Immunity & Ageing, 2006; 3: 5-5 (más artículos en esta revista)

Una paradoja de la inmunodeficiencia humana y de la inflamación en el envejecimiento: las lecciones aprendidas de la apoptosis

BioMed Central
Sudhir Gupta (sgupta@uci.edu) [1], Anshu Agrawal (aagrawal@uci.edu) [1], Sudhanshu Agrawal (sagrawal@uci.edu) [1], Houfen Su (houfens@yahoo.com) [1 ], Sastry Gollapudi (svgollap@uci.edu) [1]
[1] Laboratories of Cellular and Molecular Immunology, Division of Basic and Clinical Immunology, University of California, Irvine, California 92697, USA

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Resumen

El envejecimiento se asocia con una paradoja de la inmunodeficiencia y de la inflamación (una de las pruebas del sistema inmunológico hiperactivo). La apoptosis celular se asocia con el agotamiento y la supresión de la respuesta inflamatoria. En esta breve revisión, se presente pruebas de la función de aumento de la apoptosis en la inmunodeficiencia y paradójico aumento de la inflamación asociados con el envejecimiento humano. En particular, un papel de la apoptosis en el fracaso para generar respuestas de anti-inflamatorios y directamente la activación de respuestas inflamatorias se discutirá.

Introducción

Envejecimiento representa una paradoja de deficiencia inmune y la inflamación crónica. Deficiencia inmune es predominantemente asociados con la progresiva disminución de las células T en las dos funciones de ratones y seres humanos y los números en los seres humanos [1 - 11], mientras que, la inflamación crónica se manifiesta por un aumento de los niveles circulantes de citoquinas pro-inflamatorias, (IL-6, TNF - Α, la IL-1 β,), las proteínas de fase aguda incluyendo proteína C reactiva y el suero amiloide A, y el aumento de la frecuencia de las enfermedades inflamatorias crónicas del envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer enfermedades de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, la aterosclerosis, etc [12 - 19].

La apoptosis es una forma fisiológica de la muerte celular programada, que desempeña un papel importante en la homeostasis celular en el sistema inmunológico en la selección del repertorio de células T, la supresión de los linfocitos auto-reactivos, y la respuesta citotóxica contra las células objetivo [20]. Una de las características de la apoptosis es que la muerte celular está relacionada con la falta de respuesta inflamatoria (cf necrosis). La apoptosis se asocia con blebbing de la membrana plasmática y el desarrollo de los órganos apoptóticos, que contienen nucleares y citoplasmáticas contenidos que son fácilmente absorbido por células fagocíticas vecinas. Apoptosis órganos de inhibir la respuesta inflamatoria de las células fagocíticas por la inducción de citocinas antiinflamatorias [21, 22]. Nosotros y otros han demostrado que las células T humanas y subconjuntos de células T de edades comprendidas entre los seres humanos mostrar mayor sensibilidad a los receptores de la muerte inducida por apoptosis [23 - 28], que pueden desempeñar un papel importante en la deficiencia de células T asociados con el envejecimiento. En situaciones patológicas, incluyendo el que el envejecimiento se asocia con un aumento de la apoptosis nosotros esperaríamos que el aumento de apoptosis órganos se adoptarán en marcha por el ataque de las células fagocíticas vecinas e inhibir la respuesta pro-inflamatoria. Sin embargo, el envejecimiento se asocia con el estado inflamatorio crónico. En esta revisión se abordará la función del aumento de la apoptosis de los diversos subconjuntos de CD4 + y CD8 + T en células de la inmunodeficiencia asociada con el envejecimiento y el papel de la apoptosis en los órganos de fracaso para reprimir a favor de la respuesta inflamatoria en las células dendríticas como uno de los mecanismos de la inflamación crónica Asociados con el envejecimiento humano.

