Trials, 2006; 7: 12-12 (más artículos en esta revista)

En la preservación de duodeno pancreatectomía pancreatitis crónica: Diseño de un ensayo controlado aleatorizado que comparaba dos técnicas quirúrgicas [ISRCTN50638764]

BioMed Central
Jörg Köninger (joerg.koeninger @ med.uni-heidelberg.de) [1], Christoph H Seiler (christoph.seiler @ med.uni-heidelberg.de) [1], Moritz N Wente (moritz.wente @ med.uni - Heidelberg.de) [1], Margot Un Reidel (margot.reidel @ med.uni-heidelberg.de) [1], Emre Gazyakan (gazyakan@bgu-ludwigshafen.de) [1], Ulrich Mansmann (mansmann @ ibe . Uni-muenchen.de) [3], W Michael Müller (michael.mueller @ med.uni-heidelberg.de) [3], Helmut Friess (helmut.friess @ med.uni-heidelberg.de) [1], Markus Büchler W (markus.buechler @ med.uni-heidelberg.de) [1]
[1] Departamento de Cirugía General, Universidad de Heidelberg, Alemania
[2] Departamento de Cirugía General, Centro de Estudios Clínicos de la Universidad de Heidelberg, Alemania
[3] Instituto de Biometría e Informática Médica de la Universidad de Heidelberg, Alemania

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Resumen
Antecedentes

Pancreatitis crónica es una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por una conversión irreversible de parénquima pancreático de tejido fibroso. Además de la ictericia obstructiva y pseudoquiste, alrededor de la mitad de los pacientes que necesitan una intervención quirúrgica debido al dolor crónico intratable en el curso de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes con pancreatitis crónica, la cabeza del páncreas es la de activar el proceso inflamatorio crónico. Por lo tanto, la resección del tejido pancreático cabeza debe ser la parte central de cualquier intervención quirúrgica. Sin embargo, no está claro en qué medida el procedimiento quirúrgico debe ser radical con el fin de obtener un resultado favorable para los pacientes.

Diseño

Un único centro controlados aleatorios, la superioridad de juicio para comparar dos técnicas de preservación de duodeno pancreática cabeza resección. Tamaño de la muestra: 65 pacientes serán incluidos y aleatorizados intraoperatorio. Criterios de admisión: Todos los pacientes con pancreatitis crónica y la indicación de resección quirúrgica y firmaron el consentimiento informado. Acumulativo variable principal de valoración (modelo jerárquico): duración del procedimiento quirúrgico, la calidad de vida después de un año, la duración de la estancia unidad de cuidados intensivos, la duración de la estancia hospitalaria. Referencia tratamiento: La resección de la cabeza de páncreas con la disección del páncreas de la vena porta y operativa de la glándula (Beger procedimiento). Intervención: La resección parcial de la cabeza del páncreas, sin operativa de los órganos y visualización de la vena porta (procedimiento de Berna).

Duración: septiembre de 2003-octubre de 2007.

Organización y responsabilidad

El juicio se lleva a cabo en cumplimiento con el protocolo y de acuerdo con las morales, éticos, normativos y de los principios científicos que rigen la investigación clínica establecidos en la Declaración de Helsinki (1989) y las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de directriz. El Centro de Estudios Clínicos del Departamento de Cirugía de Heidelberg es responsable de la planificación, la realización y el análisis final del juicio.

Antecedentes
Problema médico

Pancreatitis crónica es una enfermedad inflamatoria, que se caracteriza por la progresiva e irreversible destrucción del parénquima pancreático y de transformación en tejido fibroso. El principal síntoma de pancreatitis crónica es el dolor crónico, que requiere intervención quirúrgica en alrededor del 50% de los pacientes [1].

A pesar del hecho de que la etiopatogenia del dolor en pancreatitis crónica no se conoce del todo, el concepto de un neuroimmune interacción en la cabeza del páncreas es de conformidad con la simple observación de que los procedimientos de drenaje pocas veces llevan a satisfactorio en el alivio del dolor a largo plazo en Pacientes con la ampliación de cabeza de páncreas [2 - 6]. Sólo técnicas quirúrgicas que incluyen la resección de la masa inflamatoria en la cabeza de páncreas han demostrado tener éxito en el tratamiento de esta enfermedad [7, 8].

