Trials, 2006; 7: 9-9 (más artículos en esta revista)

¿Qué influye en la contratación de los ensayos controlados aleatorios? Una revisión de los ensayos financiados por dos organismos de financiación del Reino Unido

BioMed Central
Alison M McDonald (a.mcdonald @ abdn.ac.uk) [1], Rosemary C Knight (Rosemary.Knight @ lshtm.ac.uk) [2], Marion K Campbell (1] [mkcampbell@abdn.ac.uk ], Vikki A Entwistle (VAEntwistle@dundee.ac.uk) [1], M Adrian Grant (a.grant @ abdn.ac.uk) [1], Jonathan A Cook (jacook@abdn.ac.uk) [1 ], Diana R Elbourne (diana.elbourne @ lshtm.ac.uk) [2], David Francis (dlfrancis@brighton.ac.uk) [3], Jo García (j.garcia @ ioe.ac.uk) [2 ], Ian Roberts (Ian.Roberts @ lshtm.ac.uk) [2], Claire Snowdon (cms1000@cam.ac.uk) [2]
[1] Unidad de Investigación en Servicios de Salud de la Universidad de Aberdeen, Polwarth Building, Foresterhill, Aberdeen, UK
[2] Unidad de Estadística Médica, la Escuela de Londres de Higiene y Medicina Tropical, Keppel Street, Londres, Reino Unido
[3] Centro de Investigación y Gestión de la Innovación, Brighton

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Resumen
Antecedentes

Un problema común con informó de la realización de multicéntrico ensayos controlados aleatorios (ECA) es que la contratación es a menudo más lento o más difícil de lo esperado, con muchos ensayos no previsto alcanzar su tamaño de la muestra dentro de los plazos y la financiación previstos originalmente. El objetivo de este estudio fue explorar los factores que pueden haber sido asociados con la buena y la mala contratación en una cohorte de estudios multicentro financiado por dos entidades públicas: el Consejo de Investigación Médica británico (MRC) y la evaluación de la tecnología sanitaria (HTA) Programa.

Métodos

La cohorte de los ensayos se identificaron a partir de la administración de bases de datos en poder de los dos organismos de financiación. 114 juicios que los participantes reclutados entre 1994 y 2002, cumplieron los criterios de inclusión. El pleno aplicaciones científicas y posterior juicio los informes presentados por los equipos de la acusación a la que proporcionó los principales financiadores fuentes de datos. Las asociaciones entre las características del ensayo y éxito de contratación se sometieron a pruebas de la Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando proceda.

Resultados

Menos de un tercio (31%) de los ensayos logrado su objetivo original de la contratación y la mitad (53%) se concedieron una prórroga. La proporción del logro de las metas no parecen mejorar con el tiempo. El inicio de la contratación se retrasó en 47 (41%) y comienzos de los ensayos se identificaron problemas de contratación en 77 (63%) ensayos. La interrelación entre las características de prueba y la contratación éxito es compleja. Una variedad de estrategias son empleadas para tratar de aumentar la contratación, pero su éxito no puede ser evaluada.

Conclusión

Contratación problemas son complejos y difíciles. Muchos de los ensayos que en la cohorte experimentado dificultades de contratación. Los ensayos a menudo requiere ampliarse los períodos de contratación (a veces el apoyo de fondos adicionales). Si bien se trata de preocupación, el éxito en el tratamiento de la cuestión de juicio puede ser más importante que la contratación solo.

Antecedentes

Ensayos controlados aleatorios (ECA) son ampliamente aceptados como el estándar de oro para la evaluación de las intervenciones de salud [1, 2] y son los encargados de adoptar decisiones cada vez más a los resultados de ECA para guiar la práctica. ECA es una de las principales, el aumento de los componentes de ambos NHS-apoyado y no comerciales de investigación financiados por [3]. La contratación suele ser más lento o más difícil de lo esperado, con muchos ensayos no previsto alcanzar su tamaño de la muestra dentro de los plazos y la financiación previstos originalmente. Si el objetivo del tamaño de la muestra no se logra, los resultados serán por lo general menos fiables. Si la contratación ha de ser ampliada para abarcar también el tamaño de la muestra necesaria, esto cuesta más, y la utilización de los resultados en la práctica clínica se retrasará.

