Radiation Oncology (London, England), 2006; 1: 15-15 (más artículos en esta revista)

Radiosensibilizadores en cáncer cervical. El cisplatino y más allá

BioMed Central
Myrna Candelaria (mcandelaria@incan.edu.mx) [1], Alicia García-Arias (alicin@mixmail.com) [1], Lucely Cetina (micuentalucely@yahoo.com) [1], Alfonso Dueñas-González (alduenas @ prodigy.net.mx) [2]
[1] División de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Mexico
[2] Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología / Instituto de Investigaciones Biomedicas, UNAM, Mexico

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Resumen

El cáncer de cuello uterino sigue siendo una importante carga sanitaria en todo el mundo. A nivel mundial, la mayoría de los cánceres son localmente avanzado en el momento del diagnóstico, por lo que la radiación sigue siendo el más frecuentemente utilizado modalidad terapéutica. Actualmente, el valor de añadir cisplatino o cisplatino basado en la quimioterapia a la radiación para el tratamiento de localmente avanzado cáncer de cuello uterino está fuertemente apoyado por estudios randomizados y meta-análisis. Sin embargo, a pesar de estos significativos logros, los resultados terapéuticos están lejos de ser óptimo, por lo que las terapias innovadoras necesidad de ser ensayados. Una estrategia que se está investigando es el uso de nuevas radiosensibilizadores solo o en combinación con compuestos de platino. En el presente trabajo, presentamos la información preclínica y conocidos en nuevos agentes citotóxicos como radiosensibilizadores en modelos de cáncer de cuello uterino, así como la información clínica que emana desde la primera fase de ensayos que se incorporan a la gestión de cáncer de cuello uterino. Además, presentamos las perspectivas en el enfoque combinado de radioterapia y objetivo molecular basada en las drogas con probada capacidad radiosensitizing.

Epidemiología y tratamiento para el cáncer cervical

El cáncer de cuello uterino sigue siendo uno de los mayores asesinos de mujeres en todo el mundo. Según Globocan 2000, se estima que en 2000 el número de pacientes diagnosticados y con los que murieron de esta enfermedad son 470606 y 233372, respectivamente [1]. Es notable que estos tipos se producen, a pesar de que el cáncer cervical es un modelo para la detección precoz debido a su largo y relativamente bien conocida la historia natural que ofrece una excelente oportunidad para la detección de sus lesiones antes de convertirse en invasoras [2].

El cáncer del cuello uterino está clínicamente por etapas según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) directrices. En términos de tratamiento, la enfermedad invasiva se puede dividir en tres grupos principales: 1) fase inicial, que oscila entre microinvasor enfermedad IA1, IA2 a la enfermedad macroscópica limita a la medición de cuello uterino y <de 4 cm, IB1, 2) localmente avanzado FIGO etapas IB2 - IVA, y 3) y IVB enfermedad recurrente [3].

Tratamiento de la etapa temprana del cáncer cervical

El tratamiento recomendado para pacientes IA1 es o bien un procedimiento local como la conización o histerectomía total, según el deseo del paciente de permanecer fértil, mientras que para los pacientes IA2 la recomendación es para una histerectomía radical que elimina el tejido parametrial, superior vagina y los ganglios linfáticos pélvicos. En promedio, un 8% de los casos muestran positivos los ganglios linfáticos pélvicos. Debido a que muchas mujeres en esta etapa la enfermedad desean y merecen para preservar la fertilidad, radical trachelectomy se está convirtiendo en una opción para estos pacientes, así como para los pacientes IB1 [4]. Quirúrgicamente en las primeras fases de los casos, la presencia en la pieza quirúrgica de una combinación intermedia de los factores de riesgo (vasculares y permeación linfática, el tamaño del tumor> 2 cm, profundidad y estroma cervical invasión) o de alta factores de riesgo (positivo linfáticos pélvicos nodos, la infiltración parametrial, y los márgenes quirúrgicos positivos) exige el uso de radiación adyuvante [5] o la quimiorradiación, respectivamente [6].

El tratamiento de etapas avanzadas a nivel local

Los resultados del tratamiento para estos pacientes están lejos de ser óptima. En este sentido, el tratamiento de localmente avanzado cáncer cervical no experimentan grandes cambios para los casi 80 años durante los cuales la radiación exclusiva se consideró el nivel de atención, por lo que 5 años de supervivencia para las etapas IB2, IIB, IIIB, IVA y son 72,2, 63,7 , El 41,7, y 16,4%, respectivamente, según el informe anual de 1998 sobre los resultados de Tratamiento del Cáncer en Ginecológica [7]. La larga permanencia de este tratamiento unimodal se debió, por un lado, a diferencia del clásico concepto de que el cáncer cervical es una enfermedad que progresa de manera ordenada (local, regional, y en el último, sistémica), por lo que podría ser efectivamente tratados con una modalidad local como la radiación en lugar de una modalidad sistemática, como la quimioterapia. Por otra parte, el papel de la cirugía para los casos localmente avanzado no tratar la enfermedad con éxito radical de los procedimientos quirúrgicos [8].

Durante los últimos 20 años, una serie de ensayos quimiorradiación concurrente se realizaron en un intento de mejorar los resultados del tratamiento. A pesar de ello, en 1996 un Instituto Nacional de Salud Declaración de consenso sobre cáncer de cuello uterino declaró que no había pruebas de que la hidroxiurea o cualquier otro agente de quimioterapia concomitante, debe añadirse a la radiación pélvica y se incorporan en la práctica estándar [9]. No fue sino hasta 1999 que cinco estudios aleatorios incluidos los casi 2000 pacientes que fueron publicados, lo que demuestra que la tasa de supervivencia con quimioterapia concomitante (RT / CT) sobre la base de cisplatino es superior a la obtenida con la radioterapia por sí sola [6, 10 - 13]. Después, un meta-análisis basado en 19 ensayos (17 publicados y dos no publicados), incluyendo 4580 pacientes corroborado estos hallazgos, lo que confirma que la quimiorradiación ofrece un beneficio en la supervivencia absoluta del 12% a los 5 años [14]. Por lo tanto, basada en cisplatino quimiorradiación es en gran parte aceptada como la norma de atención para los pacientes con cáncer cervical cuyo tratamiento requiere la radiación, excepto para los pacientes con co-morbilidad que se irradia para la etapa IB1 o menos. Una actualización de la mencionada meta-análisis que incluye 24 ensayos (21 publicados, tres inéditos) y 4921 pacientes sugiere que la quimiorradiación mejora la supervivencia global y supervivencia libre de progresión, o no se utilizó platino, con beneficios absolutos de 10 y 13% , Respectivamente. Hubo, sin embargo, heterogeneidad estadística para estos resultados. Hubo algunas pruebas de que el efecto fue mayor en los ensayos que incluyeron una alta proporción de fase I y II los pacientes. Quimiorradiación también mostró un beneficio significativo para la recidiva local y la sugerencia de un beneficio para la recurrencia distante. Aguda hematológica y toxicidad gastrointestinal fue significativamente mayor en el grupo de quimiorradiación concomitante. Tratamiento de muertes relacionadas con el son raros, pero los efectos tardíos del tratamiento no se informaron bien, por lo que el impacto de la quimiorradiación en estos efectos no se pudo determinar de manera adecuada [15].

Norma basada en cisplatino quimiorradiación. El papel de la hidroxiurea y 5-fluorouracilo
La hidroxiurea

Tres de los cinco Instituto Nacional del Cáncer (NCI) patrocinado por los estudios que sirvieron para recomendar la quimiorradiación como norma de atención para todos los pacientes con localmente avanzado cáncer cervical cuyo tratamiento exigen la radiación utilizada oral hidroxiurea en el brazo control. Esto es un agente citotóxico de drogas utilizado por primera vez en los ensayos clínicos a finales del decenio de 1960 que tiene propiedades que sugieren que podría ser un buen radiosensitizer; por ejemplo, se inhibe la reductasa ribonucleotide e induce un bloque en el G1-S fase del ciclo celular cuando las células son especialmente sensibles a la radiación, impide la reparación de sub-letales de radiación daños, y aumenta la muerte de células bajo condiciones de hipoxia. Su principal efecto secundario es la mielosupresión [16]. Los primeros ensayos publicado por el Roswell Park sugirió la utilidad de la hidroxiurea como radiosensitizer del cáncer cérvico-uterino [16]. Por lo tanto, el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG) pacientes asignados al azar a la fase IIIB o IVA, carcinoma de células escamosas del cuello del útero para recibir ya sea estándar o la radioterapia concurrente radiación y la hidroxiurea [42]. La hidroxiurea brazo dio lugar a una mayor tasa de respuesta completa (68 vs 49%), ya media libre de progresión y la supervivencia media (13,6 frente a 7,6 m) y (19,5 vs 10,7 m), respectivamente. Sin embargo, porque la mitad de los pacientes fueron aleatorizados unevaluable y por lo tanto, se excluyeron del análisis, entre otros defectos del estudio, los resultados de este estudio eran cuestionables [17]. En el posterior protocolo GOG 56, 296 pacientes evaluados quirúrgicamente con ganglios negativos fase IIB-IVA etapas fueron aleatorizados para recibir ya sea concurrente hidroxiurea y radioterapia o la hipoxia celular sensibilizador misonidazole y radioterapia. El análisis de subgrupos, los pacientes con etapa IIIB o IVA, enfermedad que recibieron hidroxiurea tenían una mejoría estadísticamente significativa en la progresión libre de intervalo (42,9 vs 40,4 m), pero no en la supervivencia, en comparación con aquellos que recibieron misonidazole [18].