Apoptosis

Apoptosis mediada por dos grandes vías, la extrínseca o muerte mediada por los receptores de la vía y la vía intrínseca, que es mediado a través de la mitocondria y el retículo endoplasmático (Figura 1; [29 - 34]]. En el envejecimiento, la muerte del receptor vía de la apoptosis ha sido ampliamente examinado, sin embargo, la mitocondria y el endoreticulum vías de la apoptosis en el envejecimiento no se han estudiado en detalle. Por lo tanto, vamos a centrar nuestro debate en la muerte mediada por los receptores de apoptosis en el envejecimiento humano. Los receptores de muerte pertenecen a una gran familia de los receptores de factor de necrosis tumoral (TNFRs). A raíz de la interacción con el ligando del receptor de muerte, la muerte frente al citoplasma de dominios (DD) de los receptores de muerte someterse trimerization. Desde citoplásmica dominios de la muerte carecen de los receptores de la actividad enzimática que se contrate un conjunto de adaptadores de proteínas por la interacción proteína-proteína y proximal o iniciador caspasas (caspasas-8, caspasa-10) que forman una muerte de señalización para inducir el complejo (DISC). Las caspasas están presentes en una forma inactivada prozyme. En el DISC, iniciador de las caspasas se activan por homodimerization y sin sufrir división y salir de la disco en el citoplasma donde sirven como enzimas para pro-caspasas efectoras (caspasas-3, caspasa-6, y caspasa-7). Iniciador cleave caspasas efectoras pro-caspasa para generar activa caspasas efectoras, que cleave un gran número de sustratos citoplasmáticas y nucleares para inducir características morfológicas y bioquímicas de la apoptosis [31]. Entre la muerte de la célula-receptores CD95 y TNFR mediada por apoptosis ha sido ampliamente estudios.

CD95 es constitutivamente expresada en un subconjunto de las células T y es upregulated siguientes activación; CD95L se carece de las células T en reposo y se induce a la activación. CD95L es también proteolytically cleaved y puede estar presente en la forma soluble en el suero. La interacción entre CD95 y CD95L soluble o de anticuerpos anti-CD95 en los resultados trimerization de dominio citoplásmico muerte de CD95 [20, 29]. CD95 DD reclutas un adaptador de proteínas, el fas-dominio de muerte asociado (FADD), que contienen un dominio efector de muerte. FADD entonces reclutas procaspase-8 para formar DISC. Pro-caspasa-8 es autolytically activado y se libera en el citoplasma en el que se activa caspasas efectoras (un punto de no retorno) a la apoptosis inducida.

TNF-α induce la señalización a través de ambos TNFR-1 y TNFR-2. TNFR-1 contiene DD e induce tanto la supervivencia y la muerte celular señales, mientras que TNFR-2 falta citoplásmica DD y predominantemente proporciona señal de la supervivencia, sin embargo, puede aumentar la apoptosis mediada por TNFR-1 [34 - 38]. Recientemente, Tschopps y sus asociados han sugerido dos complejos modelo de TNF-α inducida por la activación de NF-κ B (Figura 2], que proporciona una señal de supervivencia y de la activación de la caspasa y también proporciona una señal de apoptosis [39]. En este modelo, una interacción entre el TNF-α y TNFR-1, en los resultados de DD trimerization de TNFR-I, que a su vez contrata a un adaptador de proteínas, la de la muerte asociado a TNFR dominio (TRADD). TRADD entonces reclutas TNFR-factor asociado-2 (TRAF-2) y (receptor de la interacción de proteínas (PRI) formando señalización complejo I (en minutos), lo que resulta en la activación de NF-κ B. Señalización complejo 1 activa NF-κ B, a través de la contratación De I κ B quinasa (IKK) complejo y fosforilación de I κ B, que es una señal para ubiquitination y posterior degradación proteasomal de I κ B resulta en la liberación de NF-κ B, y su translocación y se unen al DNA para inducir la producción de una serie de proteínas anti-apoptóticas [40 - 43]. El complejo de señalización 2 se formó posiblemente siguientes TNFR-1 internalización (más de 2 horas después de la interacción entre el TNF-α y TNFR-1), lo que resulta en la disociación del PRI, y TRAF-2 de TNFR-1y FADD contratación de la caspasa-8 y la formación de un DISC y, por último, la activación de las caspasas efectoras y la inducción de la apoptosis. Cuando NF-κ B, la activación es fuerte, anti-apoptóticos proteínas inhiben la activación de casapse activación en el complejo II, sin embargo, la debilidad del complejo I de señalización resultados En la debilidad o deficiencia de NF-κ B activación. Como resultado de los productos de los genes anti-apoptóticos no se hacen (por lo menos en cantidad normal) y el complejo II puede señal de apoptosis a través de la activación de las caspasas. Hay una evidencia de que TRAF-2 también activar JNK-2 (a través de la activación de MEKK1), que es transportada en jBid de oferta (distintas de tBid, que es un producto de la división caspasa-8). JBid translocates a la mitocondria y preferentemente libera Smac / Diablo de las mitocondrias, lo que puede perturbar TRAF -2/cIAP1 (Celular celulares Inhibidor Inhibidor de Apoptosis Apoptosis Proteína Proteína 1) formación de los complejos y de la inhibición de la activación de la caspasa [44, 45]. Además, el Diablo inhibe los efectos anti-apoptóticos de cIAP por XIAP y vinculante para ellos.