Las razones por las cuales ciertos ensayos contratar así mientras que otros no están poco claras [4]. Para investigar este NHS del Reino Unido en I + D del Programa Nacional de Metodología y en el Reino Unido del Consejo de Investigación Médica (MRC) financió un proyecto - Estrategias para ensayos de inscripción y participación de estudios (PASOS) teniendo en cuenta tres aspectos de la contratación: un análisis de una cohorte de los ensayos financiados por las dos organizaciones ; Estudios de caso de los ensayos que parecían tener especialmente interesante la experiencia de la contratación (ejemplares), y un profundo estudio de caso de un gran ensayo multicéntrico para examinar la viabilidad de la aplicación de un negocio orientado a marco analítico. En este artículo se describe la revisión de la cohorte de los juicios, en que se estudiaron los factores que pueden haber influido en la contratación y se centró en cuestiones relativas a los investigadores y clínicos que la realización de los ensayos. Todos los detalles del proyecto se publican en otras partes [5].

Los objetivos de la revisión fueron:

• caracterización de los juicios en términos de los ajustes, las intervenciones y los resultados estudiados;

• caracterizar el pensamiento factores que puedan afectar a la contratación de éxito incluido el nivel de financiación, la complejidad del diseño de los ensayos, la participación de una unidad de apoyo de los juicios, etc;

• describir las pautas de contratación (como el plan original para mejor o, más lento de lo previsto comenzar, la contratación con el cambio de identificación de los puntos etc), y

• autores de los ensayos nota de los informes de los factores a los que se asocian a la buena o mala de contratación (por ejemplo, retrasos en la obtención de la financiación o la aprobación ética de la investigación), y trató de mejorar las estrategias de contratación.

Métodos
Trial identificación

Los ensayos se identificaron a partir de la administración de bases de datos en poder de los dos organismos de financiación. Los ensayos fueron elegibles para la inclusión si:

• que participa más de un centro clínico;

• reclutamiento comenzó en o después del 1 de enero de 1994 (este punto de corte fue elegida como la HTA se estableció el Programa durante el año 1993), y

• contratación principio se había previsto que se clausure el o antes del 31 de diciembre de 2002. Los ensayos que se concedieron una prórroga de la fase de contratación después del 31 de diciembre de 2002 se incluyeron si habían cerrado a la contratación en el momento de la extracción de datos.

Cluster se excluyeron los ensayos de temas como la contratación a menudo son diferentes en comparación con los ensayos aleatorios individual [6].

Desarrollo de la hipótesis

A priori se elaboraron hipótesis sobre los factores que podrían afectar a la contratación, en relación con las cuestiones anteriores en el estudio de la literatura [4] y conocimientos obtenidos de los ensayos clínicos MRC investigación [7].

La extracción de los datos

Los impresos de solicitud y los informes fueron examinados en las oficinas centrales de los dos financiadores siguientes a la notificación a los investigadores principales (IP). El acceso está sujeto a la confidencialidad de salvaguardias.

Un formulario de extracción de datos ha sido desarrollado para facilitar la recogida sistemática de información en seis temas principales: 1) la identificación de datos de prueba, 2) el juicio detalles administrativos (por ejemplo, fechas de inicio, el comienzo de la contratación); 3) las características de prueba (por ejemplo, si hay una Formal fase piloto, si existe un administrador dedicado juicio), 4) finanzas; 5) resumen de contratación (por ejemplo, objetivo inicial, las revisiones, la última de contratación), y 6) la descripción de la demora o la ausencia de objetivos de contratación (por ejemplo, los retrasos A la contratación, las estrategias utilizadas para mejorar la contratación). El formulario de extracción de datos y los procedimientos fueron ensayadas en ocho ensayos. Pequeñas modificaciones se hicieron antes de proceder.