El procedimiento de Beger (tratamiento de referencia)

En 1972, HG Beger, por primera vez, se describe la técnica de preservación de duodeno pancreatectomía en el tratamiento de pacientes con pancreatitis crónica (Fig. 1] [9, 10]. La justificación de esta intervención es la resección de la masa inflamatoria en la cabeza del páncreas, sin gran pérdida de parénquima no afectados y el mantenimiento de la duodenal paso. Diversos estudios han demostrado que esta técnica es la preservación de órganos por lo menos tan eficaz como la más radical Kausch procedimiento de Whipple (pancreatico-duodenectomy) en relación con el control del dolor (el dolor eficaz en la disminución de> 80% en 5 años), pero la morbilidad postoperatoria y la incidencia De la diabetes mellitus son más bajos [1, 11 - 13].

El procedimiento de Berna (selección de la intervención)

A través de los años, las diferentes variaciones de la técnica de preservación de duodeno se han introducido. En 1985, Frey y Smith describió una modificación en la que un longitudinal pancreatico-yeyunostomía se combina con una resección local de la cabeza del páncreas [14, 15]. Esta técnica combina el principio de la preservación de duodeno pancreática cabeza resección con el drenaje del conducto pancreático principal. En 1998, similar a la técnica de Frey, Izbicki et al. Combinada de la preservación de duodeno pancreática resección de la cabeza con una incisión en forma de V del cuerpo del páncreas con el fin de llegar también II ° y III ° de páncreas lado ramas. Los resultados obtenidos con esta técnica son muy similares a la original técnica de Beger. Treinta pacientes fueron operados sin mortalidad. Después de una mediana de seguimiento de 30 meses, el 92% de los pacientes estaban libres de dolor, con conservas de endocrinos y la función exócrina [16].

La principal ventaja de estas variaciones de la original Beger procedimiento radica en el hecho de que la disección del páncreas de la vena porta se puede evitar, que se considera como la parte más peligrosa de la intervención [4]. Especialmente en caso de trombosis de la vena portal, la división del cuerpo de páncreas de la vena porta, que es un paso fundamental en el Beger (y también Kausch-Whipple) procedimiento, puede ser muy exigente. El sangrado de la vena porta, en esta situación, puede ser extremadamente difícil de controlar.

Para combinar las ventajas de la original Beger procedimiento con la técnica de Frey, hemos desarrollado una modificación adicional, que consiste en un duodeno preservación de la resección de la cabeza de páncreas en analogía con la original técnica de Beger, con la diferencia de que una pequeña forma de los restos de tejido pancreático La pared anterior de la vena porta de una manera que la peligrosa división de la vena y se evita órgano pancreático (Fig. 2] [17].

Diseño del estudio
Objetivo del estudio

El objetivo de este estudio es comparar dos técnicas quirúrgicas para el tratamiento de la pancreatitis crónica con respecto a las tasas de complicaciones, la duración de la operación, la duración del tratamiento de cuidados intensivos, la duración de la estancia hospitalaria, exocrino / función endocrina pancreática y la calidad de vida.

Número de pacientes necesarios

Como se estima que el tamaño del efecto significa una diferencia de tiempo de funcionamiento de una hora entre los dos grupos y una variabilidad de esta diferencia en absoluto entre el efecto esperado (la desviación estándar de una hora) se define. Grupos de 22 pacientes cada permitiría la verificación de la hipótesis nula con un error α-fijado en 0,05 y un error β-en 0,10, la obtención de un poder del 90%.

Para evaluar la verdadera eficacia de los procedimiento de Berna por cada protocolo de análisis es necesario. Para la validez externa del estudio de la intención de tratar el enfoque de análisis se solicita. Debido a la naturaleza compleja de la cirugía, tales como la resección de páncreas se puede esperar que un tercio de todos los pacientes asignados al azar no recibirá el procedimiento. Por lo tanto, al menos 65 pacientes deberían ser aleatorios.