Basándose en los resultados de este estudio, el GOG aprobó la hidroxiurea y la combinación de radiación como tratamiento estándar, sin embargo, este tratamiento no fue ampliamente adoptado fuera del Gobierno de Gujarat, y en particular en Europa. Por otra parte, la preocupación de que la diferencia observada en GOG 56 se debió a la disminución de la supervivencia asociada con el uso de misonidazole en lugar de un beneficio adicional de hidroxiurea fue apoyada por los resultados del RTOG 8O-05, que al azar 120 pacientes con etapas IIIB y IVA carcinoma de células escamosas del cuello del útero para recibir la radiación, ya sea estándar o nivel de radiación y la hipoxia celular sensibilizador utilizado en GOG 56, misonidazole. Los pacientes que habían recibido misonidazole similar o ligeramente peor supervivencia que la radioterapia convencional los pacientes tratados con [19]. Estos resultados se han actualizado, observando de 10 años la supervivencia global para los pacientes en el brazo misonidazole de 45%, en comparación con el 49% para el brazo de placebo (p = 0,89). Cabe señalar que 10 pacientes (14%) desarrollaron complicaciones graves y finales de los 10 años de graves tardías tasa de complicaciones fue del 14 y el 12% para experimentación y control de armas, respectivamente (p = 0,51) [20]. Una reciente revisión sistemática crítica de la evaluación de todos los publicados al azar pruebas de control concluyó con la falta de pruebas convincentes que sugieren un efecto terapéutico de la hidroxiurea, el apoyo a la exclusión de este fármaco de actuales o nuevos horarios quimiorradioterapia [16].

5-fluorouracilo

A diferencia de los cánceres gastrointestinales [21], único agente 5-fluorouracilo (5-FU) no ha sido ampliamente evaluados como radiosensitizer en cáncer cervical. El único ensayo aleatorio anterior de FU concurrente con RT del cáncer de cérvix incluyó 234 mujeres con voluminosos IB-IVA cáncer de cuello uterino, ya sea al azar a la radioterapia estándar con o sin uno de 4 días de infusión de 1 gr / m 2 de 5-FU en los días 1 -- 5 y 22-25 o parcialmente hyperfractionated radiación con o sin el mismo régimen de quimioterapia. Norma radiación consistía en una combinación de haz externo y intracavitary radiación a entregar 90 Gy al punto A, parcialmente la hiper-fraccionada régimen entregó dos fracciones de radiación, 6 horas de distancia, en los 4 primeros y últimos 4 días de tratamiento, coincidiendo con 5-FU perfusión. Los resultados muestran que la adición de 5-FU no mejoró el control de la pelvis o la supervivencia global, sin embargo, el estudio fue suficiente debido al cierre temprano. En el análisis de subgrupo, hubo una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad para los pacientes con etapas IB, IIA, o IIB medial parametrial enfermedad concurrente que reciben radioterapia estándar y 5-FU [22].

Dos de los cinco ensayos aleatorios demostró la superioridad de la quimioterapia combinada con radioterapia en el cáncer de cérvix avanzado de trato, cuando el cisplatino y fluorouracilo (FU) se utilizó la combinación [10, 13]. En el GOG 120, semanal cisplatino fue comparada directamente con FU / cisplatino / hidroxiurea en combinación con radioterapia. Si bien no hubo diferencias en la supervivencia libre de progresión entre el cisplatino solo y el FU-cisplatino régimen, una diferencia significativa en los eventos adversos para los tres régimen de las drogas se ha demostrado [13]. De este modo, el régimen semanal de cisplatino concurrente con la radiación fue elegido como el tratamiento estándar en el enfoque del Gobierno de Gujarat para localmente avanzado y cáncer de cuello uterino es el régimen con el que los nuevos tratamientos combinados deben compararse. FU cuando se utiliza por perfusión venosa prolongada (PVI) se compara favorablemente con bolo FU en combinación con radiación de alto riesgo de cáncer rectal, lo que demuestra una mejora en libre de recaída y la supervivencia global [23]. Por lo tanto, esta modalidad parece atractiva para el tratamiento del cáncer de cuello de útero debido a una mayor radiación de drogas-las interacciones con las células tumorales debe ocurrir con la posibilidad de una mayor sensibilidad a la radiación pélvica y control. La desventaja de este enfoque comprende la necesidad de acceso central y equipo especializado para prestar continua FU, y el potencial de aumentar la aguda y crónica intestinal toxicidad. Estos datos llevaron a la GOG de realizar un ensayo fase III de la norma semanal cisplatino en combinación con radioterapia, en comparación con el brazo experimental de perfusión venosa prolongada de FU (GOG 165). El estudio se realizó en pacientes con estadio IIB, IIIB, IVA y cáncer de cuello uterino clínicamente con ganglios negativos aórtica. La pelvis dosis de radiación fue de 45 Gy con un parametrial impulso a las partes que participan de 5.4-9 Gy, y de alta o de baja tasa de dosis de braquiterapia intracavitary. El régimen estándar de cisplatino semanal fue de 40 mg / m 2, y la terapia experimental se PVI FU 225 mg / m 2 / d durante 5 d / semana durante seis ciclos durante RT. El estudio se cerró prematuramente cuando un proyecto provisional de inutilidad análisis indicó que PVI FU / RT tuvieron una mayor tasa de fracaso del tratamiento (35%) y, muy probablemente, no se traducirá en la mejora de supervivencia libre de progresión comparado con cisplatino semanal / RT [ 24]. Tomados en conjunto, la información existente sugiere que 5FU por sí solo no ha papel importante cuando se utiliza como tratamiento en radiosensitizer de tratamiento para el cáncer cervical.

Platinum compuestos como radiosensibilizadores en cáncer cervical. Alternativa horarios y agentes
Cisplatino

Aunque es ampliamente aceptado que la basada en cisplatino quimiorradiación es el tratamiento estándar para localmente avanzado carcinoma de cuello uterino, la programación óptima de dosificación y aún no se han establecido. Prueba de la GOG125 estudio indica que el cisplatino semanal a 40 mg / m 2 durante seis semanas es igualmente eficaz pero menos tóxicos que el cisplatino y 5-fluorouracilo en un clásico de 21 días calendario [13]; sin embargo, la elección de 40 mg / m 2 como la dosis de cisplatino semanal para la fase III quimiorradiación ensayos no se basaba en la fase I anteriores datos, y la dosis máxima tolerada semanales de cisplatino en combinación con radioterapia pelviana no ha sido claramente definido. Sin embargo, datos indirectos de estudios posteriores de la quimiorradiación en la no configuración de protocolo indican que esta dosis de cisplatino es quizás la máxima tolerada. Por ejemplo, Abu-Rustum et al. informó sobre 65 mujeres de las minorías (afro-americanos, caucásicos, y los hispanos) que recibieron cisplatino semanal durante la radiación, en general, 19 de 65 (29,2%) pacientes tenían incompleta la quimioterapia, nueve debido a hematológicos o toxicidad renal. Así, sólo siete pacientes (10,8%) recibieron seis ciclos de cisplatino, aunque la mayoría (60%) recibieron cinco solicitudes [25]. En otro informe, 112 pacientes con cáncer de cuello uterino previsto recibido cinco cursos de cisplatino a 40 mg / m 2 durante la radiación externa, 62 pacientes (55%) no se someten a las cinco previstas ciclos de cisplatino, debido a la toxicidad de tratamiento (31%) o no de cumplimiento, debido a demoras en primer ciclo de administración u omisión de un ciclo por razones distintas de toxicidad (21%) [26].

En nuestra experiencia, en virtud de esta dosis de cisplatino semanal durante la radioterapia externa sólo el 67% de los pacientes reciben las seis previstas cursos semanales de cisplatino [27]. Sin embargo, como se indicó anteriormente, y la programación óptima de dosificación de cisplatino para ser utilizado en cáncer de cuello uterino radiosenzitation aún no se han establecido. Hay indicios de que el calendario entre el cisplatino y la irradiación influye significativamente los resultados. El mayor efecto terapéutico se observó cuando la droga se administró diariamente antes de cada fracción de irradiación, como se ha demostrado en el cáncer de pulmón. En 1992, la radioterapia y el cáncer de pulmón grupos cooperativos de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) informó de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado fase III de estudio y cisplatino concomitante con radioterapia versus radioterapia sola en pacientes con no metastásico, inoperable, pulmón de células no pequeñas de cáncer que acumulado 331 pacientes (70% de los cuales habían cáncer de células escamosas). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a radioterapia sola (grupo 1), la misma radioterapia combinada con cisplatino a una dosis de 30 mg / m 2 por vía intravenosa (iv) la infusión en el primer día de cada semana de tratamiento (grupo 2), o cisplatino en un dosis de 6 mg / m 2 administrados diariamente 1-2 h antes de la radioterapia (grupo 3). El más grande e importante beneficio se observó en la radioterapia y cisplatino diario grupo. Tanto la supervivencia y el control local de la enfermedad mejoraron significativamente, en comparación con la radioterapia-único grupo (p = 0,009 y 0,003, respectivamente) [28].

