Journal of Occupational Medicine and Toxicology (London, England), 2006; 1: 7-7 (más artículos en esta revista)

Persistentemente elevados de células T interferón-γ respuestas después del tratamiento para la infección de tuberculosis latente entre los trabajadores de la salud en la India: un informe preliminar

BioMed Central
Madhukar Pai (madhupai@berkeley.edu) [1], Rajnish Joshi (rjoshimgims@gmail.com) [1], Sandeep Dogra (sandy1412@yahoo.com) [2], Deepak K Mendiratta () [dkmendiratta@rediffmail.com 2], Pratibha Narang (deanmgi@rediffmail.com) [2], Keertan Dheda (keertandheda@yahoo.co.uk) [4], Shriprakash Kalantri (sp.kalantri @ gmail.com) [2]
[1] División de Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Universidad de California, Berkeley, EE.UU.
[2] Departamentos de Medicina y Microbiología, Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences, Sevagram, India
[3] de la División Pulmonar y Medicina de Cuidados Críticos, del Hospital General de San Francisco, Universidad de California, San Francisco, EE.UU.
[4] Centro de Enfermedades Infecciosas y Salud Internacional La Royal Free y University College Medical School, Londres, Reino Unido

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Resumen
Antecedentes

Células T basado en el interferón-γ (IFN-γ) ensayos de liberación (IGRAs) novela son las pruebas para la infección de tuberculosis latente (LTBI). Se ha sugerido que las respuestas de células T puede ser correlacionada con la carga bacteriana y, por lo tanto, IGRAs puede tener un papel en la supervisión de la respuesta al tratamiento. Se investigaron IFN-γ respuestas a los antígenos específicos de la tuberculosis entre los indios trabajadores de la salud (HCWs) antes y después de LTBI terapia preventiva.

Métodos

En 2004, establecimos una cohorte de HCWs los que se realizó la prueba cutánea de la tuberculina (TST) y un conjunto de la sangre IGRA (QuantiFERON-TB Gold-A-Tube [QFT-G], Cellestis Ltd, Victoria, Australia) a un hospital rural en India. HCWs positivo por cualquiera de los ensayos, se ofrecieron 6 meses de isoniazida (INH), la terapia preventiva. Entre los que se sometieron a la terapia HCWs, prospectivo de seguimiento de enfermería 10 estudiantes que fueron positivos por ambas pruebas en la línea de base. El G-QFT ensayo se repitió 4 y 10 meses después de completar el tratamiento INH (es decir, aproximadamente 12 meses y 18 meses después de las pruebas iniciales). IFN-γ respuestas a ESAT-6, CFP-10 y TB7.7 péptidos se midieron utilizando ELISA, y de IFN-γ ≥ 0,35 UI / ml se utiliza para definir una positiva QFT-G resultado de la prueba.

Resultados

Todos los participantes (n = 10) informó de un contacto directo con tuberculosis bacilífera pacientes al inicio del estudio, durante y después de LTBI tratamiento. Todos los participantes, excepto uno, se inició el tratamiento con alta base de referencia las respuestas IFN-γ (mediana de 10,0 UI / ml). El segundo QFT-G fue positiva en 9 de 10 participantes, pero las respuestas IFN-γ ha disminuido (mediana de 5,0 UI / mL), pero esta diferencia no fue significativa (P = 0,10). El tercer ensayo QFT-G sigue siendo positiva en 9 de 10 participantes, con persistentemente elevados de IFN-γ respuestas (mediana de 7,9 UI / mL, P = 0,32 para la diferencia en contra de la base de referencia promedio).

Conclusión

En un entorno de continua, intensa exposición nosocomial, ha HCWs fuerte IFN-γ respuestas en la línea de base, y han seguido persistentemente elevados de las respuestas, a pesar de LTBI tratamiento. Es plausible que la persistencia de la infección y / o re-infección podría explicar este fenómeno. Nuestros resultados preliminares necesidad de confirmación en estudios más amplios de alta en la configuración de la transmisión. Concretamente, la investigación es necesario para el estudio de la cinética de células T durante LTBI tratamiento, y determinar el efecto de las exposiciones periódicas de acogida en la respuesta inmune celular.