Criterios de admisión
Los criterios de inclusión

• Los pacientes de cualquier edad (> 18 ys)

• Previsión del tiempo de supervivencia más de 24 meses

• El consentimiento informado

Criterios de exclusión

• Participación en otro ensayo de intervención que interfiera con la intervención y los resultados de este estudio

• trastornos psiquiátricos graves o enfermedades neurológicas

• Falta de cumplimiento

• Drogas y / o abuso de alcohol de acuerdo a las normas locales

Ética, el estudio de registro y consentimiento

El último protocolo fue aprobado por el comité de ética independiente de la Universidad de Heidelberg. El estudio actual se registró en Ensayos Clínicos (ISRCTN N º 50.638.764). Los pacientes que se han programado para la preservación de duodeno resección pancreática cabeza tenía un pre-tratamiento visita para dar el consentimiento informado. Durante esta visita el paciente, se exhibirá e informado sobre el juicio. En el curso de la conversación, el estudio de procedimiento, los riesgos, los beneficios y la gestión de datos se aclaró en detalle.

Aleatorización y procedimientos para minimizar el sesgo
Minimizar el sesgo sistemático

Con el fin de conseguir grupos comparables para conocidos y desconocidos de los factores de riesgo, la aleatorización se realizó. La secuencia de asignación aleatoria, se ha generado por un libre disponible aleatorización herramienta de software [18] entrenados por un estudio independiente enfermera no seguir participando en este juicio. Ella también preparó los sobres opacos y sellados para el procedimiento de asignación al azar en el teatro de operación. La lista fue sellada la aleatorización almacenados en el archivo de investigador. Un número suficiente de pacientes que serán contratados según el cálculo del tamaño de la muestra con el fin de evitar el error aleatorio. Los pacientes se asignaron al azar a recibir dentro de la cirugía por un estudio independiente anestesiólogo o la enfermera una vez que el cirujano decide equipoise clínica que se da, por lo general después de que el páncreas se ha preparado y movilizados (la maniobra de Kocher). Todas las intervenciones se hará como se describe a continuación. Los pacientes asignados al azar en los cuales el procedimiento no puede realizarse debido a razones técnicas o anatómica se analizarán según el principio intención de tratar.

Minimizar los sesgos de tratamiento

Los participantes son todos los cirujanos con experiencia en cirugía pancreática. Anualmente más de 300 resecciones del páncreas se realizan en Heidelberg. Ambos procedimientos utilizados en este ensayo son supervisadas por dos autores (HF, MWB), a fin de garantizar la correcta ejecución de acuerdo con el protocolo (quirúrgico vigilancia intraoperatoria). El tratamiento concomitante será igual para ambos grupos, incluyendo la profilaxis con antibióticos, el uso de anestesia y sandostatin.

Minimizar los sesgos de medición

Un estudio independiente enfermera documento y supervisar el procedimiento en el quirófano. El ciego en esta fase del proceso no es posible debido a la pregunta de investigación.

Normalización de los pacientes se realizó estudio de las enfermeras cegados por 6, 12 y 24 meses después de la cirugía, utilizando EORTC QLQ-C30 cuestionario y la enfermedad módulo específico para las enfermedades de páncreas EORTC QLQ-PAN26 [19, 20].

Estudio de tratamiento

Después de una línea media laparotomía, la exposición amplia del páncreas se obtiene mediante la apertura de la gastro-cólico ligamento. El duodeno y la cabeza del páncreas se movilizaron entonces por un largo Kocher maniobra. Si hay alguna duda sobre la dignidad de la cabeza de tumores de páncreas, se tomarán biopsias y examen patológico se realizó.

Después de la exposición de páncreas, la aleatorización se realizó mediante secuencialmente numerados, opacos, sobres cerrados, de acuerdo con la asignación, el procedimiento será seguido.

