Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 10-10 (más artículos en esta revista)

Tromboastenia de Glanzmann

BioMed Central
Alan T Nurden (Alan.Nurden @ cnrshl.u-bordeaux2.fr) [1]
[1] IFR N°4/CRPP, Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Cardiologique, 33604 Pessac, France

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Resumen

Tromboastenia de Glanzmann (GT) es una rara enfermedad autosómica recesiva que afecta a la hemorragia, síndrome de megacariocito linaje y que se caracteriza por la falta de agregación plaquetaria. La base molecular está vinculada a cuantitativa y / o cualitativa de las anomalías α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 integrina. Este receptor media la unión de las proteínas adhesivas que sujetan la agregación de plaquetas y garantizar la formación de un trombo en los sitios de lesión en los vasos sanguíneos. GT se asocia con la variabilidad clínica: algunos pacientes tienen un mínimo mientras que otros han moretones frecuentes, graves y potencialmente mortales hemorragias. El sitio de sangrado en GT es claramente definidos: púrpura, epistaxis, hemorragia gingival, y menorragia son casi constantes; hemorragia gastrointestinal y hematuria son menos comunes. En la mayoría de los casos, los síntomas se manifiestan rápidamente la hemorragia después del parto, aunque en ocasiones sólo GT es diagnosticado en etapas posteriores de la vida. El diagnóstico se debe sospechar en pacientes con hemorragias mucocutáneas ausente con la agregación plaquetaria en respuesta a los estímulos fisiológicos, y un recuento plaquetario normal y morfología. Plaquetaria IIb β3 α α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 deficiencia o nonfunction siempre debe ser confirmado, por ejemplo por citometría de flujo. Con el fin de evitar plaquetaria alloimmunisation, manejo terapéutico debe incluir, de ser posible, procedimientos hemostáticos locales y / o desmopresina (DDAVP) administración. Transfusión de HLA-compatible concentrados de plaquetas puede ser necesario si estas medidas no solucionan el problema, o para prevenir el sangrado durante la cirugía. La administración de factor VIIa recombinante es una alternativa terapéutica cada vez más utilizada. GT puede ser una severa enfermedad hemorrágica, sin embargo, el pronóstico es excelente con una cuidadosa atención de apoyo.

Enfermedad de nombre

Tromboastenia de Glanzmann (GT)

Definición y criterios diagnósticos

GT es una enfermedad autosómica recesiva que afecta a la hemorragia, síndrome de megacariocito linaje y caracterizado por una falta de la agregación plaquetaria. Se trata de un moderado a grave trastorno hemorrágico con hemorragias mucocutáneas principalmente. La base molecular está vinculada a cuantitativa y / o cualitativa de las anomalías α IIb β3 integrina, el receptor que media la incorporación de las plaquetas en un agregado o trombo en los sitios de lesión buque.

Glanzmann describió por primera vez esta enfermedad en 1918 como "tromboastenia hemorrágica hereditaria" [1]. Una prolongación del tiempo de sangría y aislada, en lugar de agrupadas, el aspecto de las plaquetas en un frotis de sangre periférica fueron los criterios de diagnóstico precoz. En 1956, Braunsteiner y Pakesch examinó los trastornos de la función plaquetaria y tromboastenia describe como una enfermedad hereditaria caracterizada por plaquetas de tamaño normal que no repartidas sobre una superficie y no apoya coágulo retracción [2]. El diagnóstico es de GT así como la ausencia de la agregación plaquetaria y la principal característica eran claramente establecida en 1964 por el clásico francés informe, el 15 de los pacientes por Caen et al. [3]. Los pacientes con ausencia de la agregación plaquetaria y la retracción del coágulo ausente posteriormente se denominó como la enfermedad de tipo I; los ausentes con la agregación de retracción del coágulo, pero residual, de tipo II enfermedad; variante de la enfermedad mientras que se estableció por primera vez en 1987 (revisado en ref [4]].