Antecedentes

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis [1, 2]. Este amplio grupo de personas con infección latente plantea un importante obstáculo para el mundial de la tuberculosis (TB), los esfuerzos de control. Entre 8 y 9 millones de personas desarrollan la enfermedad cada año, y alrededor de 2 millones mueren de tuberculosis cada año [1, 3].

Hasta hace poco, la única herramienta disponible para la detección de la infección de tuberculosis latente (LTBI) fue la prueba de la tuberculina (TST). Aunque el TST es útil en la práctica clínica, que ha conocido varias limitaciones, incluyendo la variable especificidad, reactividad cruzada con la vacuna BCG y micobacterias no tuberculosas (MNT), la infección, y problemas con la fiabilidad [4 - 6].

Debido a los avances en la biología molecular y la genómica, por primera vez, ha surgido una alternativa en forma de una nueva clase de células T basado en ensayos in vitro que miden el interferón-γ (IFN-γ) liberado por las células T después de sensibilizar Estimulación de los antígenos de Mycobacterium tuberculosis [7 - 10]. Primeras versiones de IFN-γ ensayos de liberación (IGRAs) utilizado derivado proteínico purificado (PPD), como el antígeno estimulante, pero estas pruebas se han sustituido por versiones más nuevas que utilizan antígenos (a principios de antigénica secretada objetivo 6 [ESAT-6] y la cultura filtrado de proteínas 10 [PPC-10]) que son más específicos de M. De la tuberculosis PPD. Estos antígenos codificados por los genes situados dentro de la región de diferencia 1 (RD1) segmento de la M. Genoma de la tuberculosis, son más específicas, ya que no se comparte con ninguna de las cepas de la vacuna BCG o de determinadas especies de NTM [11, 12].

Dos IGRAs están ahora disponibles como kits comerciales: la T-SPOT. Tuberculosis ® de prueba (Oxford Immunotec, Oxford, Reino Unido), y la QuantiFERON-TB Gold ® ® (Cellestis Ltd, Carnegie, Australia) ensayo. ® La QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) ensayo está disponible en dos formatos, una de 24 y placa de cultivo formato (aprobada por los EE.UU. Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] [13]], y una más reciente, de formato simplificado En Tubo (FDA no aprobó aún, pero en otros países [14]]. El T-SPOT. Prueba de la tuberculosis es actualmente la marca CE para su uso en Europa.

Pruebas de investigación, ampliamente revisado en otra parte [7 - 10, 13 - 15], sugiere que IGRAs son más específicos que TST, una mejor correlación con marcadores de la exposición de la tuberculosis en la configuración de baja incidencia, y menos afectados por la vacuna BCG que el TST. En los EE.UU., los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) ha recomendado que QFT-G puede ser usado en lugar de la TST para todas las indicaciones, incluida la selección de los contactos, los inmigrantes, y la atención de la salud de trabajadores [13]. En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) Tuberculosis recomiende un tratamiento de dos pasos estrategia para LTBI diagnóstico: pantalla inicial con TST, y los que son positivos (o en quien TST pueden ser poco fiables) debería entonces ser considerada IGRA para pruebas, si es posible, para confirmar los resultados positivos TST [16].

