriología para el aislamiento de microorganismos en los casos de septicemia . Cuando se aislaron levaduras, la cepa se trasladó a la micología de laboratorio para su identificación. Paralelamente, el sistema Bactec 9050 aeróbica con micosis IC / F medio (Becton Dickinson, EE.UU.), ha sido utilizado por el laboratorio de micología desde noviembre de 1999. Micosis IC / F medio, que está específicamente adaptado para el crecimiento de hongos, reduce significativamente el tiempo medio de detección de la levadura (en especial C. albicans y C. glabrata) [16].

Para todos los sistemas de cultivos de sangre, la sangre la cultura se mezcla con frascos de 10 ml de sangre y luego incubadas a 37 ° C durante 7 días. Un control de la proliferación microbiana se llevó a cabo automáticamente.

Identificación de las cepas

Las muestras positivas fueron examinados directamente después de la tinción de Giemsa o con azul de toluidina y la subcultura en agar Sabouraud conteniendo gentamicina (40 mg / L). Todas las cepas aisladas se identificaron utilizando el germen tubo de ensayo, la producción de clamidosporas y sistema API 32C (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, Francia). Desde 1997, todas las cepas han sido también subcultured cromogénico en medio CHROMagar, que permite la identificación presuntiva de algunas especies de Candida. El germen de tubo de ensayo ha sido sustituido por Bichrolatex albicans, un rápido test inmunológicos para la identificación de C. Albicans.

Fármaco-económicos investigaciones

El consumo anual de fármacos antimicóticos durante el mismo período se determinó a partir de datos de farmacia (TAGE, el FMAM, y Mc Kesson software). El consumo anual de una droga tiene en cuenta todos los servicios hospitalarios mediante la droga, con cualquier posible el regreso del producto deducido. Este consumo se expresa en miligramos total de la droga activa utilizada. Los fármacos antimicóticos parte de la evaluación se indica, ya sea para la profilaxis o tratamiento curativo de candidemia: 5-fluorocytosine (5FC; Ancotil ®), la anfotericina B (AMB; Fungizone ®), la anfotericina B complejo lipídico (ABLC; Abelcet ®), la anfotericina liposomal B (AMBD; AmBisome ®), Caspofungina (CAS; Cancidas ®), voriconazol (VCZ; Vfend ®) y fluconazol (FCZ; Triflucan ®). Los datos recogidos incluyen antimicóticos uso y el número de casos de candidemia observado en el mismo período.

Resultados
Candidemia distribución de los casos durante el período de estudio

Durante el período 1993-2003, un promedio de 45762 hemocultivos, que se analizan cada año por el laboratorio de Bacteriología y un promedio de 659 por el laboratorio de micología. Entre estos, 430 (1 / 1000; 0,1%) fueron positivos para especies de Candida en comparación con el 11% de bacterias. Los casos de candidemia se originó con mayor frecuencia de los servicios de cuidados intensivos (36%), la unidad de cirugía (20%), cáncer de la unidad (13%), gastroenterolgy (6%), hematología (6%) y los servicios de pediatría (5%). Los otros servicios (quemaduras, geriatría, neumología, nefrología, medicina interna, etc) representaron sólo el 14% de los aislamientos en general. La incidencia anual de hemocultivos positivos se muestra en la Figura 1. Entre 1995 y 2001, una disminución en el número de casos de candidemia se observó. En general, C. Albicans es la especie predominante que componen el 61,5% de los aislamientos. Por el contrario, una variación significativa se observó para las especies no-albicans, con C. Glabrata predominante entre 1995 y 2001, con un pico de incidencia de 27% en 1997 (Figura 2]. Fuera de este período, C. Parapsilosis y C. Tropicalis fueron las más frecuentes las especies aisladas después de C. Albicans. C. parapsilosis fue la predominante no albicans especies antes de 1995 (con una incidencia media de 14,7%), y después de 2001. La tasa media de incidencia de C. Tropicalis fue de 9%, con un pico de 13% en 1998. Se observó poca variación de C. Krusei, que se mantuvo por debajo del 4%. La otra especie incluida C. Lusitaniae (n = 3), C. Kefyr (n = 2), C. Guilliermondii (n = 2) y C. Norvegensis (n = 1). La evolución y la proporción de las diferentes especies de Candida en relación a los principales servicios hospitalarios cuidado de los pacientes con riesgo de candidosis sistémica se muestra en la Figura 3. C. Albicans representó más del 60% de los aislados recuperados de los distintos servicios con excepción de oncología / hematología donde C. Albicans representó sólo el 32% de los aislamientos. Esta reducción en el aislamiento de C. Albicans se asoció con un aumento en el aislamiento de C. Tropicalis (24%), C. Glabrata (16%) y C. Krusei (12%). No aislamientos de C. Glabrata fueron recuperados de los servicios de pediatría. Aunque el número de cepas aisladas fue pequeño (n = 12), ningún caso de candidemia causadas por C. Krusei se observó en pediatría o gastroenterología.