En el cáncer cervical, un grupo de Japón informó sobre los resultados de un estudio en la fase I de diario cisplatino y radioterapia concurrente en el que 14 pacientes con localmente avanzado carcinoma de cuello uterino y 13 que exige el postoperatorio se registraron RT. Una baja dosis de cisplatino fue dada al día simultáneamente con RT. El cisplatino dosificación se inició a las 6 mg / m 2 / día, lo que se incrementará en 0,5 mg / m 2 / día. La radiación fue entregado a 2 Gy / día para una dosis total de 50 Gy. Dosis máxima tolerada (DMT) se define como el nivel de dosis inmediatamente inferior a la dosis que causan toxicidad que limita (DLT) en más de un tercio de los pacientes tratados. En el 88% de los pacientes (22 de 25), cisplatino fue administrado continuamente a lo previsto sin interrupción (el MTD, 8 mg / m 2. Curiosamente, esta dosis diaria de cisplatino es aproximadamente equivalente a la dosis semanal de 40 mg / m 2 [ 29]. Por lo tanto, aunque la administración diaria cisplatino tiene el potencial para mejorar los resultados, el enfoque tiene limitaciones prácticas que hacen su amplia adopción improbable.

Carboplatino

Carboplatino y cisplatino tienen un idéntico mecanismo de citotoxicidad. El nivel cuantitativo de platino aducto de ADN formación se correlaciona con el grado de muerte celular [30]. Carboplatino tiene un mayor grado de estabilidad química, como consecuencia, una mayor dosis de carboplatino es necesaria para obtener comparables efecto antitumoral en sistemas experimentales. Por lo tanto, el carboplatino dosis terapéuticas en relación con la dosis terapéutica cisplatino ha sido descrita como una proporción de 4:1 (400-500 mg / m 2 frente a 100 mg / m 2, con base en los estudios clínicos en cáncer de ovario [31]. Al igual que cisplatino, carboplatino es un medio eficaz radiosensitizer en una variedad de in vitro e in vivo los sistemas, dirigidos a la población celular hipóxica, así como potenciando después de matar a las células de irradiación [32, 33].

A pesar de que el cisplatino semanal durante la radiación es bien tolerada, su nefrotoxicidad es motivo de especial preocupación en una población de pacientes que a menudo albergan disfunción renal, como consecuencia de la obstrucción ureteral por la enfermedad se propague en la pared pélvica o de la vejiga. A pesar de <10% de los pacientes con tumores voluminosos con uni o bilateral obstrucción ureteral presente anormales niveles de creatinina sérica [34], subclínica cambios en la función renal se sabe que se producen en la enfermedad renal obstructiva [35]. Además, estos pacientes están expuestos a medios de contraste yodados en (iv) la pielografía y / o la tomografía computarizada (CT), que también induce disfunción renal subclínica [36]. Estos datos sitúan carboplatino, carece de toxicidad renal, como una alternativa para radiosensitization en carcinoma de cuello uterino. Hay algunos informes sobre el uso de carboplatino simultáneamente a la radiación.

Micheletti et al. informó de una fase I-II estudio de la radiación, más infusión continua de carboplatino en 12 pacientes con etapas IIB y IIIB cáncer de cuello uterino, utilizando 12 mg / m 2 / día para un total de dosis de 504 mg / m 2 en 42 días, equivalente a 250 mg / m 2 cada 21 días durante dos cursos. Este calendario resultó bien tolerado y efectivo, leucopenia grado 2, la más frecuente la toxicidad y la respuesta completa se observó en el 75% de los pacientes. Curiosamente, los pacientes estudios farmacocinéticos mostraron que el platino constante-dijo en tanto el plasma y las células tumorales no se logró y fue por debajo del mínimo necesario in vitro para producir radiopotentiation; estos resultados sugiere que la dosis óptima de carboplatino debe ser superior [37]. En otro informe sobre carboplatino como radiosensitizer, 22 pacientes en escena de AI-IIIB fueron tratados con 30 mg / m 2 dos veces a la semana con una escalada en 40 mg / m 2 y 50 mg / m 2; sin embargo, después de varios pacientes fueron tratados la dosis se volverán a calcular de acuerdo con el área bajo la curva (AUC). En consecuencia, los autores sugieren que una AUC de 6 podría ser adecuada en la base de que sólo dos de nueve pacientes presentaron leucopenia grado 3 [38]. En un estudio en la fase I de carboplatino semanal durante la radiación, 24 FIGO etapa IIIB pacientes fueron tratados con radioterapia pelviana estándar simultáneamente con seis aplicaciones semanales de carboplatino en los siguientes niveles de dosis: (100 mg / m 2); II (116 mg / m 2); III (133 mg / m 2) y IV (150 mg / m 2). Seis pacientes por nivel fueron tratados, y todos menos dos completado haz externo y intracavitary tratamiento. El tratamiento fue bien tolerado, mediana del número de solicitudes semanales de carboplatino es de seis, y la limitación de dosis-toxicidad (leucopenia y / o neutropenia) estuvo presente en el 50% de los pacientes tratados en los de mayor nivel de dosis (150 mg / m 2) , Mientras que esto ocurrió en 33% de los pacientes en 133 mg / m 2, por lo que esta dosis es la recomendada para su uso en ensayos adicionales. Sorprendentemente, la tasa de respuesta clínica fue similar a la norma de cisplatino [39].

Nedaplatin

Nedaplatin (254-S) es un análogo de platino en investigación desarrollado en Japón que posee una novedosa estructura que impliquen un anillo glycolate vinculados al átomo de platino como bidentate ligando. El agente ha pronunciado actividad antitumoral preclínica y la virtual falta de nefrotoxicidad con un espectro clínico similar a la de cisplatino [40]. Citotoxicidad in vitro de nedaplatin contra el cáncer cervical fresca de los pacientes no tratados indica que es un agente activo con actividad similar a las de cisplatino y carboplatino [41]. Un pequeño estudio de nedaplatin como radiosensitizer se ha llevado a cabo en 10 pacientes con cáncer cervical utilizado a 70 mg / m 2 los días 1 y 29. El tratamiento fue bien tolerado, la principal toxicidad hematológica está [42].

Oxaliplatino

A pesar de oxaliplatino ha demostrado radiosensitizing propiedades en modelos experimentales de ratones [43] y que parecía ser un mejor radiosensitizer que 5FU carcinoma de colon en las líneas celulares [44], su uso en combinación con radioterapia, hasta la fecha sólo se ha explorado en Cáncer de recto localmente avanzado, junto con 5-fluorouracilo, donde ha demostrado ser activo y bien tolerado [45]. En el cáncer de cuello uterino, actividad antitumoral clínica, ya sea solos o en combinación con otros agentes se ha demostrado [46, 47], pero los ensayos no han informado de su uso como radiosensitizer.

Mayores radiosensitizer agentes
Mitomicina C

La mitomicina C (MMC) es una forma natural anti-tumor quinona derivado del Streptomyces caespitosus, una cepa actinomices. Se ha utilizado como un citotóxico desde el decenio de 1960 y posee actividad frente a pulmón, estómago, cabeza y cuello, próstata, mama, vejiga y tumores. Es considerado como el prototipo bioreductive de drogas, ya que es inactivo hasta reducirse en un electrón o DTD reductases [48]. Reducción de ADN permite enlaces cruzados y la línea se rompe a la forma, por lo tanto, inhibiendo la replicación del ADN. MMC sensibilidad ha demostrado se asocia a una elevada DTD niveles de algunos trabajadores, pero otros han puesto de manifiesto discrepancias entre in vitro e in vivo la citotoxicidad. MMC relativos a la citotoxicidad DTD niveles se complica por el hecho de que la MMC es un sustrato relativamente pobre para DTD, y es también bioactivated de un electrón reductases; activación es pH-dependientes y pueden verse influidos por la hipoxia [49]. La mitomicina C es un conocido radiosensitizer cuya principal indicación continúa siendo el tratamiento localmente avanzado de cáncer anal en combinación con 5-fluorouracilo y la radiación [50].