Diagnóstico diferencial

La agregación plaquetaria defectos específicos de adenosina difosfato (ADP) o colágeno, implica alteraciones de los receptores de su principal o de vías de señalización. Defectos en la segunda ola de agregación a ADP o en la respuesta al colágeno puede implicar la piscina de almacenamiento de la enfermedad y la ausencia de la secretora tiendas de ADP en gránulos densos. Deficiencias en la respuesta plaquetaria al ácido araquidónico puede apuntar tanto a una anomalía hereditaria en la formación de tromboxano A2 o un defecto de función plaquetaria temporalmente adquiridos a través de la ingestión de aspirina. GT es la única enfermedad en la que la agregación plaquetaria es defectuoso a todos los agonistas, mientras que la retracción del coágulo ausente es otra característica frecuente.

Normal ristocetin plaquetaria inducida por aglutinación de plaquetas normal y tamaño claramente excluye el síndrome de Bernard-Soulier, un trastorno de la adhesión plaquetaria. Heredado thrombocytopenias se eliminan por un recuento plaquetario normal. Normal de los parámetros de coagulación descartar trastornos de la coagulación que también pueden afectar la función plaquetaria, como afibrinogenemia congénita y la enfermedad de von Willebrand. Adquirida tromboastenia deben ser eliminadas en la ausencia de una historia familiar de la enfermedad. Plaquetaria IIb β3 α α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 y anormal deficiencia de la agregación plaquetaria han sido reportados en pacientes con leucemia promielocítica aguda [5], la etiología de este trastorno adquirido es probablemente una translocación cromosómica 15-17. Aunque la región de ruptura en el cromosoma 17 es heterogénea en la leucemia promielocítica aguda, en algunos pacientes se produce en 17q21, y esta es la ubicación de los genes de α IIb α IIb y β3 β3 [6]. Otro de los problemas en el diagnóstico de GT es eliminar adquirido los pacientes con autoanticuerpos que bloquean la agregación, aunque estos pacientes que a menudo se trombocitopénica [7]. Estos anticuerpos pueden ser detectados inmunológicamente por su unión a α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 control de las plaquetas durante la incubación con el suero del paciente [8].

Etiología
Biología celular

Megakaryocytes se encuentran en la médula ósea y, cuando madura, liberar a un gran número de plaquetas en la circulación sanguínea. En GT, plaquetas no agregada en respuesta a todos los agonistas naturales, incluida la ADP, la trombina y el colágeno, a pesar de que por un cambio de forma normal. Thrombasthenic plaquetas también pueden adherirse a los tejidos expuestos subendothelial y de la secreción de gránulos de almacenamiento se inicia. Sin embargo, las posteriores reacciones de plaquetas en la difusión de la superficie expuesta y la acumulación de un trombo son defectuosas [9]. En el decenio de 1970, Nurden y Caen demostrado que las plaquetas de los pacientes con anomalías GT ha selectivo en su membrana glicoproteína (GP) la composición [10]. Esto llevó al reconocimiento de que la enfermedad fue provocada por carencias específicas de la glicoproteína IIb y GPIIIa. Más tarde se estableció que (i) la glicoproteína IIb y GPIIIa estuvieron presentes en la membrana de las plaquetas como una molécula heterodimeric y (ii) como α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3, el complejo fue miembro de la familia ubicua integrina receptores de la superficie celular [11, 12] . Significativamente, GT es ahora generalmente reconocido como el más frecuente trastorno heredado la integrina.