Beger procedimiento (tratamiento de referencia)

El páncreas se levantó suavemente y sutil disección se realiza entre la vena mesentérica y el cuerpo del páncreas, teniendo cuidado de evitar el perjuicio a los grandes buques retropancreatic y ramas laterales más pequeñas. Después de este paso, la estancia múltiples suturas (4 / 0 PDS) se colocan en todo el parénquima de la cabeza del páncreas para asignar los márgenes de resección. Esto es importante para evitar el daño involuntario al duodeno y asegura que una de las laminillas de parénquima pancreático a lo largo del bucle de los restos duodeno y asegura el suministro de sangre. La resección subtotal de la cabeza de páncreas se inicia con la operativa del páncreas por encima de la vena porta hacia el procedimiento prepapillary conducto biliar común. En todas las fases de la intervención se requiere la hemostasia meticulosa. La reconstrucción se realiza con un Roux-en-Y bucle del yeyuno con un fin-a-lado pancreatico-anastomosis yeyunal y otro de lado a lado de la anastomosis yeyunal bucle hueco con el resto de la cabeza de páncreas.

Berna procedimiento (intervención de tratamiento)

Tanto la disección del cuerpo de páncreas de la vena porta y de la operativa del páncreas durante la vena porta no está hecho con la consecuencia de que sólo una cavidad resultados. También en este caso, la estancia múltiples suturas disección margen de la marca y el apoyo de sangre ahorradores de la cirugía. Después de la resección subtotal de la cabeza de páncreas, la reconstrucción se realiza en analogía con el original de la técnica de Beger con un Roux-en-Y asa de yeyuno y de lado a lado pancreatico-yeyunostomía.

Independientemente del tipo de resección (Beger procedimiento o de Berna), en caso de estenosis de la intrapancreatic segmento de la vía biliar común que no puede ser descomprimido por resecándose el tejido fibroso o circunferencial, en caso de apertura accidental del conducto biliar común durante la resección, Más anastomosis bilio-digestivas se llevarán a cabo.

Criterios de valoración primaria y secundaria
Primaria puntos finales

El criterio principal de valoración combinado es de los cuatro componentes. Con el fin de ajustar para múltiples probando un modelo jerárquico se utiliza.

1. Duración del procedimiento quirúrgico [min]

2. Calidad de vida (EORTC QLQ-C30 cuestionario y la enfermedad módulo específico para las enfermedades de páncreas EORTC QLQ-PAN26) a los 12 meses después de la intervención

3. Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos

4. Duración de la estancia postoperatoria

Variables secundarias

Las frecuencias de los principios y finales de aparición de complicaciones tales como intra o postoperatoria con sangrado posterior necesidad de transfusión de sangre, fístula pancreática, complicaciones pulmonares postoperatorias, infecciones de la herida y volver a la laparotomía; pancreática exocrina y endocrina función determinada por los niveles de HbA1c y elastasa fecal.

Los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves

El término evento adverso (AE) cubre cualquier signo, síntoma, síndrome o enfermedad que aparece o empeora en un paciente durante el período de observación en el ensayo clínico y que puedan perjudicar el bienestar de la paciente. El término se refiere también los datos de laboratorio o los resultados de otros procedimientos de diagnóstico que se consideran clínicamente relevantes. Un acontecimiento adverso grave (SAE) es cualquier acontecimiento adverso que se produce en cualquier momento durante el período de observación que resulta en la muerte, de inmediato se ponen en peligro la vida, requiere hospitalización o prolonga, o en la persistencia de los resultados o una discapacidad o incapacidad.

EA se informó al principio investigador en intervalos regulares a lo largo del estudio.

Reacciones adversas graves que se ajustan a una de las definiciones de las variables secundarias se consideran como reacciones adversas graves con respecto a la documentación, pero no han de ser comunicado al promotor / investigador principio dentro de las 24 h.

Análisis

Un diagrama de flujo de acuerdo a la declaración CONSORT se incluye [21]. Las características basales de los pacientes en ambos grupos se dará en un cuadro.

Las comparaciones se harán de los principales criterios de valoración de los dos grupos de intervención de todos los pacientes incluidos en el estudio sobre la intención de tratar. Además el análisis por protocolo se llevarán a cabo, así como de incluir sólo pacientes tratada estrictamente de acuerdo con el protocolo de estudio.