En el cáncer cervical, la mayoría de los estudios con mitomicina quimiorradiación utilizar en combinación con 5-fluorouracilo. Los primeros estudios de esta combinación que emplean a varios regímenes y las dosis de 5-fluorouracilo y mitomicina C son pequeñas e incluyó pacientes con avanzada y enfermedad recurrente. Los resultados se informaron como alentador, con un buen control local y tasas tolerables los efectos secundarios [51 - 53]. La eficacia de esta combinación fue respaldada por los resultados de un estudio prospectivo, multicéntrico de fase III aleatorizado de juicio para evaluar la eficacia de concurrentes iv mitomicina C, los anticonceptivos orales 5-fluorouracilo y radioterapia en el carcinoma localmente avanzado de cuello del útero. Este estudio incluyó 926 FIGO Etapa IIB-IVA pacientes que fueron asignados aleatoriamente en cuatro grupos: 1 brazo: RT convencional; brazo 2: RT convencional y quimioterapia adyuvante; brazo 3: RT más convencionales de quimioterapia concurrente, y el brazo 4: RT más convencionales de quimioterapia concurrente y quimioterapia adyuvante. Quimioterapia concurrente consistió de mitomicina C en 10 mg / m 2 se administra en los días 1 y 29, oral y 5-FU a 300 mg / día se administró en los días 1-14 y 29-42 durante la RT. Quimioterapia adyuvante de 5-FU por vía oral a 200 mg / día se dio durante tres cursos de 4 semanas, con 2 semanas de descanso cada 6 semanas. En un período de seguimiento medio de 89 meses, 5 años actuarial de supervivencia libre de enfermedad fue 48,2, 54,1, 64,5, y 59,7% para armas 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Plan de fracaso puesto de manifiesto un aumento significativo de recurrencia loco-regional, pero no se repitan metástasis a distancia a la falta de quimiorradioterapia concurrente brazo: recurrencia local fue 25,5, 20,6, 14,3, y 17,6% para armas 1, 2, 3 y 4, respectivamente. En cuanto a la tolerabilidad, el tratamiento fue bien tolerado, aunque aguda efectos secundarios fueron generalmente más altos en simultáneo de armas [54]. Aunque las tasas de supervivencia global no se informaron, el estudio apoya la eficacia de esta combinación en el tratamiento de localmente avanzado cáncer de cuello uterino: sin embargo, la función del 5-fluorouracilo es discutible debido a los impredecible de biodisponibilidad de este agente cuando se administra por vía oral [55] .

El mayor estudio aleatorizado con mitomicina C como agente único más radiación en el cáncer cervical se publicó como un análisis inmediatamente después de los cinco aleatorios basados en cisplatino estudios. En este multicéntrico aleatorizado fase III de estudio, los pacientes con carcinoma localmente avanzado fueron asignados al azar a la radiación por sí sola (78 pacientes) o mitomicina C en 15 mg / m 2 (82 pacientes) en la primera y sexta semanas de radioterapia. A pesar de 4 años de supervivencia no fue estadísticamente diferente, la supervivencia libre de enfermedad a favor de la mitomicina contienen brazo (71 vs 44%), así como locales y sistémicos de control de las tasas. El subgrupo de análisis, las diferencias en la supervivencia libre de enfermedad fueron de mayor magnitud en etapas más avanzadas. Hematológicos y no hematológicos fueron toxicidad mínima, y no hubo aumento de las reacciones agudas de radiación. El juicio continúa acumulando los pacientes y el seguimiento de los datos [56]. A pesar de que la mitomicina C posee claramente un papel como radiosensitizer en el tratamiento del cáncer de cuello uterino, existen preocupaciones en cuanto a su toxicidad importante. Christie et al. informó en sus observaciones la toxicidad de una serie de 177 pacientes que recibieron quimioterapia que consistía en infusionales 5-fluorouracilo durante la primera y la última semana de la radioterapia de haz externo componente, junto con bolo mitomicina C (64 pacientes) o sin mitomicina C ( 29 pacientes). La mediana de seguimiento fue de 7,2 años, y mediana de supervivencia fue significativamente mayor en pacientes que recibieron mitomicina C, sin embargo, hubo una relativamente alta tasa de complicaciones, con un 36% de pacientes con grado 3 o 4 complicaciones que persiste a través de todo tiempo de seguimiento intervalos. Estos datos llevaron a los autores a concluir que el uso de mitomicina C, además de radioterapia y 5-fluorouracilo debe tomarse con cautela [57].

En otra publicación, grave (grado 3) toxicidad tardía intestinal incidencia en 154 pacientes con localmente avanzado cáncer de cuello uterino en seis protocolos de quimiorradioterapia entre febrero de 1982 y junio de 1987 se informó. De estos 154 pacientes, 54 pacientes fueron tratados con mitomicina C, 5-fluorouracilo, y la radiación y se compararon con 100 pacientes que recibieron un trato similar sin mitomicina C. En general la incidencia de grave toxicidad tardía intestinal fue 15,6%: 14 de 54 (26% ) Ganó 10 de 100 (10%) para los pacientes que o no recibir mitomicina C, respectivamente (p = 0,009). En el análisis multivariante, la administración de mitomicina C es el único factor predictivo para el desarrollo de complicaciones tardías (p = 0,012, odds-ratio (OR) = 3,15, 95% intervalo de confianza [IC 95%], 1,3-7,7). Curiosamente, una reducción significativa a finales de intestino se observó toxicidad con eliminación de la mitomicina C de la quimiorradiación protocolos, a pesar de la escalada de dosis, tanto la radiación y 5-FU [58].

En el cáncer anal, después de Nigro en el informe de 1974 demuestra que anal carcinoma podría ser curada sin la morbilidad y las consecuencias funcionales de una resección abdominoperineal [59], concurrente 5-fluorouracilo y mitomicina C se estableció como el estándar para varios ensayos con asignación al azar, sin embargo, cisplatino para la sustitución de mitomicina C rendimientos altos índices de supervivencia y preservación del esfínter sin la toxicidad observada normalmente con mitomicina C uso [60]; por lo tanto, el uso de cisplatino y 5-fluorouracilo en el tratamiento de pacientes con carcinoma anal es más ampliamente aceptado. En el cáncer de cuello uterino, la primera evidencia de la superioridad del tratamiento combinado obtenidos a partir de estudios de utilización de cisplatino basado en terapias, por lo que el papel de la mitomicina C, ya sea solo o en combinación con 5-fluorouracilo es limitado.

Epirubicin

4-Epidoxorubicin, un análogo de antraciclinas, se sabe que tiene actividad contra el cáncer cervical cuando se analizaron como agente único en pacientes recurrentes con enfermedad avanzada o [61, 62]. Mientras que la doxorrubicina se ha evaluado como un radiosensitizer en diferentes sistemas, incluido el cáncer cervical líneas celulares, lo que demuestra su sinergia con la radiación [63], existe una escasez de estudios sobre esto con epirubicin. Ban et al. demostrado que la exposición simultánea de las células pulmonares de hámster epirubicin a la radiación y los resultados en un efecto aditivo sobre el asesinato de células [64]. Wong et al. informó de los resultados de un estudio aleatorizado en el que 220 pacientes con voluminosos etapas I, II y III fueron aleatorizados para recibir ya sea estándar o la radioterapia pelviana quimiorradiación (epirubicin 60 mg / m 2), seguida de quimioterapia adyuvante con epirubicin 90 mg / m 2 administrados a las 4 semanas de duración, intervalos de cinco ciclos adicionales. Después de un período de seguimiento medio de 77 meses, los pacientes que recibieron epirubicin había una diferencia estadísticamente significativa superior libre de enfermedad y supervivencia global, sin embargo, local de control de la enfermedad fue similar en ambos brazos de tratamiento, lo que sugiere que el beneficio de añadir epirubicin se debe probablemente a el componente adyuvante [65].

Newer radiosensibilizadores
Camptothecins: topotecan y irinotecan

Camptotecina es una forma natural citotóxica alcaloide que tiene un único objetivo intracelular, la topoisomerasa I, una enzima nuclear que reduce supercoiled DNA torsional estrés durante su replicación, la recombinación, transcripción y reparación del ADN. Los dos estudiaron con mayor frecuencia los agentes de esta clase son topotecan y irinotecan, que son sintéticos análogos destinados a facilitar la administración parenteral de la lactona forma activa del compuesto mediante la introducción de grupos funcionales para mejorar la solubilidad. Topotecan y irinotecan están ahora bien establecidas componentes en el tratamiento quimioterapéutico de gestión de varios tumores. Topotecan ha modesta actividad en pacientes tratados previamente con ovario de células pequeñas y el cáncer de pulmón y actualmente está aprobado para su uso en los EE.UU. como tratamiento de segunda línea de terapia en estas enfermedades. Irinotecán es Un promedicamento que se somete a la conversión enzimática para el metabolito activo biológicamente 7-etil-10-hidroxi-camptotecina. En la actualidad es el tratamiento de elección en combinación con fluoropyrimidines como terapia de primera línea para los pacientes con cáncer colorrectal avanzado o como agente único después del fracaso del 5-fluorouracilo a base de quimioterapia [66].