En el hombre, la expresión de la α IIb gen α IIb (ITGA2B) (y por tanto de α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 integrina) está restringida a las células de la megakaryocytic linaje celular. Expresión de la β3 β3 gen (ITGB3) es más generalizado, con la vitronectin receptor (α β3 α v v β3 α v β3 α v β3) que se expresa en muchos tipos de células, incluyendo las células endoteliales, los osteoblastos, las células del músculo liso, y leucocitos [12]. A pesar de ello, los pacientes con defectos β3 β3 de genes que parecen no tener una forma más grave de la enfermedad (que se mencionan a continuación). En las plaquetas, α v β3 es un raro elemento, aproximadamente 50 ejemplares que se encuentran en la superficie, en comparación con más de 50000 copias de α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 [13]. En los segundos siguientes vinculante de los estímulos a las plaquetas, α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 endereza conformación de un doblado y demuestra la actividad de los receptores de fibrinógeno [14]. Aunque el fibrinógeno es el predominante en el plasma ligando, el papel del factor von Willebrand (VWF) en condiciones de alta cizalla debe destacarse, en tanto que la fibronectina, vitronectin y CD40L también podrán participar [15 - 17]. La imposibilidad de obligar a las proteínas adhesivo cuando estimulado explica el fenotipo de plaquetas en GT. Unión a la fibrina α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 permite algunas hemostática función residual cuando la integrina está presente [18]. Además, GT plaquetas aparecen en condiciones de adjuntar a la fibrina (activado de forma independiente α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3) bajo flujo, lo que sugiere la presencia de una alternativa para el receptor plaquetario de fibrina [19].

Base genética

Una visión permanentemente actualizada la base de datos está disponible en Internet http://sinaicentral.mssm.edu/intranet/research/glanzmann: en la actualidad contiene una lista de alrededor de 100 mutaciones que dan lugar a GT. El IIb α α IIb y β3 β3 genes son los países afectados y mientras postraduccionales defectos predominan, la estabilidad del mRNA puede reducirse también. En resumen, se produce la síntesis de la integrina en la megakaryocytes con α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 formación de los complejos en el retículo endoplasmático (ER). Noncomplexed o mal dobladas productos genéticos no someterse a la transformación en el aparato de Golgi y son rápidamente degradadas intracelularmente [20, 21]. Una excepción es la posibilidad de que normalmente sintetizado β3 β3 a complejos con α α v v v α y forma β3 α v β3 α v β3 α v β3 (véase más arriba). Figuras 1 y 2 muestran que esas mutaciones información complementaria (estudios de la familia, lugar de mutagénesis dirigida) los relaciona con el fenotipo GT. Inserciones y deleciones, mutaciones sin sentido y missense son causas comunes de la GT. Sitio de empalme y defectos frameshifts también son generalizadas. Las grandes supresiones son raras.

Como se muestra en la Figura 1, la α IIb α IIb gen se compone de 30 exones. En un principio a un estudio clásico, tres kindreds árabe-israelí, se mostró a poseer una de 13 pb que conduzca a la supresión de un plazo de seis aminoácidos en la supresión α IIb α IIb proteína [22]. La región afectada, incluida la Cys 107, se postula a ser crítico para el procesamiento postraduccional de α IIb α IIb. Missense mutaciones en los exones de codificación extracelular β-hélice de la región α IIb α IIb [23] han demostrado que el calcio extracelular vinculante dominios de α IIb α IIb son esenciales para α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 biogénesis [24 - 26]. Sitio de mutagénesis dirigida la participación de diferentes sustituciones de aminoácidos en la posición 324 de α IIb α IIb, ilustra hasta qué punto el GT fenotipo depende tanto de la naturaleza de los aminoácidos sustituido y su sustitución [26]. Las mutaciones que afectan a la membrana de la ternera-2 proximal de dominio mostró que, si bien esta región no es esencial para la formación de los complejos en la sala de emergencia, era necesario que en el transporte y / o a través del aparato de Golgi [21, 27]. Estos son sólo algunos ejemplos seleccionados de α IIb α IIb defectos.

La organización de la β3 β3 gen se muestra en la Figura 2. Se compone de 15 exones y mutaciones están de nuevo dentro de la amplia distribución de genes. Un 11 bp supresión conduce a la proteína poco antes de la extinción de dominio de transmembrana β3 β3 se describió por primera vez en seis iraquíes Judios con enfermedad de tipo I [22]. Este defecto impedido la inserción normal de la membrana de la integrina y también β3 α α v v β3 α v β3 α v β3 expresión, tanto en las plaquetas y otras células. Aunque la mayoría de las mutaciones afectan β3 β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 y β3 α α v v β3 α v β3 α v β3 expresión, raras mutaciones permiten β3 α α v v v β3 α v β3 α expresión β3 mientras que la prevención de α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 procesamiento [28].