La apoptosis de las células T en subconjuntos de envejecimiento

A diferencia de los ratones, humanos envejecimiento se asocia con linfopenia, que es compartido por ambos CD4 + y CD8 + células T [46, 47], que pueden desempeñar un papel en el aumento de la frecuencia de infecciones y neoplasias malignas en el envejecimiento. Nosotros y otros han informado de aumento de la apoptosis en las células T, CD4 + y CD8 + en las células T humanas envejecimiento. Estos han sido recientemente revisado y se recomienda acudir a los últimos comentarios [25, 48].

Varios investigadores han reportado aumento de la sensibilidad de las células T de edades comprendidas entre los seres humanos a la activación de la muerte celular inducida (AICD), que es mediado a través de la interacción CD95-CD95L [26, 27]. Hemos observado aumento de la sensibilidad de los CD4 + y CD8 + T las células de los seres humanos de edad a la apoptosis mediada por CD95, que se asocia con un aumento de la activación de la caspasa-8 y la caspasa-3 [23, 49]. Asimismo, se observó incremento en la expresión de FADD.

Hemos examinado TNF-α inducida por la apoptosis en las células T y subconjuntos de células T en el envejecimiento. Anteriormente hemos informado de que tanto CD4 + y CD8 + T las células de los seres humanos en edad mostrar mayor sensibilidad a TNF-α inducida por apoptosis [24]. Además, hemos demostrado que la señalización corriente abajo de TNFR-1 estaba involucrado [25]. Nos mostró que el aumento de la sensibilidad de las células T en edad de TNF-α inducida por la apoptosis se asoció con una reducción de NF-κ B activación debido a la disminución de la fosforilación de ambos IKK β y yo κ B [50], disminución de la expresión de cIAPs [51], y el aumento de expresión de FADD [52]. Sobreexpresión del dominante negativo FADD en edades comprendidas entre ells T resultó en la normalización de la apoptosis con el nivel observado en las células T de individuos jóvenes. Del mismo modo sobreexpresión de IKK resultado en upregulation de cIAP, el aumento de la fosforilación de I κ B, y la inhibición de la apoptosis en las células T de edad a un nivel observado con jóvenes las células T, lo que sugiere que la disminución de NF-κ B, desempeña un papel importante en el aumento de la sensibilidad de las células T de edad a Apoptosis [50, 51]. Varios otros investigadores han informado también de disminución de NF-κ B, la activación de las células T en el envejecimiento [53, 54].