Camptothecins son potentes sensibilizadores de radiación, porque el ADN topoisomerasa I recientemente se ha establecido como un mediador bioquímico de radiosensitization cultivadas en células de mamífero derivados de camptotecina. Curiosamente, esta sensibilización parece ser dependiente de calendario, la fase del ciclo celular específica, y no estrictamente de drogas citotoxicidad dependiente de [67]. A pesar de que hay datos argumentando contra la guía I nivel de expresión como un determinante crítico de la sensibilidad celular a camptotecina humano no seleccionado en líneas celulares de cáncer [68], me guía la actividad se ha encontrado elevada en la enseñanza primaria de cáncer cervical en comparación con cérvix normal y en otra parte , El tratamiento combinado de sub-o post-confluente células CaSki con camptotecina y las radiaciones ionizantes en los resultados aditivo muerte de células [69].

Los estudios clínicos con estos agentes como radiosensibilizadores son limitados en cáncer cervical. En un ensayo fase I de topotecan administrado con la norma externa de la radioterapia de haz avanzado en el carcinoma de células escamosas del cuello del útero, los pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 0,5 mg / m 2 y una escalada de 0,25 mg / m 2 al día durante 5 días en los días 1-5 y 22-26 concomitantemente con radioterapia. Los tres pacientes administrado la dosis más alta dosis no presenta toxicidad que limita (anemia de grado 3 en un caso y leucopenia grado 2 en dos casos). Los autores concluyen que es seguro topotecan a 1 mg / m 2. En una mediana de seguimiento de 20 meses (rango, 11-40 meses), cinco de nueve pacientes tratados se informó sin evidencia de enfermedad [70]. En otro estudio pequeño, la toxicidad del tratamiento concomitante con topotecan programada después de la braquiterapia radiación externa se evaluó en un estudio en la fase I. Los pacientes recibieron topotecan iv durante su baja tasa de dosis de braquiterapia. La dosis inicial de topotecan fue de 0,5 mg / m 2 / día durante 5 días concomitante con baja tasa de dosis de braquiterapia para dos aplicaciones de braquiterapia. No toxicidad importante se observó en este nivel de dosis en los tres primeros pacientes, sin embargo, a la 1 mg / m 2 dosis, dos pacientes experimentaron grado-4 y uno, de grado-3 toxicidad hematológica. Por lo tanto, la dosis recomendada de topotecan en baja tasa de dosis de braquiterapia fue de 0,5 mg / m 2 [71]. Actualmente, un estudio en la fase I (GOG-9913 y NCT00054444) de la combinación de topotecan y cisplatino más nivel de radiación está en curso.

En relación con irinotecan, su actividad en pacientes con cáncer cervical se ha demostrado como agente único y en combinación con cisplatino en los periódicos y el establecimiento de metástasis [72, 73]; sin embargo, no los estudios clínicos de su uso como radiosensitizer se han reportado hasta la fecha. Sorprendentemente, un estudio preclínico realizado en la radiosensitive humanos cervical carcinoma de células escamosas línea celular ME180 con SN38, el metabolito activo del irinotecan no sólo no muestran SN38 radiosensitizing propiedades, pero tampoco radiosensitize SN38-subclones resistentes a establecerse a partir de células ME180 [74] . De este modo, los datos actuales sugieren que irinotecan no es un agente prometedor para su uso en los protocolos de quimiorradiación carcinoma de cuello uterino, pero más estudios preclínicos sobre la cuestión están garantizados.

Vinorelbina

Vinorelbina, un semi-sintéticos vinca alcaloide, es un potente inhibidor de la polimerización de microtúbulos mitótico. Radiosensitizing Sus propiedades fueron evaluados por primera vez en humanos del cáncer de pulmón de células líneas NCI-H460 y A549. En este sistema, el tratamiento previo del NCI-H460 células con vinorelbina durante 24 h de radiación y, a continuación, potenció el efecto de la radiación en un dependiente de la dosis de forma, con el ratio de supervivencia fraccionada con la radiación fraccionada para la supervivencia (vinorelbina más radiación) que van desde 1.7:1 a 1 Gy a 5.5:1 a los 6 Gy. En esta línea celular, inducida por la radiación de un bloque en el G2 / M fase del ciclo celular que llegó a su máximo 10 h después del tratamiento. Curiosamente, el efecto de este sistema depende de G2 / M detención de inducción. Al igual que en A549 en el que las células inducida por la radiación G1 bloque, vinorelbina fue incapaz de potenciar los efectos de la radiación [75]. Del mismo modo, otro en el cáncer de pulmón de células línea Fukuoka et al. demostrado que la PC-9 se sensibilizó a las células a la radiación de vinorelbina con un máximo ratio de mejora sensibilizador a un 10% de supervivencia celular nivel de 1,35 después de 24 h de exposición a la vinorelbina en 20 Nm. Además, mediante citometría de flujo mostró los autores prolongada G2 / M acumulación concomitante con polyploidization continua y la inducción de vinorelbina tratada con la apoptosis de células que luego fueron expuestos a la radiación [76]. Sin embargo, parece que el G2 / M bloque no es necesaria para inducir radiosensitizing. Un estudio ha demostrado que con la vinorelbina a 1 nm, la inducida por la radiación filamento de la DNA interrupciones en humanos CEP SBC-3 células no son completamente reparado a las 24 horas lo que sugiere que la vinorelbina radiosensitization de Mayo-al menos en parte-estar asociado con la reparación del ADN siguiente deterioro inducido por radiación daño en el DNA [77].

El único estudio con vinorelbina como radiosensitizer se realizó en pacientes con cáncer avanzado de cuello uterino y otros tumores malignos pélvicos en el contexto de una primera etapa de juicio. Este estudio tiene dos fases: en el primero, vinorelbina se administró en una dosis inicial de 10 mg / m 2 / semana, con la consiguiente escalada en las cohortes de 5 mg / m 2 / semana incrementos durante la radioterapia externa. En 26 pacientes evaluables, vinorelbina a 25 mg / m 2 / semana fue bien tolerado la toxicidad hematológica primaria. En la segunda parte del estudio, paclitaxel a una dosis inicial de 20 mg / m 2 se añadió a la vinorelbina a 20 mg / m 2 y radioterapia pelviana, sin embargo, esta combinación no era tolerada. Cinco de seis pacientes (83%) experimentaron leucopenia grado 2 o superior, por lo que los investigadores consideran esta combinación no es adecuada para los futuros ensayos [78].

Paclitaxel

Paclitaxel es un potente microtúbulos-agente estabilizador que bloquea selectivamente en las células del ciclo celular y M G2 fases y es citotóxico a la vez dependiente de la concentración. A comienzos de investigaciones basadas en el principio de que radiobiológica G2 y M son las más radiosensitive celular fases del ciclo de paclitaxel sugirió que podría funcionar como un ciclo celular selectiva radiosensitizer, que fue demostrado en un astrocitoma línea celular [78]. El efecto fue evaluada humanos adicionales en líneas celulares de cáncer, lo que demuestra que puede radiosensitize paclitaxel, a un modesto grado, algunas pero no todas las líneas celulares humanas de un mecanismo que requiere G2 / M del ciclo celular bloque de producción [79]. El radiosensitizing efecto de paclitaxel del cáncer de cuello uterino a las líneas celulares, sin embargo, ha sido informado en varias ocasiones como inexistente o en el mejor de modesto. Rave-Frank et al., CasKi en el estudio de las células, informó de que paclitaxel ejercieron una débil, no estadísticamente significativa radiosensitizing efecto en células de carcinoma de cuello uterino [80]. En otro informe el estudio de ME180, SiHa, MS751 y el cáncer cervical líneas celulares, paclitaxel y la radiación se supra-aditivo en dos líneas, pero subadditive en MS751, líder autores a la conclusión de que el modesto sensibilizar a la radiación efectos en cáncer de cuello uterino líneas celulares de este agente existido [81]. Similares resultados se informaron sobre la falta de sensitation de paclitaxel utilizando C33A y MS751 cáncer de cuello uterino en virtud de las líneas celulares convencionales fracción de tamaño o dosis de radiación [82]. Otro informe sobre ambos-taxanos paclitaxel y docetaxel-en realidad encontraron una reducción en radio (hasta un 3,3 veces en relación con la reducción de la radiación por sí sola) en células HeLa en una amplia gama de drogas concentraciones de estos por medio de una supra-aditivo, la radiación las drogas se ha observado interacción de drogas en concentraciones superiores a IC50 [83]. Todos juntos, estos datos sugieren que el paclitaxel tendría un beneficio limitado como radiosensitizer para el tratamiento del cáncer cervical.

A pesar de esta información preclínica, paclitaxel ya sea solos o en combinación con otros agentes ha sido objeto de evaluación como sensibilizador en cáncer cervical. No hay informes oficiales sobre la fase I de búsqueda de dosis estudios de agente único como radiosensitizer paclitaxel en pacientes con cáncer de cuello uterino. Sin embargo, un estudio piloto de la radioterapia concurrente y paclitaxel semanal para localmente avanzado o recurrente carcinoma de células escamosas del cuello uterino se informó de un grupo italiano. Los autores paclitaxel administrado semanalmente en 40 o 60 mg / m 2 durante todo el curso de la radioterapia externa. Diecinueve pacientes fueron evaluables para respuesta, una respuesta completa se obtuvo en ocho de los 13 nuevos casos (62%) y en cuatro de los seis recurrencias (66%), para un total de la tasa de respuesta completa del 63%. En cuanto a toxicidad, cinco pacientes (26%) tuvieron grado 3 toxicidad del intestino delgado (de tres a 40 mg / m 2 y dos a 60 mg / m 2); otro paciente a 40 mg / m 2 presentó grado de toxicidad 3 vejiga, mientras que otro había mucositis grado 4 [84]. Estos datos son difíciles de interpretar en relación con la dosis recomendada de paclitaxel en esta configuración.