Los pacientes con mutaciones que permitan α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 a ser procesados, pero en función de la integrina cuales se suprime, son de particular interés. En la mayoría de estos pacientes, es el β3 β3 gen que se ve afectada. En resumen, muchas de las variantes tiene suficientes plaquetas con α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 que normalmente permiten la agregación, pero que dependen de la activación de la expresión de la proteína adhesiva en la unión de la integrina no ocurre [29, 30]. Además de proporcionar información sobre el ligando vinculante sobre el bolsillo de los dominios extracelular, la variante moléculas han puesto de relieve la función de la α IIb α IIb y β3 β3 colas en la integrina intracelulares de señalización, e incluso la trata de la integrina [31 - 33]. Para algunas variantes, la retracción del coágulo puede ocurrir incluso si se impide la agregación [34]. Finalmente, en dos estudios recientes han revelado que los pacientes con trastornos de puentes disulfuro en el β3 β3 factor de crecimiento epidérmico (EGF) extracelular dominios da lugar a una integrina constitutivamente activa, capaz de obligar fibrinógeno espontáneamente [35, 36]. En este sentido, la agregación no se producen a causa de la falta de libertad que permite contrarrestar los receptores de plaquetas para salvar plaquetaria.

La reciente aplicación de la mutación de selección sobre una base nacional, primero en Italia y luego en la India, ha vuelto a hacer hincapié en la forma de una gran variedad de mutaciones se pueden encontrar en GT de los pacientes dentro de un mismo país. Curiosamente, mientras que 17 de los 21 candidatos fueron mutaciones en el gen α IIb gen α IIb de la italiana pacientes, β3 β3 mutaciones con énfasis en el exón 4 parecen caracterizar a los pacientes de la India [37, 38].

Descripción clínica

Los primeros informes destacaron la variabilidad clínica de este síndrome de hemorragia: algunos pacientes tenían un mínimo de hematomas, mientras que otros habían frecuentes, graves y potencialmente mortales hemorragias. Hemorrágica síntomas sólo se producen en los pacientes homocigotos para las mutaciones que causan GT; los heterocigotos condición es principalmente asintomática, aunque estos temas sólo tienen una media de la concentración normal de plaquetas α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 [4]. Los sitios de sangrado en GT están claramente definidos: púrpura, epistaxis, hemorragia gingival, y menorragia son casi constantes; hemorragia gastrointestinal y hematuria son menos comunes, pero puede causar complicaciones graves [39, 40]. Es importante señalar que el hematoma visceral profunda, una característica de los trastornos de la coagulación como la hemofilia, no suelen ser visto. En la mayoría de los casos, los síntomas se manifiestan rápidamente la hemorragia después del parto, aunque en ocasiones es sólo GT diagnosticados más tarde en la vida. Epistaxis es una causa común de hemorragia grave, y suele ser más grave en la infancia. En general, la tendencia en GT sangrado disminuye con la edad. La rara coexistencia de GT con otras enfermedades hereditarias, como la enfermedad de von Willebrand leve, puede acentuar la severidad clínica de sangrado [27, 39].

Aunque GT puede ser una enfermedad hemorrágica grave, el pronóstico es excelente con una cuidadosa atención de apoyo. La mayoría de los pacientes adultos se encuentran en buen estado de salud y su enfermedad tiene un efecto limitado en su vida diaria. La muerte por hemorragia en los pacientes diagnosticados es rara a menos asociados con trauma o de otras enfermedades (por ej. Cáncer). En cambio, las familias a menudo informe de los hermanos fallecidos en el diagnóstico de GT.