Más recientemente, hemos analizado el TNF-α en la apoptosis inducida por diferentes ingenuos y las células T de memoria. Después de la activación con un antígeno, las células T ingenuas sufrir expansión clonal y tras la liquidación de antígeno mayoría de los antígenos específicos de las células T son eliminados por apoptosis y un pequeño grupo de antígenos específicos de células T se mantienen como reserva de células T de memoria. Sobre la base de sus características homing, la producción de citoquinas, y las funciones efectoras de células T de memoria han sido subdivididos en memoria central (T CM, que a los ganglios linfáticos localizados y demostrar alto potencial replicativo) efectoras y de memoria (T EM, que se localizan en la no - Tejidos linfoides y mostrar pobres potencial proliferativo) las células T [55 - 58]. Estos subconjuntos se identifican por la presencia y ausencia de un conjunto de marcadores de superficie celular. CD8 + efectoras de células T de memoria se subdividen a su vez en dos subconjuntos T EM (CD45RA-) y T EMRA (CD45RA +), mientras que las células CD4 + son células efectoras de memoria T EM principalmente, y sólo el 1-2% son T EMRA, sin embargo, se incrementa en el envejecimiento [48]. En el envejecimiento humano, el número de T N T CM y linfocitos T CD8 + se redujo significativamente, mientras que el número de T EMRA los linfocitos T CD8 + aumenta [59 - 62]. Hemos demostrado que ingenuo (T N) y CM T CD8 + T las células son sensibles a TNF-α inducida por la apoptosis, mientras que T y T EMRA EM los linfocitos T CD8 + son relativamente resistentes a la apoptosis. Además, T N T CM y linfocitos T CD8 + de edades comprendidas entre los seres humanos son mucho más sensibles a TNF-α inducida por la apoptosis, en comparación con los de los jóvenes, que puede ser responsable, al menos en parte, por disminución de T y T N CM en Envejecimiento [63]. Sin embargo, no se observó una diferencia significativa en TNF-α inducida por la apoptosis en T o T EMRA EM los linfocitos T CD8 + y jóvenes de edades comprendidas entre los sujetos. Hemos observado que EMRA T CD8 + T preferentemente células proliferan en respuesta a IL-15 en comparación con la medicina tradicional china ingenuo y linfocitos T CD8 +, que proliferan preferentemente en respuesta a IL-7 (observaciones no publicadas). Además, en nuestra serie de análisis de genes de los linfocitos T CD8 + de individuos jóvenes en edad de anuncios por Affymatrix hemos observado upregulation del gen de IL-15 en los linfocitos T CD8 + en edades comprendidas entre los seres humanos (no publicados de observación). Esto sugeriría que la acumulación de T EMRA los linfocitos T CD8 + en el envejecimiento no se debe a los cambios en la apoptosis y puede deberse a un aumento del crecimiento secundaria al aumento de la IL-15 en el envejecimiento. Berard et al [64] han informado de que la IL-15 promueve la supervivencia de los ingenuos y de la memoria los linfocitos T CD8 + (basado en la expresión de CD44) en ratones. Sin embargo, estos investigadores no se caracteriza memoria de los linfocitos T CD8 + T en CM y de las células T EM. Dunne et al [65] informó de que, tras aguda virus de Epstein-Barr infección, CD45RA + linfocitos T CD8 + (T EMRA más probable es que, a pesar de estos investigadores no utilizaron otros marcadores para confirmar que estas células T son, en efecto EMRA) proliferan en respuesta a IL - 15. Estos investigadores no comparar el efecto de la IL-15, T y T CM N linfocitos T CD8 +.

Hemos investigado las bases moleculares de la mayor sensibilidad de T N T CM y de los linfocitos T CD8 + de envejecimiento de los temas que el TNF-α inducida por apoptosis. TNFR-1 y TNFR-2 en la expresión y T N T CM> los linfocitos T CD8 + es similar entre los sujetos jóvenes y de edad [63], lo que sugiere que los eventos de señalización es probable responsable de aumentar la sensibilidad a la apoptosis. Por lo tanto, hemos comparado las moléculas de señalización corriente abajo en TNFR vía de señalización entre los jóvenes y las personas de edad (datos no publicados). TNF-α inducida por NF-κ B en la activación T N T CM y linfocitos T CD8 + en el envejecimiento se reduce en comparación con individuos jóvenes. Asimismo, se observó que el TNF-α inducida por la activación de JNK reducido, lo que sugiere que TNFR mediada por la vía mitocondrial (a través de la activación de jBid) es poco probable responsable de la mayor sensibilidad a la apoptosis. Desde la activación del complejo IKK y fosforilación de I κ B son necesarias para la activación de NF-κ B [42, 43], se examinaron TNF-α inducida por fosforilación de IKK α y β y de I κ B. CD8 + CD28 + células T (T + T N CM) de edades comprendidas entre los sujetos tenían significativamente menor fosforilación de ambos IKK α y β y yo κ B, en comparación con los controles jóvenes. IKK complejo se activa por TRAF-2 a través de RIP y NIK [66 - 68]. En edades comprendidas entre los CD8 + CD28 + células T la expresión de TRAF-2, RIP, y NIK se redujo en comparación con individuos jóvenes. NF-κ B, la supervivencia media con su señalización al inducir la producción de proteínas anti-apoptóticos, incluyendo Gadd45 β, Bcl-x L, A20, PAI, y FLIP [69, 70]. Gadd45 β inhibe la apoptosis mediante la inhibición de la activación JNK [71]. Además, Bcl-x L regula la apoptosis mediante la inhibición de la vía mitocondrial de la apoptosis. Dado que en años de edad y N T CD8 + T CM JNK activación de las células T disminuye, es poco probable que la vía mitocondrial de la apoptosis y, por tanto, Gadd45 β y Bcl-x L desempeñar un papel significativo aumento de la sensibilidad al TNF-α inducida por apoptosis. Hemos observado disminución de la expresión de cIAP1, FLIP, y A20 en T N T CM y linfocitos T CD8 + en los sujetos de edad, en comparación con individuos jóvenes. ¿Cuál de estas NF-κ B meta anti-apoptóticos genes juegan un papel en el aumento de la sensibilidad de T N T CM y de los linfocitos T CD8 + en el envejecimiento aún no se han decidido? Un patrón similar de la apoptosis aunque no tan notable como en CD8 + subconjuntos se ha observado con los linfocitos T CD4 + [48]. Un modelo de la propuesta de mecanismos de aumento de TNF-α en la apoptosis inducida por T N T CM y linfocitos T CD8 + en el envejecimiento se muestra en la Figura 3.