Tres dosis de investigación se han realizado estudios de la combinación de cualquiera de cisplatino o carboplatino con paclitaxel. El primer estudio tenía por objeto determinar la dosis tolerable y potencial toxicidad de taxol, administrada semanalmente, concomitante con cisplatino y radioterapia en el cáncer avanzado de cuello uterino. Paclitaxel fue administrado semanalmente como de 3 h en infusión iv una dosis inicial de 10 mg / m 2 / semana y se intensificó a 10 mg / m 2 / semana si los incrementos son toleradas por las sucesivas cohortes de tres nuevos pacientes, mientras que el cisplatino fue administrado cada 3 semanas a 50 mg / m 2. Un total de 16 pacientes y 102 ciclos de tratamiento fueron evaluados. Dosis escalada de taxol de 10-50 mg / m 2 / semana fue bien tolerado, no hay grado 3 episodios de toxicidad con la excepción de una neutropenia de grado 3. Otras toxicidades fueron de carácter leve. Los autores sugieren que 50 mg / m 2 de paclitaxel cada semana durante la radiación externa concurrente con cisplatino a 50 mg / m 2 cada 21 días es segura y efectiva en estos pacientes [85].

Más tarde, un segundo estudio en la fase I se informó de que en 18 pacientes con cáncer cervical recibió una dosis fija de cisplatino a 30 mg / m 2 y paclitaxel a partir de 40 mg / m 2 con un 5 mg / m 2 escalada semanales por nivel de seis veces. La radioterapia se administra a la pelvis con un período de cuatro cuadro de técnica sobre el terreno durante 5 días cada semana en fracciones de 1,8 Gy. Las cohortes de tres pacientes estaban inscritos en cada nivel y otros tres pacientes fueron incluidos si una o dos dosis de limitación de los eventos adversos graves se registraron. Limitante de la dosis de toxicidad se define como de grado 3 o 4 no toxicidad hematológica, con excepción de náuseas o vómitos y alopecia, neutropenia de grado 4, o trombocitopenia, y prolongada (> 1 semana) neutropenia o trombocitopenia. Tres, cinco, cuatro y seis pacientes estaban inscritos en los niveles de paclitaxel de 40, 45, 50, 55 mg / m 2, respectivamente. La diarrea es la limitante de dosis de efectos secundarios y la dosis máxima tolerada fue paclitaxel en 50 mg / m 2 en este régimen de cisplatino semanal a 30 mg / m 2. En general tasa de respuesta fue del 92,3%, lo que sugiere que este sistema es eficaz para el tratamiento del cáncer del cuello del útero [86].

Por último, un tercer estudio se llevó a cabo para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis de toxicidad limitante (DLT) semanal de paclitaxel / carboplatino en quimiorradioterapia localmente avanzado cáncer de cuello uterino con primaria, no tratados previamente, células escamosas o adenocarcinoma de cuello uterino. En este estudio, se utilizó paclitaxel a una dosis fija de 50 mg / m 2 y carboplatino fue escalado a 0,5 AUC (a partir de 1,5 AUC). Un total de 15 pacientes se incluyeron en el estudio y recibieron una mediana de siete cursos; principal fue la toxicidad hematológica y dosis máxima tolerada de carboplatino AUC fue de 2,5 con 50 mg / m 2 de paclitaxel. Las respuestas son alentadoras, con sus correspondientes estimaciones libre de progresión y supervivencia global de 80 y 86%, respectivamente [87].

Gemcitabina

Gemcitabina, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, es muy potente y específico Desoxicitidina analógico que se ha evaluado en combinación con radiación concurrente para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, lo que demuestra su seguridad dentro del rango 100-1000 mg / m 2 / semana cuando se utiliza conjuntamente con la radiación [88]. Gemcitabina radiosensitizes una amplia variedad de cáncer humano líneas celulares. Radiosensitization puede producirse ya sea por una larga exposición a una baja concentración de gemcitabina o por un tratamiento breve con un mayor pero clínicamente relevantes concentración. El efecto se produce en condiciones de demostrar que las células concurrentes redistribución en fase S y Desoxiadenosina trifosfato piscina agotamiento [89]. Hasta la fecha, se ha demostrado que la gemcitabina es altamente sinérgica a la radiación y cisplatino en el cáncer cervical líneas celulares [90, 91] y produce respuestas> 80% cuando se utiliza como terapia neoadyuvante en combinación con cisplatino o bien oxaliplatino [92, 93].

La muy radiosensitizing propiedad de este antimetabolito llevado a sus ensayos en cáncer de cuello uterino. Como agente único, el primer estudio realizado en forma de resumen fue realizado por McCormack et al. en 10 pacientes no tratados previamente a la fase IIIB-IB2 cervical cancer. Todos los pacientes sometidos a radioterapia de haz externo; 50,4 Gy se dio en 28 fracciones de más de 5,5 semanas, más alta tasa de dosis de braquiterapia intracavitary. La dosis inicial de gemcitabina fue de 50 mg / m 2 hasta 150 mg / m 2. En estas dosis, gemcitabina fue bien tolerada; ningún paciente experimentó toxicidad grave, pero todos presentan leve a moderada diarrea, y sólo tres presentan leve mielosupresión, por lo que no limitante de la dosis se encontró toxicidad. Es de señalar que todos menos un paciente se informó de viva y libre de enfermedad a una mediana de seguimiento de 29 meses (rango, 9-33 meses), que apoya firmemente los datos preclínicos con respecto a sus potentes propiedades radiosensitizer [94]. Sobre la base de estos datos, Pattaranutaporn et al. informó de los resultados de un ensayo fase II en el que eligió la dosis de 300 mg / m 2 semanal durante 5 semanas durante la radiación externa, que se entregó en 2-Gy fracciones de 50 Gy para el tratamiento de la fase III B FIGO pacientes. En esta dosis, gemcitabina fue bien tolerada, con informes de un solo paciente con diarrea de grado 3 y la anemia; toxicidades grado 4 no se informaron. Cabe destacar que todos menos dos pacientes logró una respuesta completa y con un tiempo medio de seguimiento de 20 meses, libre de enfermedad y supervivencia general fueron 84 y 100%, respectivamente [95]. Otro estudio pequeño de gemcitabina como agente único se informó de Boulaga et al., Que 19 pacientes tratados con localmente avanzado cáncer de cuello uterino con un plan que consta de gemcitabina 300-600 mg / m 2 administradas en los días 1, 8, 15, 40, y 47, junto con haz externo radioterapia pélvica (45 Gy más de 4,5 semanas, seguida por una de 20 Gy impulso después de 1 semana de descanso); de nuevo, no de grado 3 o 4 toxicidades fueron encontradas, y el 80% de los pacientes alcanzaron respuesta completa [96 ].

La alta actividad y la tolerabilidad de gemcitabina durante la radiación se informó también a los pacientes que sufren de obstrucción ureteral tumor asociada a la disfunción renal. En este informe, ocho pacientes con carcinoma de cuello uterino, cuya creatinina sérica oscilaron entre 1.6-18.5 mg/100 ml (mediana, 3,3, con una media, 6,8) recibieron gemcitabina a 300 mg / m 2 concurrente con la radioterapia pelviana. A pesar de que la mayoría de los pacientes tenían grado 3 leucopenia y neutropenia, dermatitis, colitis, y proctitis, ocho de nueve (89%) pacientes alcanzaron respuesta completa y todas las mejoras expuestas en el aclaramiento de creatinina (pre-tratamiento, 22,78; después de la terapia , 54,3 mg / ml / min) (p = 0.0058) y todos menos uno normalizado la creatinina sérica. En una mediana de seguimiento de 11 meses (rango, 6-14 meses), todos los pacientes están vivos, uno con la pelvis y otro con enfermedad sistémica. Los autores sugieren que la obstrucción ureteral causar algún grado de insuficiencia renal no debe ser una contraindicación para recibir la quimiorradiación para intentar una cura y que en este contexto en el que el cisplatino está contraindicado; gemcitabina uso debe ser considerado [97].

Porque gemcitabina synergizes no sólo la radiación, sino también cisplatino, los investigadores procedieron a evaluar la combinación de gemcitabina y cisplatino concomitante con radioterapia. Alvarez et al. realizó un estudio de viabilidad utilizando un régimen quincenal de cisplatino a 30 mg / m 2 y gemcitabina a 20 mg / m 2. La radioterapia externa se entregó a toda la región pélvica en 23 fracciones durante 5 semanas para un total de dosis de 46 Gy. Además, dos inserciones de braquiterapia (dosis total, 85-90 Gy en el punto A) se administraron a la tercera y quinta semanas. Este régimen previsto demostrado ser tóxicos, porque los tres primeros pacientes presentaron grado 3 o mayor toxicidad hematológica, por lo que el cisplatino se administró sólo una vez por semana. En este nivel, grado 3 o 4 toxicidades hematológicas se mantienen <10%. En cuanto a la eficacia de esta combinación, la tasa de respuesta completa en los 37 pacientes evaluables fue del 86% [98, 99]. Estos estudios con la combinación de gemcitabina y cisplatino más radiación no tenían, sin embargo, para establecer la dosis recomendada para el sistema.