Correlación clínico de la enfermedad con la alteración molecular de plaquetas

Observaciones clínicas sugieren poca o ninguna correlación entre la cantidad de plaquetas residual α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 y de la gravedad de la enfermedad hemorrágica [4, 39]. Entre los pacientes estudiados durante muchos años en París [4], algunas con insignificante sangrado prácticamente no tienen síntomas detectables α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3, mientras que otros que tienen el 10% -15% del nivel normal de plaquetas funcionales α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 han experimentado graves Hemorragia. Puede ser postulado que la ausencia de β3 α α v v β3 α v β3 α v β3 función en las células vasculares pueden contribuir a la tendencia hemorrágica. Sin embargo, incluso entre las familias en las cuales β3 β3 es indetectable, el sangrado va de grave a moderada y esporádica. Desde terapéutico de la inhibición plaquetaria IIb β3 α α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 función previene la trombosis arterial [41], los pacientes son empíricamente protegidos de esta enfermedad. Se ha especulado que los pacientes con GT también pueden ser protegidos de la enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, los estudios dentro de los grupos étnicos en Israel han sugerido que esto no es así [42]. Los pacientes con GT también no están protegidos contra la trombosis venosa, donde plasma los factores de coagulación son de importancia fundamental [43].

Los ratones que carecen de β3 β3 integrinas desarrollar engrosamiento de los huesos debido a la disfunción de los osteoclastos [44]. Sin embargo, upregulation de α2β1 α2β1 α2β1 α2β1 integrina compensa la falta de β3 α α v v β3 α v β3 α v β3 en osteoclastos de judíos iraquíes de los pacientes y por lo que esta característica puede no traducir a los seres humanos [45]. Otros estudios con ratones knockout β3 β3 muestran incremento en la expresión de Flk-1 sobre β3 β3 nulo con el aumento de las células endoteliales vasculares EGF (VEGF), la señalización y la mejora de la angiogénesis y el crecimiento tumoral [46]. ¿Cómo esta o una disminución de la fecundidad observado GT traducir a los pacientes con defectos de genes β3 β3 son temas de estudio urgente.

Epidemiología

Una revisión de 177 pacientes con GT (de los cuales 113 eran informes de la literatura y 64 fueron vistos en el Hôpital Lariboisière, París) mostró que 102 (58%) de los pacientes eran mujeres [4]. Este hallazgo puede reflejar el problema añadido de la menorragia. La edad media de los 113 pacientes para los que la edad se le dio fue sólo el 20. Esto puede reflejar las mejoras en los procedimientos de diagnóstico. La frecuencia de consanguinidad en las familias afectadas es notable, y el GT tiene una mayor incidencia en las poblaciones en las cuales el matrimonio entre parientes cercanos es una costumbre aceptada. Por ejemplo, en la revisión de 177 pacientes [4], sólo 12 procedían de los Estados Unidos. En cambio, 55 pacientes eran de Israel y Jordania, y 42 son del Sur de la India. En algunos grupos étnicos, como los hindúes sur de la India, Judios iraquí, el francés y el jordano gitanos nómadas, tromboastenia puede ser en realidad un trastorno hemorrágico hereditario. Esto ha sido recientemente confirmada por un informe de 382 pacientes en Irán [47]. Por estas razones, sería imprudente dar una estimación de la prevalencia en todo el mundo.

Métodos de diagnóstico

Hemorragias mucocutáneas ausente con la agregación plaquetaria en respuesta a los estímulos fisiológicos es patognomónica de GT, y la retracción del coágulo anormal es raramente observado en otros trastornos [39]. Cuando estos dos signos se asocian con una normal de plaquetas y la morfología, el diagnóstico de GT es clara. El uso de la PFA-100 sistema (Dade-Behring, Miami, EE.UU.) puede sustituir a las pruebas de tiempo de sangría GT [48]. La PFA-100 mide el momento en que cierre la sangre pasa a través de filtros basados en colágeno bajo flujo; GT sangre de los pacientes no conectar el filtro. Plaquetaria IIb β3 α α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 deficiencia debe ser siempre confirmada en nuevos pacientes, y esto puede hacerse con anticuerpos monoclonales y citometría de flujo [24, 35]. La detección de rastros de intracelular de α IIb α IIb o β3 β3 en un paciente de las plaquetas por el Western Blot [27, 28], puede dar pistas sobre la identidad de los genes afectados, en tanto que la presencia de los precursores nonprocessed pro-α IIb α IIb le sugerirá un bloque En la biosíntesis de la integrina [25, 26].