La variación en el consumo de fármacos antimicóticos

Antifúngicos en uso miligramos entre 1993-2003 se convirtió a la dosis diaria definida (DDD) para permitir la interpretación. La DDD para las diferentes drogas es: 70 mg de AMB, 210 mg de AMBD, ABLC de 350 mg, 400 mg para FCZ, 5FC de 10000 mg, 50 mg de CAS y 400 mg para VCZ.

La figura 4 muestra que las diferentes formulaciones de la AMB se utilizaron constantemente (media DDD 5102), con una disminución progresiva en el uso AMB después de 1999 en favor de las formulaciones lipídicas (ABLC y AMBD). ABLC ha sido utilizado desde 1997, con una media anual de consumo constante de 647 DDD. AMBD se ha utilizado desde 1998, con un aumento considerable en el uso documentado desde 1999. Baja el consumo de 5FC se observó durante todo el período de estudio (media DDD: 425). El uso de esta droga, a menudo como terapia combinada, fue significativa hasta 1995.

Evaluación de la utilización FCZ reveló un aumento neto desde 1997. La media DDD para el período 1993-1996 fue 8412 en comparación con una media de 13184 DDD entre 1997-2002. La reciente introducción de VCZ (2002) y CAS (2001) ha aumentado el número de fármacos disponibles para el tratamiento de candidemia. El gran aumento en el uso de VCZ parece que se correlaciona con una reducción de la FCZ uso en el año 2003 (Figura 4]. CAS es actualmente equivalente a la de AMBD.

La variación en el consumo de fluconazol relacionadas con candidemia

Si FCZ consumo y el perfil de especies de Candida aisladas de los hemocultivos se superponen se observa que el aumento en el uso FCZ se correlaciona estrechamente con un cambio en el perfil de las especies no-albicans aisladas con C. Glabrata predominante (Figura 5].

Análisis de FCZ consumo durante el período de estudio revela que los dos tipos de prescripción fuera posible: en dosis bajas (dosis entre 50-100 mg) y altas dosis de tratamiento (dosis> 200 mg) (Figura 6]. Una reducción en la prescripción de dosis más bajas se observó al 1997 40 1993 y la aparición de C. Glabrata como una causa importante de infección (27%) (Figura 6]. Una inversión en la prescripción de baja versus alta dosis FCZ fue observado después de 2000. Durante el período 1998-2000, la proporción de las dos dosis es de casi 1. La relativa pico en porcentaje de bajas dosis de FCZ utilizado en el año 2003 correspondió a una reducción progresiva en altas dosis FCZ en favor de los VCZ.

Discusión

La incidencia de infecciones fúngicas nosocomiales ha seguido aumentando durante los últimos dos decenios, en paralelo con los avances de la medicina y de los procedimientos quirúrgicos. De médula ósea y de los procedimientos de trasplante de órganos sólidos, la cirugía y la medicina de cuidados intensivos han aumentado en gran medida el número de pacientes inmunosuprimidos profundamente en alto riesgo de infección oportunista [8, 11]. Infecciones fúngicas invasivas son generalmente graves en estos pacientes y son difíciles de diagnosticar y tratar [17]. Una proporción importante de estos pacientes no mueren de su patología subyacente, pero mueren de las complicaciones infecciosas a menudo relacionados con una profunda infección fúngica. Especies de Candida son algunos de los agentes más frecuentemente aislados de infección micótica invasiva [18], y representan el 8-10% Adquirida en el hospital de los casos de septicemia [15]. A pesar de los últimos avances en la quimioterapia antifúngica, la tasa de mortalidad por estas infecciones sigue aumentando [19]. Su impacto económico también ha sido reconocida, vinculada en gran parte a la utilización empírica de los fármacos antimicóticos sistémicos y una prolongación de la estancia hospitalaria (en promedio 30 días), que es necesaria para un óptimo tratamiento y control de la candidemia [20, 21]. Este excedente se estima en 40,000 dólares por paciente en algunas unidades de cuidados intensivos de América [21].