Cuando la información no se registró o poco claros, los informes de los juicios celebrados en el Current Controlled Trials meta-registro de los ensayos aleatorios y de la NCCHTA http://www.controlled-trials.com sitio web se http://www.ncchta.org Búsqueda de aumentar el conjunto de datos. Algunos inhibidores de la proteasa y de juicios también se les pidió que proporcionara información adicional.

Resultados

Ciento y catorce ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Cuarenta y un (36%) ensayos que fueron financiados por el Programa de ETS y 73 (64%) por el MRC. Cinco de ellos, aunque solo proyecto presentado en virtud de pancartas, se encontraron para representar un número de sub-ensayos, cada uno con sus propios objetivos y tamaño de la muestra individual de contratación. A los efectos de describir las características de juicio, el denominador se basa en el número de registrados "proyectos", es decir, 114, a fin de reflejar el hecho de que los equipos de enjuiciamiento fueron comunes a todas las sub-juicios. Para el análisis de las cuestiones de contratación, sin embargo, nos referimos a la sub-ensayos por separado, utilizando el denominador de 122 ensayos.

En general las características de juicio

Tabla 1 se describen las características de los ensayos. Sesenta ensayos (53%) había realizado un estudio piloto oficial. De ellos, 32 se indica el estudio experimental ha dado lugar a un cambio en la estrategia de contratación para el juicio principal. Los cambios más comunes se observó que: ensayo escrito materiales fueron modificados (8 ensayos), el diseño del ensayo fue cambiado (6 ensayos), se han realizado cambios en los criterios de inclusión (4 ensayos), el objetivo se cambió de contratación (4 ensayos); Y, el número de sitios aumentó (4 ensayos). La mayoría de los ensayos (78%) se realizaron desde una unidad de los juicios y el 92% que participan equipos multidisciplinarios. Ningún ensayo había un consumidor como una subvención 9 ensayos solicitante aunque había alguna forma de participación de los consumidores durante el juicio.

Financiación iban desde £ 16 por participante previsto a £ 4522 con una mediana de £ 641. Los ensayos en nuestra cohorte se inició el reclutamiento en el período 1994-2002. Durante este tiempo, la mayoría de los ensayos incluyeron sólo los costos de investigación. Sin embargo para algunos de los primeros ensayos de tratamiento y los gastos de apoyo no se distinguen de los costos de investigación debido a la estructura de costos utilizada para las subvenciones en ese momento. Veinticuatro (24/89, 29%) ensayos que se otorgó un "buen" nivel de financiación (que se define como más de £ 1000 por participante previsto, la definición generados a través del consenso con los miembros del grupo de gestión de proyectos).

Características individuales de juicio

El cuadro 2 resume las características de los 122 ensayos, incluyendo características de diseño, área clínica, y el establecimiento de las intervenciones. La mayoría de los ensayos fueron simples ensayos de grupos paralelos (113, 93%). La mayoría eran de dos brazos (94, 77%) ensayos, que representa principalmente el cáncer (25, 20%), salud mental (21, 17%) y de la ortopedia y reumatología (21, 17%). Aproximadamente la mitad (64, 53%), de los ensayos fueron en un centro hospitalario.

Contratación

Objetivos de contratación varían de 60 a 66000 participantes. Cuadro 3 resume real de la contratación en relación con estos objetivos. Treinta y ocho (31%) ensayos' éxito 'de contratación (≥ 100% de su objetivo original). Otro 29 (24%) ensayos que logró una tasa de contratación superior al 80% pero inferior al 100% de su objetivo original.

En 42 (34%) ensayos que el objetivo de la contratación fue revisado durante el juicio. La meta fue revisada en dirección a la baja en 36 (86%) de los 42. Sólo 19 (19/42, 45%) ensayos cuyos objetivos fueron revisados se sabe que han reclutado con éxito a su nuevo objetivo.

La matrícula se detuvo antes de la finalización oficial del período de contratación en 14 (14/122, 11%) ensayos. 11 En esta decisión relacionadas con la mala contratación. En las otras tres, la terminación temprana seguida de una recomendación de un comité de seguimiento de datos que existen claras diferencias entre los grupos de prueba. Sin embargo, en dos de estos, el período de contratación ya se ha extendido más allá de que inicialmente se especifica.