Aunque IGRAs son prometedores y ofrecen varias ventajas logísticas [7, 8, 13, 14], siguen siendo problemas no resueltos [7, 8, 10, 13, 17, 18]. Una de las áreas de controversia es si se pueden utilizar para la vigilancia de las respuestas de tratamiento [7, 8, 10]. Se ha planteado la hipótesis de que los ensayos de incubación corto (por ejemplo, los dos ensayos de uso comercial de 16 - 24 horas de incubación) detectar las respuestas de parte activado, las células T efectoras que han tropezado recientemente antígenos in vivo, y, por lo tanto, puede liberar rápidamente IFN-γ cuando estimulados in vitro [ 19, 20]. En cambio, de larga vida central de las células T de memoria que puede persistir incluso después de la liquidación del organismo (por ejemplo, tratados previamente TB) es menos probable que la liberación de IFN-γ corto de incubación [20]. Efector respuesta puede ser impulsado por el antígeno de carga, y hay pruebas de que la reducción de la carga de antígenos por el tratamiento disminuye las respuestas de células T [19, 20].

Aunque los estudios han examinado el efecto del tratamiento de la tuberculosis activa en IFN-γ respuestas, los resultados han sido inconsistentes. Como se examinó en otros lugares [7, 8], algunos estudios han demostrado la disminución de las respuestas después del tratamiento, mientras que otros han demostrado que no cambian, fluctuante, o el aumento de las respuestas sobre el tratamiento. Es plausible que las variaciones en los períodos de incubación (corto vs largo), antígenos (proteínas vs péptidos), y formatos de ensayo (ELISA vs ELISPOT) podría explicar algunas de las discrepancias [7, 8]. En contraste con tuberculosis activa, existen pocos datos sobre la respuesta de células T después de la terapia preventiva LTBI [21, 22]. En este informe preliminar, se presentan datos sobre las respuestas de células T antes y después de la terapia preventiva entre los trabajadores de la salud (HCWs) en la India rural. La tuberculosis es un importante pero poco estudiada de los riesgos laborales entre los indios HCWs [23 - 25]. Como en el caso de la mayoría de los países en desarrollo, las medidas de control de infecciones rara vez se aplican en los hospitales indios, y tienden a obtener HCWs reiteradamente expuestos a la tuberculosis bacilífera pacientes. Sin embargo, gran parte de la investigación no se ha realizado utilizando nuevos IGRAs entre HCWs que trabajan en países de alta incidencia.

Métodos
Descripción de la cohorte de estudio

A principios de 2004, establecimos una cohorte de 726 HCWs (mediana de edad, 22 años, 62% mujeres) que se sometieron a TST y QFT-G-Tube En los ensayos en una escuela de medicina del hospital rural en la India [23]. Este hospital tiene una alta carga de tuberculosis caso, y como la mayoría de los hospitales en la India, la exposición repetida a la tuberculosis es común entre HCWs [23]. Nuestra cohorte de 726 HCWs se compone de 353 (49%) estudiantes de medicina y de estudiantes de enfermería, 73 (10%) los internos y residentes, 161 (22%) enfermeros, 13 (2%) que asisten a los médicos y profesores, y 126 (17% ) Ordenanzas y trabajadores de laboratorio. Aproximadamente el 71% de la cohorte habían vacuna BCG cicatrices, y sólo el 5% ha recibido TST antes de la estudio de referencia. En la línea de base, de los 726 HCWs, 68% reportó haber tenido al menos un contacto directo con un paciente con tuberculosis (contacto directo se define como el contacto entre dos personas que es de suficiente distancia para permitir que la conversación entre ellos [26]].

Prueba de la tuberculina y QuantiFERON-TB Gold En tubo de ensayo

En la línea de base, todos los HCWs sufrió un TST (técnica de Mantoux) utilizando 1 TU PPD RT23, la dosis estándar en la India [27]. 1 TU de la PPD se administró en la superficie volar del antebrazo por un técnico certificado utilizando el método de Mantoux. El diámetro máximo transversal de la induración fue leído después de 48 - 72 horas utilizando una pinza cegados. IFN-γ respuestas a ESAT-6, CFP-10, y TB7.7 (Rv2654) se mide por el G-QFT En tubo de ensayo, según las instrucciones del fabricante (Cellestis Limited, Victoria, Australia).