Las medidas de resultado de la variable principal de evaluación se realizarán las pruebas de la importancia con la Prueba de Mann-Whitney (La prueba de 0,1 H ninguna diferencia de la duración de la intervención quirúrgica en el nivel de 5%). Si la hipótesis nula de ninguna diferencia puede ser rechazado el resto de los componentes pueden ser probados en una forma jerárquica de la siguiente manera (Fig. 3):

1. La prueba de H 0,2 Calidad de vida en ambos grupos no es equivalente es una prueba de la equivalencia. Sobre la base de experiencias preliminares con la EORTC QLQ-C30/PAN26 cuestionarios en los pacientes con cáncer de páncreas [20], que calcula los valores de referencia puntaje bruto en el rango de alrededor de 60 (SD 25) antes de la terapia. Cuando se transformó en una escala de porcentaje (100% indicando con perfecta salud), lo que representa los valores de 45% (SD 18%). Después de la cirugía, la calidad de vida puede calcularse para mejorar hasta un valor de 75% (SD 18%). Suponemos equivalencia de las dos técnicas de resección, en caso de las dos caras del 95% intervalos de confianza para la diferencia en la calidad de vida entran en el intervalo de + / -15%. El valor de 15 se eligió como delta, debido a que el efecto general de la cirugía está en el rango de alrededor de 30 puntos porcentuales. Por lo tanto, la diferencia mínima clínicamente relevante puede ser estimado por reducir a la mitad este efecto de la cirugía. Para demostrar la equivalencia de un delta de 15 (SD 18) con alfa = 5% y beta = 20%, un tamaño de muestra de 60 pacientes se requiere [22].

2. La prueba de H 0,3 Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos de ambos grupos no es equivalente es una prueba equivalente en el nivel de 5%. La hipótesis nula es rechazada si el intervalo de confianza del 90% para la diferencia de valores medios de estancia en la UCI horas para ambos grupos es de entre [-12/12 horas].

3. La prueba de 0,4 H estancia hospitalaria en ambos grupos no es equivalente es una prueba equivalente en el nivel de 5%. La hipótesis nula es rechazada si el intervalo de confianza del 90% para la diferencia media de la estancia hospitalaria en días para ambos grupos es de entre [-2 / 2 días].

Una vez que la hipótesis nula no puede ser rechazada la prueba es aplicada. Todos los puntos finales secundarios se analizaron utilizando métodos descriptivos y gráficos.

Relativa a la seguridad de los datos serán analizados con respecto a la frecuencia de:

• La grave hemorragia intra o postoperatorios que requieren transfusión de sangre

• Laparotomía

• fístula pancreática

• infección pulmonar y la infección de la herida son variables secundarias, pero también se definen como los eventos adversos. Grave hemorragia intraoperatoria con necesidad de transfusión de sangre siempre será incluso ser considerado como un efecto adverso grave.

Relativa a la seguridad de los datos serán analizados con respecto a la frecuencia de:

• acontecimientos adversos graves y las reacciones adversas estratificada por el órgano de sistemas

• Los eventos adversos estratificado por severidad

• Los eventos adversos estratificado por causalidad

Estudio de organización

Todos los pacientes programados para la preservación de duodeno resección pancreática jefe en el Departamento de Cirugía, Universidad de Heidelberg, se remitirán al Centro para Estudios Clínicos en Cirugía (KSC) [23] y seleccionadas por los miembros de la KSC. Alrededor de 80 pacientes por año se someten a un duodeno preservación de la resección de la cabeza de páncreas pancreatitis crónica en el Departamento de Cirugía, Universidad de Heidelberg. El plazo estimado selecciona aleatoriamente a 65 pacientes es de aproximadamente 18 meses.

Los datos se registran en informar de los archivos clínicos. Doble entrada de datos se hará de forma independiente por dos miembros del personal y de todos los análisis se realizaron con el SPSS (SPSS, Chicago, IL) después de los controles de verosimilitud y el cierre de la base de datos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

JK y CMS participó en el diseño y la coordinación del estudio y redactó el manuscrito. MNW, MER, EG, y MWM participado en el diseño y la coordinación y la ayudó a redactar el manuscrito. UM participaron en el diseño estadístico y ayudó a redactar el manuscrito. HF y MWB concibió y supervisó el estudio de la coordinación del estudio. Todos los autores leído y aprobado la versión final del manuscrito.