En el análisis detallado de la experiencia adquirida en el Hospital Lariboisière de París, 50 de los 64 pacientes (78%) tenían enfermedad de tipo I, nueve pacientes (14%) tenían de tipo II con enfermedad residual α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3, y cinco pacientes (8% ) Se clasificaron como variante GT [4], un subgrupo diagnosticado por la incapacidad de α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 expresar activación dependientes de epítopes (reconocido por la falta de unión de anticuerpos monoclonales, como el PAC-1-FITC o el fibrinógeno, en la corriente Citometría) [29 - 34].

Procedimientos que permitan la detección rápida de mutaciones dada sólo se puede utilizar en grupos étnicos con alta consanguinidad. Este es el caso de los iraquíes, grupos judíos y árabes en Israel y para un Manouche población gitana en Francia [49 - 51]. En este caso, los procedimientos de detección rápida incluir alelo-específicas análisis de enzimas de restricción (ASRA) [51]. De lo contrario, el paciente debe ser referido a un especialista de laboratorio, por secuenciación directa de los genes.

Carrier análisis, diagnóstico prenatal y consejo genético

Los estudios iniciales para el diagnóstico de intento de los transportistas de GT midiendo el número de α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 receptores de las plaquetas. Sin embargo, ocasionalmente se superponen entre heterocigotos obliga a los donantes y aparentemente normal, cuya plaquetas tuvo una baja α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 expresión, de hecho la interpretación de los resultados difícil. El diagnóstico prenatal realizado por la medición de α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 en las plaquetas aisladas de la sangre del cordón umbilical se ha intentado, pero se acompaña de un riesgo elevado de hemorragia y de aborto espontáneo [52]. Por lo tanto, es mejor para identificar la lesión genética en la familia en cuestión. Carrier diagnóstico puede determinarse con relativa facilidad sobre todo si los sitios se crean (o perdido) de las enzimas de restricción. De restricción análisis de reacción en cadena de polimerasa (PCR) de amplificación de fragmentos de ADN aislado de la sangre o la orina se utilizó por primera vez a la pantalla de temas para el iraquí-judíos y árabes mutaciones [49]. La presencia de estas mutaciones también pueden ser confirmados en diagnóstico prenatal usando ADN extraído de las vellosidades coriónicas (discutido por el francés [20]]. Los transportistas también se han detectado dentro de la población gitana francés ASRA utilizando metodología [51]. Por último, el diagnóstico prenatal en GT ha logrado gracias a los marcadores polimórficos BRCA1 y THRA1 en el cromosoma 17 [53].

El consejo genético se puede dar con las siguientes reservas: (i) cuando el cribado es seguido por una única mutación en una población étnica, la presencia de un segundo Glanzmann del defecto pueden ser detectados y (ii) que las personas con la misma mutación pueden diferir ampliamente en La frecuencia y gravedad de la hemorragia.

Gestión incluido el tratamiento

A pesar de las variaciones en la severidad y la frecuencia de los episodios hemorrágicos, la mayoría de GT pacientes reciben transfusiones de sangre [39, 40]. Hemorragia local puede tratarse con medidas locales, tales como los selladores de fibrina. Epistaxis y hemorragia gingival son controlados con éxito en la mayoría de los pacientes por embalaje nasal o de la aplicación de gel de espuma impregnada de la trombina tópica. Atención dental regular es esencial para prevenir el sangrado gingival. Para extracciones de dientes, o por la hemorragia que acompañan a la pérdida de dientes temporales, la hemostasia puede mejorarse mediante la aplicación de férulas de plástico preparados individualmente que proporcionan apoyo físico para la hemostasia.

Severo menorragia es un problema clínico frecuente y se asocia con un exceso de proliferación endometrio causada por los estrógenos dominante. Puede ser efectivamente tratados con altas dosis de progesterona. Mantenimiento del tratamiento con píldoras de control de la natalidad debe seguir. Grave hemorragia gastrointestinal es un problema en casos aislados. Anemia por deficiencia de hierro, que puede desarrollarse insidiosamente con oozing gingival o menor menorragia, es un problema frecuente.