Sesenta y seis (54%) ensayos que pidió una prórroga de la concesión de prueba para completar el juicio original, y en todas menos una, ya sea una vez más el subsidio de extensión (42, 64%), sólo un momento-extensión (15, 23% ) O un subsidio de sólo (8, 12%) se adjudicó. Trece ensayos de contratación su objetivo original después de un tiempo de prórroga.

Figura 1 se describe el éxito de contratación por año de inicio de juicio. Seis de los quince ensayos (40%) que en 1994 comenzó la contratación de contratación de, o superior, el 100% de su meta original de la contratación. Una menor proporción de los ensayos logrado sus objetivos entre los que se inicia a fines de 1990.

Los retrasos a la contratación

El inicio de la contratación se retrasó en 47 (41%), de ensayos (datos no presentados). Principales razones mencionadas fueron: las demoras relacionadas con la central juicio personal (11 ensayos); locales de investigación personal (11 ensayos), y arreglos clínica local (siete ensayos). Otras de las razones señaladas incluyen: retrasos con la ética; estudio de la oferta de drogas / placebo; desarrollo de guías clínicas que influyen en el juicio; PI en movimiento; publicidad adversa acerca de la investigación, y la publicación de la investigación en conflicto.

Ochenta seis (75%) indicaron los autores de los ensayos en fase de solicitud que habían previamente determinadas juicio centros. En 17 casos identificados previamente algunos centros no participó como se había previsto. No había ninguna razón para ello, si bien la cuestión de los problemas con el "tratamiento" y "servicios de apoyo" los costos se plantearon en tres casos. Treinta y siete (32%) indicó que los autores de los ensayos se encontró un retraso en la incorporación de algunos de los centros identificados previamente. Informó de las razones incluyen: problemas con los gastos / fondos (13 ensayos); demoras en la contratación de personal (12 ensayos), y los cambios con el Comité de Ética de Investigación multicéntrico (MREC) sistema (6 ensayos). Cincuenta y dos (45%) ensayos de contratación de nuevos centros para garantizar la prestación del juicio.

Una vez que los centros se inscribieron, a principios de la contratación (en los primeros 25% de la contratación de tiempo programado) se informó a ser más lento de lo previsto en el 77 (63%) ensayos. Las razones más comunes para ello son: un menor número de pacientes elegibles de lo esperado (19 ensayos), por ejemplo, problemas internos con el personal (18 ensayos), y un menor porcentaje de pacientes que acepten participar lo que se esperaba (16 ensayos). Otros problemas incluyen: pacientes elegibles perdidas (10 ensayos); problemas externos, por ejemplo la publicidad (8 ensayos); cuestiones de financiación (5 ensayos) y con cuestiones de procedimientos o intervenciones por ejemplo, la aleatorización o placebo (5 ensayos).

Los retrasos más tarde a la contratación (en los últimos aproximadamente el 75% de la contratación de tiempo) en 46 (38%) ensayos. Las razones más comunes se observa en esta fase fueron: por ejemplo, los problemas internos de personal (10 ensayos); menos pacientes de acceder a participar más de lo previsto (9 ensayos), un menor número de pacientes elegibles de lo previsto (7 ensayos), y problemas externos, en particular con la publicidad (7 Ensayos). Muchos otros problemas incluyen: dificultades de financiación (5 ensayos); conflictos con otros ensayos (5 ensayos), y largas listas de espera (3 ensayos).

Relaciones entre las características de prueba y contratación

Elementos de juicio que fueron pre-especificados de probabilidades de aumentar las posibilidades de éxito de la contratación se presentan en la Tabla 4. Una asociación que sugiere que el factor de aumento de la contratación con éxito se indica con un odds-ratio (OR), de mayor a la unidad. Sólo los ensayos para que la información era conocida fueron incluidos. Los intervalos de confianza (IC) alrededor de la O estimaciones fueron amplios, que refleja el máximo tamaño de la muestra (122). Algunas de las células de la comparación había muy pocos datos (por ejemplo, el número con un complejo diseño de los consumidores y el número de entrada). Hubo una asociación estadísticamente significativa marginalmente con MRC de financiación, siendo un cáncer del juicio, y con no haber pagado los coordinadores de local de ensayo.