El G-QFT En Tubo de ensayo que participan dos etapas: (1) la incubación de sangre total con los antígenos, y (2) la medición de la producción de IFN-γ cosechadas en plasma por ELISA. Sangre venosa fue recolectada directamente en tres 1 mL de heparina que contienen tubos. Un tubo de heparina sólo figura como control negativo, el otro también contenía células T mitogen phytohemagglutinin como control positivo, y el tercer tubo había superposición de péptidos que representan a la totalidad de las secuencias de ESAT-6 y CFP-10 y otro péptido de la TB antígeno TB7. 7 (Rv2654). Dentro de 2 - 6 horas de extraer la sangre, los tubos fueron incubadas a 37 ° C. Después de 24 horas de incubación, los tubos fueron centrifugadas y el plasma se cosechó y congelado a -70 ° C hasta que el ELISA se realizó. La cantidad de IFN-γ fue cuantificado usando la QFT ELISA. La lectura de ELISA se analizaron mediante el software de G-QFT. IFN-γ valores (Unidades Internacionales [UI] por ml) para la tuberculosis específicas de los antígenos y mitogen se corrige con antecedentes restando el valor obtenido para el control de los respectivos negativos.

Según lo recomendado por el fabricante y utilizada en estudios anteriores [23, 24, 28 - 30], un IFN-γ ≥ 0,35 UI / mL para (TB antígenos - Control negativo) se considera indicativo de infección tuberculosa. Para una QFT-G resultado sea válido, el (Mitogen - Control negativo) debe ser = 0,5 UI / mL y / o (TB antígenos - Control negativo) debe ser ≥ 0,35 UI / ml. Todos los ensayos se consideraron válidos, y se reunió con el interior de las normas de calidad. No se informó de los resultados indeterminados.

Cohorte de seguimiento

Como se informó anteriormente [23], en la línea de base (en 2004), los resultados fueron válidos TST disponible para 720 de 726 HCWs, válida y QFT-G resultados estuvieron disponibles para 725, de 726 HCWs. Las estimaciones de la prevalencia de línea de base y QFT TST-positividad fueron comparables (41% [IC del 95%: 38% - 45%] y 40% [IC del 95%: 37% - 43%], respectivamente). Línea de base de acuerdo entre TST y QFT-G fue alta (81%, κ = 0,61 [IC 95% 0.56-0.67]). El aumento de la edad y los años en la profesión de salud eran importantes factores de riesgo para ambos QFT TST y positividad. Desde 2004, esta cohorte HCW ha sido objeto de seguimiento. En particular, una repetición de este estudio de cohortes en el año 2005 mostraron un alto riesgo anual de infección tuberculosa (ARTI) entre los jóvenes en prácticas en el hospital [24]; el ARTI se estimó en el 5%, y esta tasa es superior a la media de la población 1,5% para la India [31].

Después de las pruebas de referencia en 2004, por cualquiera de las personas positiva o QFT TST-G, se ofrecieron estándar de 6 meses de isoniazida (INH), como terapia preventiva. En la línea de base, 360 de 726 (50%) fueron positivos HCWs TST o por cualquiera de QFT-G [23]. Sin embargo, sólo 61 (17%) aceptadas INH, y 35 (10%) completaron el tratamiento.

En enero de 2005, 22 estudiantes de enfermería que se habían sometido a las pruebas de referencia, en enero / febrero de 2004, y ha terminado INH tratamiento 4 meses antes, sufrió un seguimiento QFT-G. Estos estudiantes sufrió un tercer QFT-G, en julio de 2005, 10 meses después del tratamiento. De los 22 estudiantes, 10 estudiantes fueron TST y QFT-G positivos en la línea de base (es decir, TST + /-G + QFT), y se les realizó el seguimiento de ambas QFT-G pruebas. Estos alumnos también completaron cuestionarios sobre sus modalidades de trabajo y exposición a la tuberculosis durante el seguimiento. Idénticos protocolos de ensayo se utilizaron para todos QFT-G pruebas, y el seguimiento de los ensayos se realizaron cegados a los resultados anteriores. Debido a que estos fueron HCWs TST-positivo en la línea de base, no se les pide someterse a repetir la prueba cutánea de la tuberculina. Todos los participantes dieron su consentimiento informado, y el protocolo de investigación fue aprobado por los comités de ética en la India y EE.UU. [23].