Sangrado después de trauma o procedimientos quirúrgicos pueden ser graves y son frecuentes las transfusiones por precaución o deberían estar disponibles en modo de espera. Embarazo y, en particular, la entrega, representan un grave riesgo hemorrágico. Transfusiones de plaquetas se necesitan no sólo antes de la entrega, pero a veces debe continuar durante al menos una semana [39]. El éxito de la entrega por cesárea, con transfusiones de plaquetas, se ha informado. Tenga en cuenta que si se requieren transfusiones de plaquetas, la mayoría de HLA-compatible concentrados de plaquetas deben ser elegidos con el fin de evitar plaquetaria aloinmunización anti-HLA.

El hecho de que la mayoría de los pacientes reciben de glóbulos rojos y / o transfusiones de plaquetas en más de una ocasión, hace que la producción de reactivos con isoantibodies α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 probable [4, 39]. Esos anticuerpos son impulsados por el antígeno y se producen contra diferentes epítopos de la integrina [54]. Ellos pueden bloquear la agregación plaquetaria, y conducir a la rápida eliminación de las plaquetas transfundidas por mecanismos inmunes. Si una categoría específica de los pacientes es más probable que forma isoantibodies todavía no se conoce. Cuando se presente a un alto título, la causa anticuerpos a los pacientes a ser más refractaria a transfusiones. Los anticuerpos se han eliminado con éxito antes de la cirugía por immunoadsorption sobre Proteína A Sepharosa, aunque se trata de un procedimiento complejo cuyo uso está restringido a centros especializados [55]. Recientemente, el factor VIIa recombinante (NovoSeven ®; Novo Nordisk A / S, Malov, Dinamarca) se ha utilizado con éxito en GT y representa un enfoque alternativo para el cese anticipado de la hemorragia, en especial para los pacientes con anticuerpos y / o una historia de la refractariedad a la transfusión [56]. Se utiliza a menudo en asociación con anti-agentes fibrinolíticos. Eventos tromboembólicos son infrecuentes, pero peligro potencial. Factor VIIa recombinante, parece potenciar la deposición de la α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 déficit de plaquetas en la subendothelial matriz a través de su interacción con fibrina formado como resultado de una mayor generación de trombina [19]. La estabilidad de la recién formada coágulo es mayor y su disminución de la permeabilidad [57]. Sin embargo, la eficacia del factor VIIa recombinante en niños con GT se ha puesto en duda [58]. Raramente, en algunos pacientes, la condición que se ha considerado que estaban suficientemente grave alogénico de médula ósea-trasplante que se realiza [39, 59]. En el primer informe, los donantes eran hermanos y el trasplante fue un éxito [59].

Las cuestiones sin resolver

En espera de descubrimiento, tal vez, son las anomalías de las proteínas citoplasmáticas ahora pensado para regular el estado de activación de la α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 α IIb β3 para adhesivo proteínas [60]. La observación de que una serie de plaquetas del receptor de los haplotipos de la hemorragia que puede afectar a la gravedad y los tiempos de hemorragia en pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo I [61], a los puntos de hemorragia en alteraciones congénitas que se rige por la puntuación de un conjunto de factores de riesgo. Así como polimorfismos de genes que afectan a receptores plaquetarios, que influyen en los factores de coagulación y el funcionamiento de las células vasculares también pueden estar involucrados. La aplicación de la proteómica y las tecnologías de microarrays de genes a los trastornos plaquetarios como GT puede ayudar a determinar si el riesgo de hemorragia en cada paciente se puede predecir. Aunque el trabajo está en una etapa temprana, los modelos animales de la terapia génica GT demostrar que puede ser una enfermedad apropiado para dicho enfoque y la investigación está avanzando en esta dirección [62].

Por último, como las redes nacionales e internacionales se crean, y la secuencia que participen en los centros de genotipado, especialmente entre los grupos étnicos y de los países del tercer mundo, la asistencia sanitaria de GT mejorará en todo el mundo.

Agradecimientos

El autor reconoce el apoyo prestado por el Sistema de Información Geográfica Maladies Rares a la Red Nacional de Francia sobre "Enfermedades Heredado de la producción de plaquetas y función".