Zarba et al. informó de una fase I-II de estudio con el objetivo de establecer la dosis semanal recomendada de gemcitabina para ser utilizado con la "norma" de dosis de cisplatino (40 mg / m 2) durante la terapia de radiación. En su estudio, los pacientes con localmente avanzado cáncer de cuello uterino fueron a ser tratados con cisplatino a 40 mg / m 2, más la escalada de dosis de gemcitabina que comienza en 75 mg / m 2 con 25 mg / m 2 incrementos. La radiación consiste de 50,4 Gy en dosis fraccionadas durante 5 semanas, seguida de braquiterapia a 30-35 Gy entregada a punto A. Resultados de la primera parte del estudio muestran que la dosis semanal recomendada de gemcitabina para ser usado con cisplatino fue de 125 mg / m 2. En este nivel, la toxicidad grado 3 fue principalmente no-hematológicos e incluyeron diarrea (21%), mucositis (13%), náuseas / vómitos (13%), toxicidad cutánea (13%) y astenia (4%); el único toxicidad grado 4 fue la neutropenia, que se producen en un solo paciente (4%). Al igual que en otros estudios realizados con la combinación, la tasa de respuesta completa en los 36 pacientes evaluables fue del 89%, y en una mediana de seguimiento de 14 meses el 81% de la población total del estudio se informaron como libres de enfermedades [100].

A pesar de estos resultados alentadores con gemcitabina y en particular en combinación con cisplatino, no había pruebas sobre la superioridad de cualquier combinación de radiosensibilizadores más cisplatino solo. En esta línea, una fase II aleatorizado estudio se inició principalmente para comparar la tasa de respuesta patológica completa como un marcador sustituto de supervivencia [101] entre el brazo experimental de gemcitabina y cisplatino utilizando la Zarba régimen (40 mg / m 2 y 125 mg / m 2, respectivamente, frente a cisplatino solo (40 mg / m 2). En este estudio, los pacientes en etapas IB2, IIA, IIB y recibido seis cursos semanales de uno de los dos sistemas durante la radioterapia externa y, dentro de 3 semanas después la radiación, los pacientes fueron llevados a la histerectomía radical con pélvica y para-aórtica linfadenectomía. Braquiterapia en este estudio sólo se administra en el tratamiento adyuvante a casos con alguna actividad intermedia o alta que los factores de riesgo de recidiva (riesgo intermedio, vascular o permeación linfática, profunda del estroma invasión, o tumor residual <2 cm de alto riesgo: los ganglios linfáticos pélvicos positividad, cerrar o márgenes quirúrgicos positivos, o enfermedad en parametria). Además, los pacientes en los que el análisis patológico de los ganglios resecados que den positivo para-aórtica nodos se había previsto para recibir cisplatino y radioterapia para el para-aórtica. Los resultados de este estudio son muy prometedores: 83 pacientes fueron evaluables para toxicidad y 80 para la respuesta. respuesta patológica completa en el grupo de cisplatino fue de 55%, (95% CI, 35.5 - 73) y el 77,5% (95% CI, 57-90) para el brazo cisplatino gemcitabina (p = 0,0201). Parcial Entre respondedores, había siete pacientes en el brazo con cisplatino alto, y siete de alto intermedio, los factores de riesgo para recurrencia en sus especímenes quirúrgicos frente a dos y tres casos con estas características, respectivamente, en la gemcitabina-cisplatino brazo. Estos resultados se observaron a pesar de que el régimen de combinación es más tóxica (gastrointestinales y hematológicos toxicidad) y tenían menos dosis semanales entregados y cisplatino de dosis más baja intensidad, lo que resultó en un tiempo más largo para completar la radiación externa en el brazo experimental [102].

Estos resultados apoya firmemente la alta eficacia de esta combinación y condujo al diseño de un multicéntrico, abierto, aleatorizado fase III de estudio en el que 500 evaluables, FIGO fase IIB-IVA pacientes fueron asignados al azar a la rama experimental, que consiste en cisplatino a 40 mg / m 2 y gemcitabina a 125 mg / m 2 durante la radioterapia externa seguida de braquiterapia más dos cursos del tratamiento adyuvante con cisplatino a 75 mg / m 2 d1 y gemcitabina 1000 mg / m 2 d1 + d8 o para el control de brazo de cisplatino quimiorradiación a 40 mg / m 2 sin terapia adyuvante. El estudio está cerrado y los resultados están pendientes.

Por otra parte, la notable alta tasa de respuesta patológica obtenida con la combinación de gemcitabina y cisplatino quimiorradiación sin braquiterapia llevado a los autores a comprobar si la braquiterapia puede ser prescindible en el establecimiento de una gran actividad quimiorradiación; por lo tanto, un ensayo clínico aleatorizado fase III de estudio se inició en las etapas que FIGO IB2-IIB pacientes se asignan a la braquiterapia o la histerectomía radical con pélvica y para-aórtica linfadenectomía pélvica después de la radioterapia externa más cisplatino y gemcitabina se entrega en ambos brazos de tratamiento [ISRCTN88773338].

Recientemente, la Puget Sound Oncology Consortium informó de los resultados de un estudio en la fase I que tengan por objeto definir la dosis máxima tolerada de gemcitabina semanal se administra concomitantemente con cisplatino semanal y radioterapia pélvica para el tratamiento primario del cáncer de cuello uterino. A diferencia de los anteriormente mencionados estudios de gemcitabina y cisplatino en combinación en la que el cisplatino fue administrado en primer lugar, en este estudio el orden inverso fue elegido, por lo que gemcitabina fue seguido de cisplatino. El cisplatino se administró en una dosis fija de 40 mg / m 2 y gemcitabina iniciado en dosis de 100 mg / m 2. La radiación consiste de 45-50 Gy en 25 fracciones diarias junto con braquiterapia para entregar al menos el 85 Gy en el punto A. Sorprendentemente, tres de los seis pacientes que recibieron gemcitabina a 100 mg / m 2 dosis presenta toxicidad limitante de que constaba de grave fatiga, linfopenia, diarrea, tinnitus y, por lo que de-escalada a 50 mg / m 2 se decidió. En esta dosis, tanto de los dos pacientes tratados con dosis también ha de limitar la toxicidad, por lo que el estudio se detuvo. A pesar de que todos los pacientes alcanzaron respuesta completa, el calendario de la prueba producida inaceptable de toxicidad, lo que llevó a los autores a concluir que gemcitabina administrada antes de cisplatino con radiación para el cáncer cervical-es probable que requieren la reducción de la dosis de cisplatino [103]. Ya sea que este calendario de gemcitabina primera es o no es más eficaz se requieren pruebas adicionales. Los resultados de otro estudio de cisplatino-gemcitabina con el régimen de Zarba (cisplatino primero) acaban de ser publicados. En este estudio, haz externo radioterapia pelviana fue entregado 5 días a la semana para un total de 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas. Tras la finalización de radiación externa, los pacientes recibieron braquiterapia con Cesio-137 a través de un traje Fletcher-aplicadores, la entrega de 30 Gy al punto A. Veinte de 23 pacientes enrolados completado el tratamiento y fueron evaluables para respuesta y la toxicidad. Completar la tasa de respuesta fue del 90% (18/20), y la toxicidad fue moderada: dos pacientes requirieron transfusiones de sangre, el 5% de los pacientes tenían grado 2 leucopenia o trombocitopenia; el 40% de grado 1-2 náuseas / vómitos, y el 50% tenían grado 1 diarrea. En una mediana de seguimiento de 12 meses, todos los pacientes están vivos y 16/20 (80%) se encuentran libres de enfermedad [104]. Tomados en conjunto, estos resultados claramente gemcitabina posición como uno de los más prometedores radiosensitizer agentes del cáncer cérvico-uterino. Resultados del ensayo aleatorio multicéntrico comparando cisplatino frente a cisplatino-gemcitabina son esperadas.