Aunque el procedimiento adolece de una falta de sensibilidad, la cultura de sangre sigue siendo un instrumento importante en el diagnóstico de la candidosis invasoras [22]. De acuerdo con las recomendaciones de algunos expertos y las sociedades científicas, una sola cultura positiva de sangre es suficiente para hacer un diagnóstico de candidosis invasoras y justifica el inicio de tratamiento antifúngico [23]. En estas condiciones, los estudios epidemiológicos sobre el número y tipo de especies de Candida aisladas de los hemocultivos son un requisito previo importante para el desarrollo de estrategias eficaces antifúngicos.

El actual informe presenta los resultados de un estudio retrospectivo de los casos de candidemia en el último decenio (1993-2003), en un hospital universitario francés. El estudio no incluyó pacientes con VIH, que fueron atendidos en un servicio de enfermedades infecciosas no atribuye a nuestro hospital.

Análisis de los datos obtenidos demuestran que el número de casos de candidemia reducido a la mitad entre 1993 y 2000. Esta tendencia fue, probablemente, relacionadas con el uso de la profilaxis FCZ. Los resultados también demostraron que C. Albicans fue la especie más frecuentemente aislado, que representan cerca del 60% de los aislados, independientemente de la especialidad médica. Estos resultados difieren de los estudios recientes de América, que registraron una menor tasa de aislamiento de C. Albicans de alrededor del 50% [10]. En nuestro estudio, una única excepción se observó en las áreas de oncología / hematología, donde las unidades de C. Albicans representó menos del 35% de los aislamientos, mientras que la mayoría de los aislados fueron especies como C. Glabrata, C. tropicalis y C. Krusei, que son menos sensibles o resistentes a los azoles. Este cambio en la epidemiología de la candidemia en oncología / hematología confirma los resultados de un estudio multicéntrico europeo donde C. Albicans sólo representaban el 34,6% de los aislamientos [9]. Esta aparición de especies no-albicans probablemente está relacionado con FCZ profilaxis, que se lleva a cabo principalmente durante los períodos de neutropenia profunda, especialmente después de trasplante alogénico de médula ósea [24].

Una conclusión notable de esta investigación es la aparición de C. Glabrata desde 1996 (Figura 2]. Análisis de la utilización de fármacos antimicóticos sistémicos revela un aumento exponencial en el uso FCZ entre 1993 y 2002, con un mayor uso de dosis bajas de este fármaco (generalmente utilizados para la profilaxis) hasta 1996. La aparición de C. Glabrata parece estar vinculada al uso de una dosis baja de FCZ antes de 1997. Varios informes han demostrado que la utilización de dosis no óptimas de FCZ (<400 mg) puede aumentar la frecuencia de C. Glabrata como causa de la candidemia en pacientes hospitalizados [25, 26]. También es importante señalar que el uso prominente de altas dosis FCZ fue acompañado de una reducción progresiva en el aislamiento de C. Glabrata, que se redujo al 10% de los aislados en el año 2003. Esta reducción continuó con la introducción de VCZ en 2002, con una notable reducción en el uso de altas dosis de FCZ (Figura 6]. La baja utilización de 5FC destaca la rareza de neuro-meníngea micosis en nuestro hospital. La introducción de formulaciones lipídicas de la AMB ha cambiado el uso de este fármaco en pacientes propensos a desarrollar insuficiencia renal. En particular, AMBD se utiliza ampliamente, ya que tiene menos efectos secundarios y una gama más amplia de las indicaciones que ABLC [27].

