Trials, 2006; 7: 19-19 (más artículos en esta revista)

Un ensayo clínico aleatorizado de unfractioned heparina para el tratamiento de la sepsis (la HETRASE estudio): el diseño y la justificación [NCT00100308]

BioMed Central
Fabián Jaimes (fjaimes@catios.udea.edu.co) [1], Gisela De La Rosa (giseladlr@epm.net.co) [2], Clara Arango (velezarango@epm.net.co) [2], Fernando Fortich (fortich@epm.net.co) [2], Carlos Morales (cmorales@epm.net.co) [3], Daniel Aguirre (dcaguirre@hotmail.com) [4], Pablo Patiño (ppatino@udea.edu . Co) [5]
[1] Profesor Asociado, Departamento de Medicina Interna y el Grupo Académico de Epidemiología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Doctoranda, Departamento de Epidemiología, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, EE.UU.
[2] Profesor Adjunto, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
[3] Profesora del Departamento de Cirugía y Grupo Académico de Epidemiología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
[4] Investigador Asociado, Grupo Académico de Epidemiología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
[5] Profesor del Departamento de Microbiología y en el Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

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Resumen
Introducción

Promueve la coagulación de la infección a través de un gran número de mecanismos moleculares y celulares, y esta actividad procoagulante ha impulsado la investigación básica y clínica mediante tratamiento anticoagulante moléculas como herramientas terapéuticas en la sepsis. La heparina, que es una forma natural de proteoglicanos que los actos mediante la reducción de la generación de trombina y la formación de fibrina, no ha sido rigurosamente probado en un ensayo clínico aleatorizado.

Métodos

Aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo, de un solo centro de ensayo clínico. Los pacientes son reclutados a través de la sala de emergencia en el Hospital Universitario San Vicente de Paul. Este es un 650-cama en el Hospital de la Universidad de Medellín, Colombia, y es un centro de referencia para una región con aproximadamente 3 millones de habitantes. El proceso de contratación se inició en julio de 2005 y finalizará en junio de 2007. Los pacientes de 18 años o mayores, hombres o mujeres, clínicamente hospitalizados con sepsis confirmada o microbiológicos, se han incluido. Las intervenciones son unfractioned heparina en perfusión continua en dosis bajas (500 unidades por hora durante 7 días) o placebo, además a la norma de la atención a los pacientes la sepsis en Colombia.

Resultados

Nuestro principal objetivo es el de estimar los efectos de la heparina sobre la duración de la estancia hospitalaria y el cambio de línea de base múltiple de órganos Disfunción (MOD) Resultado. Los objetivos secundarios son estimar los efectos de la heparina sobre los 28 días mortalidad por todas las causas, y para estimar el posible efecto sobre la modificación de 28 días por todas las causas de mortalidad, en subgrupos definidos por la fuente y el lugar de la infección, y la base de referencia los valores de APACHE II Resultado, MOD Resultado y D-dímero.

Conclusión

La bibliografía disponible en la investigación animal y humana, y la comprensión de la biología molecular en relación con la inflamación y la coagulación, apoya un ensayo clínico aleatorizado para el uso de heparina en la sepsis. Nuestro estudio proporcionará potencia apropiada para detectar diferencias en resultados sustituto válido, y analizará las importantes datos preliminares de la eficacia en cuanto a la clínica de punto final de la mortalidad.

Antecedentes

Sepsis es considerada una de las principales causas de muerte en todo el mundo con unos 18 millones de casos al año y una tasa de mortalidad de casi el 30% [1]. En Colombia, el país en el que este estudio se llevará a cabo, no existen estimaciones nacionales de incidencia de la sepsis. Sin embargo, nuestras investigaciones anteriores han proporcionado algunos datos relevantes: en la cama 650 del Hospital Universitario de base, bacteriemia y / o sepsis se considera un diagnóstico principal en 7 de cada 100 admisiones a la sala de emergencias, y de hemocultivos, que se pidió en 2 de 10 pacientes hospitalizados en algún momento de su hospitalización [2, 3]. El general de 28 días sepsis tasa de mortalidad osciló entre el 25% y el 40%, en función del crecimiento de los microorganismos en cultivos de sangre [2 - 4].

En las últimas dos décadas el tratamiento estándar aceptado para la sepsis sólo se ha traducido en una ligera disminución de la mortalidad, y que la disminución se ha visto ensombrecido por un casi 300% de aumento en la incidencia [5]. Lamentablemente, la búsqueda de enfoques terapéuticos eficaces en gran medida ha fracasado y sólo algunas de las recientes intervenciones-como principios de la terapia dirigida objetivo, la proteína C activada y dosis bajas de esteroides, han mostrado éxito en la mejora de la supervivencia [6, 7]. Sin embargo, estas intervenciones sólo se probaron en pacientes con sepsis grave y shock séptico, y aunque estos grupos exhiben la más alta de mortalidad, que puede representar menos del 50% del total de población afectada [8, 9]. Además, estas intervenciones requieren dispositivos especiales, ensayos o medicamentos que podrían no estar disponibles o simplemente inasequibles en entornos con recursos limitados.