Papel de la apoptosis en la regulación de la inflamación y los cambios en el envejecimiento

La muerte de las células apoptóticas y remoción de células muertas es de vital importancia en el desarrollo y mantenimiento de la homeostasis del tejido normal y la resolución de la inflamación. El aspecto más notable del proceso de muerte celular es el objetivo de eliminación de la apoptosis, sin inflamación o patología. Cada vez hay más pruebas de que la remoción de las células apoptóticas por fagocitosis pueden dar lugar a anti-inflamatorios y los efectos inmunosupresores [72]. Esto se sustenta en las observaciones de que la defectuosa liquidación de la apoptosis está asociado con la autoinmunidad y la inflamación [73]. Co-cultura en apoptosis de macrófagos con resultados en un activo de supresión de citoquinas proinflamatorias, incluyendo el TNF-α, mientras que la producción de anti-inflamatorios factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y la IL-10 aumenta [21, 22] . Otros estudios han revelado que el TGF-β1, PGE2 y factor activador de plaquetas (PAF) todos han paracrina / autocrina papel en la inhibición de la secreción de TNF-α [74]. Células que han sido sometidos a la apoptosis phagocytosed sin ser sometidos a la necrosis secundaria, la liberación de algunos de sus contenidos, incluyendo las proteínas de choque térmico, que interactúan con los receptores Toll-like en células presentadoras de antígenos (APC) para inducir citoquinas inflamatorias. Además, en apoptosis puede inducir directamente caspasa-1 mediada por la liberación de pro-inflamatoria IL-1 e IL-8 a partir de la células de morir [75, 76].

En resumen, en condiciones normales, la limpieza de las células apoptóticas por células fagocíticas se asocia con la secreción de citocinas anti-inflamatorias, incluyendo IL-10 y TGF-β1, resultante en la inhibición de la inflamación. Sin embargo, bajo condiciones patológicas asociadas con el exceso de apoptosis y / o disminución del aclaramiento de las células apoptóticas, en apoptosis puede directamente inducir caspasa-1 dependiente de la secreción de IL-1 β e IL-8 o sufrir necrosis secundaria para inducir la secreción de otras citoquinas pro-inflamatorias, Incluyendo el TNF-α por los macrófagos a través de la liberación de ligandos endógenos (por ejemplo, las proteínas de choque térmico) de TLR.

Células dendríticas (CDs) son los profesionales que presentan el antígeno fagocitos. Células dendríticas inmaduras son capaces de gran escala fagocitosis de las células apoptóticas por un mecanismo de transición que implican thrombospondin 1 (TSP1) y DC integrinas CD36 y [77, 78] La maduración de los países en desarrollo inmaduro por LPS y otros estímulos puede ser inhibida por engulfment de En apoptosis como pone de manifiesto la reprimida upregulation de los principales co-estimuladora molécula CD86 [79 - 82] y la reducción de la expresión de IL-12 por los países en desarrollo. Los países en desarrollo de la estimulación con LPS, en presencia de disminución de la secreción de las células apoptóticas cantidades de TNF-α y la IL-12 [79 - 81]. Sin embargo, en contraste con los macrófagos TGF-β e IL-10 por los países en desarrollo la producción no aumenta después de la ingestión de apoptosis. Por lo tanto, la fagocitosis de las células apoptóticas por los países en desarrollo inhibe la secreción de citoquinas pro-inflamatorias por un mecanismo desconocido, que es independiente de TGF-β1 e IL-10. El estado de maduración de países en desarrollo actúa como un puesto de control en la iniciación de la inmunidad y la inflamación. Los países en desarrollo son muy inmaduros fagocíticas, expresar los bajos niveles de MHC y moléculas co-estimulante y no producen citoquinas inflamatorias. Maduración de los países en desarrollo se asocia con la capacidad de fagocitosis de downregulation, upregulation de MHC y moléculas co-estimulantes, y la secreción de citoquinas pro-inflamatorias.