Aunque varios mecanismos de la resistencia a los azoles (FCZ, VCZ, ITZ) se han descrito en Candida, lo que resulta en CDR1/CDR2 o sobreexpresión de genes MDR1, o mutación en el gen ERG11 [28], el uso de FCZ sigue siendo justificada. En efecto, la proporción de cepas de Candida especies que son resistentes a FCZ sigue siendo baja (<10%). Entre éstos, el porcentaje de C. Glabrata cepas varía de un 0-23%, según el país [15, 29]. La presión para la selección de especies resistentes a azoles ha sido reportada por muchos autores [28], lo que resulta en la introducción de las recomendaciones para el buen uso de los fármacos antimicóticos [18]. En la medida de lo FCZ se refiere, se ha recomendado que los pacientes son tratados con dosis curativa de al menos 400 mg / día, y que los pacientes se estratificaron justificar la terapia antifúngica.

Un sistema de referencia sobre la base de las estrategias de diagnóstico clínico incluidos los factores de riesgo, resultados de determinados signos, datos radiológicos y de las investigaciones sobre la base de la cultura de los hongos patógenos ha sido recientemente creado. Teniendo en cuenta la ecología local, el uso de FCZ sigue siendo justificada no sólo como profilaxis, sino también como tratamiento curativo para la candidosis invasoras.

Las recomendaciones formuladas distinguir dos situaciones, el tratamiento profiláctico en pacientes con alto riesgo de infección micótica invasiva, y el tratamiento de la clínica y micológicamente documentado candidosis invasoras. La introducción de este sistema de referencia ha dado lugar a una reducción de 13% en el costo de los antifúngicos sistémicos (2.476.438 € en 2004 frente a 2.814.617 € en 2003). Sin embargo, no parece haber tenido un impacto significativo en la incidencia de candidemia, que sigue en aumento (70 en 2004 frente a 38 en 1993). Estos datos sugieren que una mejor vigilancia de diagnóstico es necesario para permitir la identificación antes de pacientes con alto riesgo de infección fúngica. Además de las pruebas de referencia, como la cultura y la histología sangre este enfoque debería incluir otros marcadores biológicos (marcadores de inflamación, la determinación de la colonización de hongos, antígenos, anticuerpos, ácidos nucleicos, metabolitos) cuya circulación a menudo precede a la de aislamiento de hongos de un sitio estéril. La combinación de estas pruebas debe mejorar el nivel de certeza de una infección por hongos y la pronta iniciación del tratamiento antifúngico, lo que resulta en un mejor pronóstico. La eficacia de estas medidas deben ser evaluados periódicamente y adaptados a la ecología local teniendo en cuenta el aumento de las indicaciones para las diferentes drogas, la introducción de nuevos agentes antifúngicos y los avances en las estrategias de diagnóstico.

Conclusión

El presente estudio revela que el número de casos de candidemia en nuestro hospital se redujo en más de un 50% en 1997 en comparación con 1993 y 2003. Análisis de la utilización de antifúngicos reveló que este período corresponde a un pico en la prescripción de las formas orales de los FCZ para uso profiláctico. En este momento el número de aislamientos de C. Glabrata fue de casi el 50% del número de cepas de C. Albicans. Como C. Glabrata es que se sabe que son resistentes a la FCZ, es probable que esta correlación no es debida al azar.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

BS y DP concebido el estudio, dirigido su diseño y ejecución, y elaboró el manuscrito.

NF micológico realizado el análisis, los datos recogidos y participó a su interpretación. AC y AD recogidos y proporcionaron datos sobre el consumo de drogas antifúngicas, y participó en la redacción del manuscrito. AS participó en la recolección de datos y el análisis y la ayudó a redactar el manuscrito. DC gestionado la actividad de la Parasitología-Micología de laboratorios clínicos y personal de laboratorio. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Historia previa a la publicación

La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en:

Agradecimientos

Damos las gracias a todas las salas de los hospitales proporcionar datos clínicos, y el doctor de cuidado Valerie Hopwood edición del manuscrito. Damos las gracias también por su Richard Laurence asistencia técnica de expertos.