Los análisis estadísticos

Los datos fueron analizados utilizando Stata 9 (Stata Corp, Texas, EE.UU.). El resultado principal fue un efecto del tratamiento sobre la QFT-G resultados, expresados como dicotómica (positiva / negativa) y de las medidas continuas (IFN-γ, expresado en UI / ml). Debido a que el G-QFT ELISA no puede medir con precisión el IFN-γ valores> 10 UI / ml, valores> 10 UI / ml fueron tratados como 10 IU / mL en todos los análisis. Las diferencias entre la media de los niveles de IFN-γ se analizaron mediante la firma de Wilcoxon rank test.

Resultados

Todos los participantes (n = 10) eran mujeres estudiantes de enfermería (mediana de edad de 19 años, rango 18 a 24), e informó de un contacto directo (con pragmatismo define como el contacto entre dos personas que es de suficiente distancia para permitir que la conversación entre ellos [23, 26 ]) Con tuberculosis bacilífera pacientes al inicio del estudio, durante y después de LTBI tratamiento. Todos los participantes fueron TST y QFT-G positivos en la línea de base (en 2004), y todos habían terminado el tratamiento con INH buena adherencia. La mediana de referencia TST induración fue de 17 mm (rango 14 a 20 mm), y 6 de 10 (60%) participantes había BCG cicatrices.

Como se observa en el cuadro y el gráfico, todos los participantes, excepto uno, se inició el tratamiento con alta base de referencia las respuestas IFN-γ (mediana de 10,0 UI / mL, después de corregir para el fondo). El segundo QFT-G ensayo fue positiva en 9 de 10 (90%) participantes, IFN-γ, pero las respuestas han disminuido (mediana de 5,0 UI / mL), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,10). El tercer ensayo QFT-G sigue siendo positiva en 9 de 10 (90%) participantes, con persistentemente elevados de IFN-γ respuestas (mediana 7,9); P = 0,32 para la diferencia en contra de la línea de base promedio. Sólo uno de los participantes tuvo una reversión; esta persona tenía una base de respuesta de 0,39 UI / mL, justo por encima del umbral de diagnóstico de 0,35 UI / ml.

Discusión

En la infección tuberculosa latente, la carga bacteriana es baja, y la terapia preventiva con un solo fármaco (isoniazida) por 6-9 meses se considera suficiente para prevenir la enfermedad activa [32, 33]. Sin embargo, de momento no hay ninguna prueba o marcador sustituto para vigilar LTBI respuesta a la terapia preventiva. Además, no hay ninguna prueba fidedigna de que puede detectar la infección tuberculosa exógenos nuevo éxito después de la limpieza inicial de la infección. Una asociación entre el tratamiento y el INH tuberculina reversiones ha informado en el pasado [34, 35], y sobre la base de los resultados de algunos estudios demostraron que la disminución de IFN-γ respuestas después de tratamiento de la tuberculosis activa [36 - 39], es posible que el INH Tratamiento podría disminuir IFN-γ respuestas. En contraste con tuberculosis activa, la cinética de la respuesta de células T durante LTBI tratamiento no ha sido bien estudiado, y, a nuestro conocimiento, este es el primer informe longitudinal de los cambios de IFN-γ después de las respuestas LTBI trato entre HCWs en una alta carga, De los países en desarrollo, medido utilizando la última versión de Tube En la QFT-G ensayo.