Envejecimiento quizás considera una "crónica inflamatoria" condición como lo demuestra circulatorio niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-6, TNF-α, PGE-3, y anti-mediadores de la inflamación, como la IL-1 antagonistas de los receptores solubles de TNFRs y de las proteínas de fase aguda, en los sujetos de edad avanzada [17, 83] Sin embargo, los mecanismos subyacentes a este estado inflamatorio crónico y el aumento de citoquinas pro-inflamatorias en claro envejecimiento en la actualidad. Varios estudios acerca de una función de los macrófagos y las células T en la elevación de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias en el envejecimiento se ha producido conflicto de datos [17]. Hemos investigado un papel de los países en desarrollo, especialmente en relación con la absorción de la apoptosis y la regulación de la respuesta inflamatoria en el envejecimiento. Hemos observado que los países en desarrollo de los seres humanos en edad más madura mostrar un fenotipo (aumento de MHC y co-molécula estimulante), disminución de la capacidad de los linfocitos phagocytose apoptosis, y el aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias TNF-α e IL-6 en comparación con el de países en desarrollo Jóvenes (datos no publicados). A diferencia de países en desarrollo de los jóvenes, cultura de la co-apoptosis-estimuladas con LPS de edades comprendidas entre los países en desarrollo sujetos no inhibe la secreción de IL-6 y TNF-α, por lo tanto, contribuyendo a un aumento de citoquinas pro-inflamatorias de producción por países en desarrollo con edades de los sujetos. Por otra parte, hemos observado que LPS-estimulado edades comprendidas entre los países en desarrollo de temas, en ausencia de células apoptóticas también secretan niveles más elevados de IL-6 y TNF-α, en comparación con individuos jóvenes. Ineficiente remoción de las células apoptóticas por edades comprendidas entre los países en desarrollo puede conducir a la acumulación extracelular de la apoptosis y la posterior necrosis secundaria de las células apoptóticas, lo que puede inducir la maduración y activación de los países en desarrollo a través de la producción endógena de las señales de peligro (por ejemplo, las proteínas de choque térmico) para inducir citoquinas pro-inflamatorias Producción. Además, extracelular en apoptosis también puede activar la caspasa-1 mediada por la secreción de IL-1 β e IL-18 a partir de las células mueren. Pareja fenotipo de edad en países en desarrollo sujetos pueden muestra libre de antígenos extracelular acumulado en apoptosis y de los sometidos a la necrosis secundaria para inducir respuesta autoinmune. Por lo tanto, más maduro fenotipo de los países en desarrollo e ineficiente liquidación de apoptosis puede resultar en la inflamación crónica y autoinmunidad, dos características comúnmente observadas en el envejecimiento

Por lo tanto, proponemos que la apoptosis juega un papel importante en la patogénesis de la inflamación crónica durante el envejecimiento humano mediante dos mecanismos, [1] una defectuosa liquidación de apoptosis como resultado de la pobre fagocitosis de las células apoptóticas por los resultados en edades comprendidas entre los países en desarrollo y la liberación de necrosis secundaria De los ligandos endógenos para TLRs para activar países en desarrollo para diferenciar en el fenotipo más maduro y secretan citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) y [2] el aumento de número de linfocitos apoptóticos en edades comprendidas entre los seres humanos puede directamente desencadenar caspasa-1 mediada Β IL-1 e IL-8 liberación de las células mueren.

Agradecimientos

El trabajo citado aquí fue financiada en parte por una subvención del Instituto Nacional de Salud RO1AG18313 (Sudhir Gupta).