La capecitabina

La capecitabina es un oralmente disponible fuoropyrimidine carbamato que genera la droga activa de 5 Fura selectivamente en tumores de tres enzimas ubicadas en el hígado y en los tumores; el último paso es la conversión del metabolito intermedio 5'-dFUrd en 5-Fura de dThdPase (timidina fosforilasa) en tumores [105]. Esta conversión parece ser un tipo de limitación de paso para capecitabina eficacia, como se ha observado que la conversión no es suficiente en un cáncer humano xenograft línea, que es refractaria a capecitabina en la terapia in vivo, y que el cáncer humano xenograft susceptibilidad a 5'- dFUrd correlacionada con sus niveles de expresión dThdPase [106]. Timidina fosforilasa se expresa en el carcinoma de cuello uterino y las líneas celulares en un modelo xenograft; esta enzima ha sido inducida por la radiación, el aumento de la citotoxicidad de las radiaciones y capecitabina [107, 108]. Además de bases mecanicista, las ventajas en el uso de un agente oral para la quimiorradiación parecer obvio, por lo que la capecitabina se ha utilizado ya sea solo o en combinación con cisplatino para radiosensitization en cáncer cervical. Torrecillas et al. informó de los resultados preliminares de un estudio en la fase I de capecitabina concurrente con radioterapia pelviana estándar para el tratamiento primario localmente avanzado de cuello uterino. Se encontraron 825 mg / m 2 dos veces al día durante 5 días a la semana durante 6 semanas como las dosis utilizadas anteriormente para la fase II de ensayos [109]. Este nivel de dosis se encuentra dentro del rango informado para capecitabina y la radioterapia pelviana en pacientes con cáncer rectal, que varía de 1600-1800 mg / m 2 [110, 111]. La capecitabina ha demostrado ser superior a 5-fluorouracilo en términos de tasa de respuesta para el cáncer colorrectal metastásico [112], por lo que su uso en combinación con cisplatino y radioterapia para el cáncer cervical eventualmente obtener mejores resultados que los obtenidos con cisplatino y 5-fluorouracilo. Hasta la fecha, los resultados de una escalada de dosis de estudio de esta combinación de fármacos durante la radiación se han descrito en pacientes con localmente avanzado cáncer de cuello uterino. En este estudio, 13 pacientes recibieron dos veces al día dosis de capecitabina, ya sea en 300 o 450 mg / m 2, más una dosis fija de cisplatino semanal a 40 mg / m 2 durante la radiación pélvica externa. Principales toxicidades fueron gastrointestinales y hematológicos. Sorprendentemente, tres pacientes (23%) presentaron fines de oncología radioterápica Grupo / Cooperative Oncology Oriental Group (RTOG / ECOG) de grado 3 o toxicidad vesical mucosa vaginal a las 6, 9 y 15 meses. Por lo tanto, la dosis máxima tolerada se informó de 450 mg / m 2, por lo que los autores recomienda 300 mg / m 2 como la dosis a emplear con cisplatino para los futuros ensayos [113].

No citotóxica radiosensibilizadores
Los interferones y los retinoides

Desde hace tiempo se sabe que los interferones y los retinoides tienen la capacidad de potenciar el efecto de la radiación en los sistemas experimentales, ya sea sola o combinada [114, 115]. A comienzos de los estudios clínicos usando la combinación mostró resultados alentadores. Lippman et al. informó sobre un estudio de fase II en el que 26 pacientes no tratados con, localmente avanzado carcinoma de células escamosas del cuello uterino fueron tratados diariamente durante al menos 2 meses con oral 13-CRA (1 mg / kg) y subcutánea (sc) humana recombinante alfa-IFN 2a (6 millones de unidades), observando una tasa de respuesta del 58% [116]. Estudios posteriores en el pre-tratamiento del cáncer cervical no pudo demostrar la actividad antitumoral de la combinación [117, 118]. Sin embargo, un estudio piloto se llevó a cabo para evaluar la eficacia clínica y tolerabilidad del interferón alfa-2a, 13-cis-ácido retinoico y la combinación de radioterapia, aunque el tratamiento fue bien tolerado, la tasa de respuesta clínica fue sólo el 47% [119] . De acuerdo con estos resultados, un pequeño, suficiente ensayo aleatorio de interferón alfa-2b añadido a la terapia estándar de radiación frente a la radiación sólo no mejoró significativamente loco-regional de respuesta o la supervivencia [120]. Estos resultados sostienen contra el valor de esta combinación de modificadores biológicos utilizados como radiosensibilizadores para el tratamiento del cáncer cervical.

Hipertermia

Hipertermia ha demostrado para mejorar los efectos de la radiación en una variedad de sistemas experimentales [121, 122]. Sobre la base de los fundamentos biológicos y en vista de los recientes avances en la calefacción y la termometría técnicas, la radioterapia en combinación con hipertermia ha sido probado en cáncer cervical. En un pequeño estudio aleatorizado realizado en fase III B FIGO del cáncer cervicouterino, 40 pacientes fueron tratados con radiación, ya sea por sí sola, que consistió en la irradiación de haz externo a la pelvis junto con Iridium 192 de alta tasa de dosis de braquiterapia intracavitary, o con la misma radiación y tres sesiones de hipertermia. El principal punto final de este estudio comprende locales respuesta completa y la supervivencia. Los resultados mostraron una tasa de respuesta completa del 50% (10 de 20) en el grupo de radioterapia versus 80% (16 de 20) en el grupo thermoradiation, esta diferencia estadísticamente significativa (p = 0,048), sin embargo, diferencias en los 3 años en general la supervivencia y la supervivencia libre de enfermedad no fueron estadísticamente significativas entre los brazos de tratamiento [123]. Este estudio fue unpowered, y, por tanto, las conclusiones deben tomarse con cautela, sin embargo, el Organismo Internacional de Energía Atómica patrocinó un multi-institucional, estudio prospectivo aleatorizado en 110 pacientes con localmente avanzado cáncer de cuello uterino para evaluar el efecto sobre el control local de la hipertermia durante la radiación. Los pacientes recibieron radioterapia externa y braquiterapia terapia con o sin hipertermia, con un mínimo de cinco sesiones (60 minutos cada una, una vez por semana) el empleo de una radiofrecuencia-capacitivo dispositivo de calentamiento. Intratumoral temperatura se midió en la primera hipertermia tratamiento, y al menos una vez más durante el tratamiento. Los resultados demostraron que los pacientes en las dos ramas fueron bien equilibrada en cuanto a características clínicas. En un período de seguimiento medio de 15 meses, no hubo diferencias ni en el control local o supervivencia, sin embargo, aguda toxicidad grado 2-3 frecuencia fue significativamente mayor que se observan en las pacientes que recibieron la hipertermia (18 vs 4%). Sub-grupo de análisis de los resultados peor supervivencia en hipertermia grupo de pacientes en escena como IIB a pesar de una similar tasa de control local [124]. Estos resultados sugieren una posible influencia negativa de esta forma de terapia que requiere una investigación más a fondo.

Molecular-terapias dirigidas como radiosensibilizadores

Irradiación evoca una plétora de respuestas celulares a través de varias vías, incluidas las personas involucradas en la proliferación celular, la regulación del ciclo celular, apoptosis, la angiogénesis y la inflamación. El actual preclínica y clínica la disponibilidad de una serie de nuevos productos denominados colectivamente "molecular dirigidos agentes" ha dado lugar a su estudio como las nuevas formas de radiosensitization; sin embargo, este interesante tema está fuera del alcance del presente trabajo. Completa de comentarios sobre que ya se han publicado [125 - 129], por lo que nos limitamos aquí a la lista molecular orientados therapeuticals que han demostrado potencial para ser utilizado como radiosensibilizadores para el tratamiento de tumores sólidos (Tabla 4] y para los ensayos clínicos en curso la evaluación de estos fármacos como radiosensibilizadores en cáncer de cuello uterino (Tabla 5].

Conclusión

Evidencia experimental demuestra que la mayoría de los actuales agentes citotóxicos ampliamente utilizado en la práctica clínica oncológica son realmente radiosensibilizadores. Recientemente, la quimiorradiación ensayos demostraron la eficacia y buen perfil de toxicidad de cisplatino, y se coloca como agente de la norma que debe utilizarse para sensibilizar a las células cancerosas a la radiación en el tratamiento del cáncer cervical. De este modo, los agentes de más edad, como mitomicina C, e incluso 5-fluorouracilo han desempeñado un papel limitado en esta patología. Newer agentes citotóxicos con radiosensitizing propiedades, como topotecan, vinorelbina, paclitaxel, capecitabina y gemcitabina, han demostrado actividad prometedora, ya sea solo o en combinación con cisplatino en la fase I de estudios o pequeños estudios de fase II. En esta línea, gemcitabina es el más nuevo agente citotóxico con la más amplia evaluación. Un azar ensayos de fase II demostraron la superioridad de la combinación estándar de cisplatino más gemcitabina más cisplatino solo en términos de respuesta patológica completa ritmo, y un curso de Fase III que ha terminado el tiempo de ejercicio confirmar estos resultados en relación con la supervivencia. Por otro lado, queremos subrayar que varios agentes moleculares específicas que poseen propiedades radiosensitizing abierto el camino para su ensayo, ya sea solas o con radiosensibilizadores citotóxico conocido para el cáncer cervical. Entre estos últimos, el cetuximab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento epidérmico receptor, y una combinación de la terapia epigenética agentes se están probando en pacientes con cáncer de cuello uterino como un complemento de la quimiorradiación con cisplatino.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

MC, LC AG y la información compilada y revisado críticamente el manuscrito. AD-G concebido y escribió el manuscrito.

Agradecimientos

Damos las gracias a todos los aliados de personal que participan en el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino en nuestra Institución.