En un estudio reciente de Japón, 37 HCWs sufrió QFT-G después de los ensayos de INH durante 6 meses [21]. Aunque muchos HCWs siguió siendo positiva QFT-G, IFN-γ niveles fueron significativamente inferiores pronto después del tratamiento: ESAT-6 respuestas disminuyó de 3,36 ± 4,97 a 1,21 ± 2,23 U / mL; PPC-10 respuestas disminuyó de 1,69 ± 3,15 a 0,23 ± 2,04 U / mL [21]. Los autores especularon que podría tardar más de 6 meses para la limpieza de la infección, y recomendó tiempo de seguimiento.

En otro estudio reciente, saludable TST-positivas inmigrantes en el Reino Unido sufrió un ensayo ELISPOT al comienzo, durante y al final del INH y rifampicina durante 12 semanas [22]. El tratamiento dio lugar a un aumento de 1,8 veces el número de IFN-γ producir células T dentro de las 26 ± 4 días de iniciar el tratamiento, seguido por una disminución de la base de referencia por debajo del final del tratamiento [22]. No hubo grandes cambios en general de las respuestas de células T en un grupo sin tratamiento.

Nuestro estudio, aunque limitado por el pequeño número, y la falta de un grupo control sin tratar, ofrece una perspectiva diferente, ya que se llevó a cabo en un establecimiento nosocomiales en un país de alta prevalencia. Casi todos HCWs en nuestro estudio ha persistente alto de células T IFN-γ respuestas, incluso 10 meses después de completar el tratamiento. Aunque hubo un leve descenso en el promedio de respuestas de IFN-γ después del tratamiento, la respuesta post-tratamiento se mantuvo sustancialmente más alto que el umbral de diagnóstico. Es posible que algunos de los cambios observados se deben a la regresión a la media, o de la variabilidad del azar. El único participante que tuvo una reversión, de un mínimo de referencia IFN-γ respuesta, cerca del umbral. Este hallazgo es consistente con nuestro anterior estudio de seguimiento de esta cohorte HCW [24]. A falta de datos longitudinales en los resultados, no está claro si las personas con una alta respuesta de células T después del tratamiento se encuentran en mayor o menor riesgo de desarrollar la enfermedad. A largo plazo de seguimiento de las grandes cohortes son necesarios para responder a estas preguntas.

A falta de una sólida base empírica sobre este tema, hemos presentado varias hipótesis provisional que podría explicar nuestros resultados. En primer lugar, de alta incidencia en la configuración, los individuos pueden tener con LTBI muy fuerte IFN-γ respuestas en el momento del diagnóstico. De hecho, el 80% de nuestros participantes tienen valores basales ≥ 10 IU / mL, mucho mayor a las de Japón [21]. Por lo tanto, a menos que los niveles de IFN-γ caída drástica, QFT-G reversiones es poco probable, incluso después del tratamiento. En segundo lugar, es posible, que en HCWs reiteradamente expuestos a la tuberculosis, de 6 meses de INH es insuficiente para eliminar la infección. INH pueda influir en la resistencia a este. En la India, cerca del 10% de los nuevos diagnósticos de tuberculosis bacilífera pacientes han INH resistencia [40]. Será interesante hacer experimentos similares después de más largo, 9 meses INH régimen, o LTBI regímenes alternativos (por ejemplo, rifampicina durante 4 meses).