Informó de las estrategias para la mejora de la contratación

Setenta y tres ensayos informaron usando una variedad de estrategias para mejorar la contratación (cuadro 5]. El más común fue el uso de boletines y correo, tanto para el personal clínico y los pacientes. Diez por ciento de los ensayos informó que se modificaron los criterios de inclusión o la modificación de protocolo para mejorar la contratación.

Discusión

Los datos de dos cohortes históricas de los ensayos ha mostrado que el fracaso para lograr las metas proyectadas para el reclutamiento ha sido común entre los ensayos multicéntricos apoyo de los principales financiadores de los juicios en el Reino Unido.

Menos de una tercera parte a la contratación del 100% de su objetivo original, y el 45% no contratar a dentro de 80% de la meta. Factores asociados con el éxito de contratación que se una o más intervención sólo era posible en el interior de la prueba, con un ensayo dedicado gerente, y al ser un cáncer o de una prueba clínica. Estas conclusiones deben interpretarse con cautela; entidades de crédito fueron amplios, las asociaciones eran sólo marginalmente estadísticamente significativas para algunas variables, y de la tendencia de algunos de los factores negativos fue hacia una asociación. Comúnmente informó de las estrategias para mejorar la contratación se boletines y correo, pero no fue posible evaluar si están causalmente ligados a los cambios en la contratación.

El período de contratación previsto se extendió alrededor de la mitad de los juicios, por lo general el apoyo de una subvención complementaria. Se produjeron demoras en todas las etapas de la contratación. El problema más común con los principios de contratación que se esperaba menos de los pacientes elegibles se observó. Este fenómeno, conocido como "Lasaña de la Ley" - donde los investigadores y los clínicos siempre sobreestimar el número de pacientes disponibles para el estudio de la participación - ha sido observado por varios comentaristas [8]. Los factores que se consideran potencialmente asociados con éxito de la contratación eran relativamente uninformative. Las entidades de crédito en torno a la estimación de todas las RUP se amplia y demasiado imprecisa para permitir a juicio acerca de las posibles relaciones causales.

Una de las principales de este estudio fue que se incluyó un sistemáticamente identificada, la cohorte completa de los ensayos financiados por el Reino Unido, los dos principales órganos de la financiación pública en el ámbito de la atención de la salud y señaló anteriormente confidencial de los informes sobre la marcha de rutina presentada en el curso de un juicio por el Investigadores. Los ensayos representado un amplio espectro de áreas clínicas, clínicas y centros geográficos. Sin embargo, las opiniones de los participantes de lo que hace atractivo a un juicio no se puede sumarse suscitado. Los resultados de nuestro estudio el complemento más a fondo en las investigaciones cualitativas que han tratado de abordar de forma específica las opiniones de los participantes [9 - 11].

La contratación puede ser considerada como un sustituto de otras medidas, menos fáciles de cuantificar, pero sin duda más importantes medidas de juicio el éxito, tales como "impacto en la práctica clínica", o la medida en que el juicio cuestión se ha abordado. Otros parámetros también deben tenerse en cuenta, tales como las tasas de retención de los participantes y el cumplimiento del tratamiento.