En tercer lugar, la exposición permanente y / o exógenos re-infección podría mantener las células T efectoras parcialmente activada, y por lo tanto las respuestas de células T, incluso después de seguir siendo robusto antígeno carga disminuye con la terapia. Curiosamente, algunas personas tenían una transitoria disminución de las respuestas de células T poco después de tratamiento, pero mucho más alto posteriormente las respuestas. Es posible que estas personas volvió a infectarse después de la limpieza de su éxito la infección primaria. Estudios de alta incidencia en los ajustes son necesarios para hacer frente a estas intrigantes preguntas, pero será difícil de realizar a causa de posibles factores de confusión, tales como la malnutrición, vacunación BCG, micobacterias no tuberculosas, y tropicales, las infecciones (por ejemplo, helmintiasis). En la configuración de baja incidencia (por ejemplo, Japón y Reino Unido), es posible que el tratamiento podría causar pronunciado descenso de IFN-γ respuestas [21, 22]. En cuarto lugar, la duración del seguimiento en nuestro estudio puede haber sido insuficiente. Podría tomar más tiempo para IFN-γ a disminuir los niveles de negatividad después del tratamiento [21]. Sin embargo, la alta incidencia en países en los que la exposición recurrente es generalizada, IFN-γ respuestas pueden no desaparecer, aun con el tiempo de seguimiento. En quinto lugar, la exposición a determinadas no tuberculosas (ambientales) micobacterias (M. marinum, por ejemplo) pueden desempeñar un papel en la inducción de respuestas de células T, incluso después de la liquidación de la original de M. Infección de la tuberculosis [39]. Todas estas hipótesis merecen un estudio más a fondo, sobre todo en entornos de alta incidencia.

En conclusión, nuestro estudio preliminar, aunque limitados por los números, se plantea la interesante hipótesis de que en un entorno con el curso, la exposición intensa nosocomiales, HCWs pueden tener alta IFN-γ respuestas en la línea de base, y siguen teniendo persistentemente elevados de las respuestas de células T, a pesar de LTBI Tratamiento. Es posible, aunque no ha sido probada aún, que la persistencia de la infección y / o re-infección podría explicar este fenómeno, y plantea dudas acerca de la eficacia de la terapia preventiva convencionales de alta incidencia en la configuración de la recurrencia de la exposición. Se necesitan más investigaciones para estudiar la cinética de las células T durante LTBI tratamiento, y determinar el efecto de la exposición repetida en la respuesta inmune celular de acogida, en particular en la configuración de alta incidencia. La disponibilidad de normalización, comercial basada en células T IGRAs podría facilitar en gran medida tal novela investigaciones.

Abreviaturas

BCG: bacilo de Calmette-Guerin

CFP10: cultura filtrado proteína 10

ESAT-6: principios antigénica secretada objetivo: 6

HCW: personal de salud,

IGRA: interferón-γ liberación de ensayo

IFN-γ: interferón-γ

INH: isoniazida

LTBI: la infección de tuberculosis latente

NTM: micobacterias no tuberculosas

PPD: derivado proteínico purificado

QFT-G: QuantiFERON-TB Gold

RD1: región de diferencia 1

TB: tuberculosis

TST: la prueba de la tuberculina

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

MP concebido y diseñado el estudio, el apoyo de financiación planteado, participó en su supervisión, realiza análisis de los datos y redactó el manuscrito. RJ llevó a cabo el trabajo de campo y entrevistas, participó en el análisis y la ayudó a revisar el manuscrito. SD asistida en el desempeño de los inmunoensayos, y revisó el manuscrito. DK PN y participó en el diseño del estudio, prestó apoyo técnico y la supervisión de los trabajos de laboratorio. KD proporcionó asistencia técnica con la interpretación de los datos de la inmunología, y ayudó a redactar el manuscrito. SK concebido del estudio, y participaron en su diseño y supervisión, y ayudó a redactar el manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Apoyado en parte por una subvención de la formación Fogarty Internacional del SIDA Programa de Capacitación (subsidio de 1-D43-TW00003-17), Universidad de California, Berkeley. Esta fuente de financiación no ha participado en el diseño, ejecución, revisión o aprobación de este manuscrito. Damos las gracias a los estudiantes de enfermería en el hospital MGIMS, Sevagram, por su participación, y Padmakar Dhone, Santosh Chavhan, Prashant Raut, y Sandeep Taksande, por sus contribuciones a este proyecto. Agradecemos a Philip Hill (Consejo de Investigación Médica, Gambia), y Robert Jasmer (Universidad de California, San Francisco), por sus comentarios sobre un proyecto de este manuscrito.