Esperábamos para identificar factores asociados con el éxito de la contratación de proporcionar un medio de predecir o aumentar las posibilidades de éxito. Sin embargo, los análisis comparativos dado pocos conocimientos, a causa de la elección de los resultados y las variables de exposición, y debido a la imprecisión en torno a las estimaciones de la asociación. Algunos factores (como la intervención sólo está disponible en el juicio, tener un gerente dedicado juicio, y al ser un cáncer de juicio o una prueba clínica) puede asociarse con éxito de la contratación, estos resultados también fueron (con la posible excepción del cáncer de ensayos) Compatible con que no se realizará ninguna asociación. Otros análisis mostraron que algunas características que se esperan para aumentar la contratación eran menos comúnmente observadas en el 'éxito' que en los juicios que pierda los juicios. Esto se aplica en particular a los locales pagados contratación de los coordinadores, pero una alternativa explicación de esta asociación negativa es que la relación de comparación es confundida por otros factores, como la complejidad de la prueba y los años en que fue realizado. Como muchas de las variables son potencialmente correlacionada un análisis multivariable hubiera sido deseable. No teníamos el poder suficiente para llevar a cabo este análisis - los expertos sugieren que debe haber por lo menos diez observaciones en el conjunto de datos posibles para cada variable explicativa que se incluirán en el modelo [12].

Como se ha indicado anteriormente, hay pruebas de que el cáncer de los ensayos se asocia con una mejor tasa de éxito de la contratación en comparación con los no-cáncer de ensayos. El Consejo Nacional de la Red de Investigación sobre el Cáncer (NCRN) fue establecido por el Departamento de Salud en abril de 2001 para mejorar la infraestructura en el NHS para la investigación clínica en cáncer en el Reino Unido (la mayoría de los ensayos incluidos en nuestro estudio ha concluido antes de la contratación de esta iniciativa se ha establecido ). Se ha producido una duplicación de la tasa de contratación para el cáncer de los juicios desde el inicio de la NCRN [13]. Sobre la base de este éxito, la recientemente formada Red de Investigación Clínica del Reino Unido seguirá http://www.ukcrn.org.uk el objetivo de mejorar la velocidad, la calidad y la integración de la investigación, inicialmente dentro de las actuales redes de NHS en el cáncer y la salud mental y Otros nuevos en las áreas prioritarias de los medicamentos para los niños, los accidentes cerebrovasculares, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

Conclusión

Este estudio pone de relieve los retos de la contratación de ECA y proporciona una valiosa visión de conjunto de los autores de los ensayos de los intentos de superación de los mismos. A pesar de la creciente literatura que resume los obstáculos y facilitadores para la contratación publicado en el decenio de 1990 (por ejemplo, la HTA examen por Prescott [4]], sólo el 55% de los procesos de contratación para el 80% dentro de la meta inicial y la situación no parece haber mejorado En el tiempo. Es evidente que el reclutamiento de miembros de los juicios es un problema complejo. Los otros dos componentes de PASOS considerando lecciones de ejemplo los ensayos y desde una perspectiva comercial se informó de otros lugares.

Conflicto de intereses

MC, DE, IR, JG, AG y AM celebrar todas las becas de investigación para estudios multicentro de la MRC y, o, en el Programa de ETS. RK AM y han recibido el apoyo de sueldo MRC juicio subvenciones en el pasado.

Contribuciones de los autores

Todos los miembros del Grupo de STEPS contribuyeron al proyecto - la idea para el estudio fue concebida conjuntamente por el investigador principal, Marion Campbell (MKC) (garante), con Adrian Grant (AMG), Vikki Entwistle (VAE), Diana Elbourne (DE), Jo García (JG), Claire Snowdon (CS), Ian Roberts (IR) y David Francis (DF). Alison McDonald (MOA) y Rosemary Caballero (RCK), junto con los demás miembros PASOS, ayudó a diseñar el estudio y que la extracción de datos. Jonathan Cook (JAC) realizó el análisis y, junto con todos los miembros del grupo, la interpretación de los datos. Todos los autores contribuyeron al manuscrito final.

Agradecimientos

Nos gustaría dar las gracias al Centro Nacional de Coordinación para la Investigación Metodología para encargar esta investigación, el MRC y DH para el apoyo financiero; el MRC y ETS Programa de proporcionar material documental y facilitar el acceso a las IPs de los juicios. La Unidad de Investigación en Servicios de Salud en Aberdeen básico es financiado por la Oficina del Científico Jefe del Departamento de Salud del Ejecutivo escocés. Las opiniones expresadas son las de los autores.