Varios investigadores han documentado la estrecha relación entre la infección, la inflamación y la coagulación en la sepsis [10 - 12], y aunque clínicamente coagulación intravascular diseminada (CID) puede ocurrir en sólo un 30% -50% de los pacientes sépticos, la activación de la cascada de coagulación es Y una pronta respuesta común al desafío infecciosas [13 - 15]. A su vez, la mayoría de las moléculas que participan en el pro-coagulante estado que caracteriza a la sepsis son también poderosos generadores o amplificadores de la respuesta inflamatoria [16, 17]. El fundamento de los tratamientos anticoagulantes es que ciertos factores de proteína C activada (PCA), antitrombina (AT) y de tejido Pathway Factor Inhibidor (TFPI) - se agotan, y el uso de la tecnología puede reponer recombinante. En cambio, la heparina no sólo reponer lo que los pacientes han agotado la sepsis, que se une a la AT y activa. Como consecuencia de esta activación, la heparina reduce drásticamente la generación de trombina y la formación de fibrina. En lugar de proporcionar un componente artificial en el sistema de regulación, la heparina se aprovecha de una molécula existentes en su entorno natural para aumentar su actividad de un millar de veces [18].

Modelos animales y humanos han sugerido que la heparina, además de con éxito la inhibición de la cascada de coagulación en la sepsis, también pueden modular una amplia gama de respuestas a la infección [19 - 23]. Además, los tres ensayos clínicos de los anticoagulantes recombinante permite el uso de tratamiento profiláctico de la trombosis venosa, con una dosis de heparina de hasta 10000 o 15000 unidades por día por vía subcutánea [24 - 26]. Aunque la heparina no se dio sobre la base de una asignación aleatoria, cuando los que se recibió la heparina en comparación con los que no en los brazos de placebo de los ensayos clínicos, los tres estudios mostró una mayor mortalidad en los subgrupos que no recibieron heparina. A pesar de las evidentes limitaciones de las comparaciones después de la aleatorización, un resultado constante en tres diferentes poblaciones de estudio con entrada variable de criterios, junto con la heterogeneidad natural de la enfermedad, favorece firmemente la hipótesis de que podría reducir la heparina, más allá de sus conocidas propiedades anticoagulantes y antitrombóticos, la La mortalidad global por la sepsis.

Como se ha señalado en un reciente editorial en JAMA [27], la heparina es el más ampliamente disponible, menos costosos, y de uso más frecuente anticoagulante, y pese a la recomendación común de infusión continua de dosis bajas (300-500 unidades / hora) en el tratamiento De la CID [13, 28], su potencial atractivo y utilidad como terapia para el tratamiento de la sepsis no ha sido rigurosamente probado en un ensayo clínico aleatorizado. Por lo tanto, estamos llevando a cabo un ensayo clínico para probar dosis bajas de unfractioned infusión continua de heparina (500 unidades / hora durante 7 días) como tratamiento complementario en pacientes sépticos.

Nuestro principal objetivo es el de estimar los efectos de la heparina sobre la duración de la estancia hospitalaria y el cambio de línea de base múltiple de órganos Disfunción (MOD) Resultado [29]. Los objetivos secundarios son estimar los efectos de la heparina sobre los 28 días mortalidad por todas las causas, y para estimar el posible efecto sobre la modificación de 28 días por todas las causas de mortalidad, en subgrupos definidos por la fuente y el lugar de la infección, y la base de referencia los valores de APACHE II Resultado, MOD Resultado y D-dímero.

Materiales y métodos
Diseño del estudio

Aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo, de un solo centro de ensayo clínico.

Población

Una terapia ideal debería ser viable para pacientes sépticos en la primera etapa de su evolución clínica, una vez que el proceso infeccioso se sospecha o confirma, y no sólo en el punto de ingreso a cuidados intensivos como ha sido el caso de casi todos los ensayos anteriores sepsis. Aunque las definiciones de sepsis grave y shock séptico han sido relativamente fácil, la identificación de los que "menos mal" la población ha sido muy difícil de cumplir. De hecho, actualmente nos falta una definición estándar para la sepsis. Hemos demostrado [30] que en la fijación del estudio propuesto, el clásico síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) definición no era lo suficientemente incluyente para identificar el espectro completo de los pacientes, ya que su sensibilidad fue inferior al 70% de una cohorte con un Mediana de la duración de la estancia de 11 días y una mortalidad hospitalaria del 21%. Por lo tanto, estamos proponiendo un conjunto de criterios de inclusión que puede ser útil incluir el amplio espectro del síndrome. Además de cumplir los criterios operativos para la inclusión, estamos restringiendo nuestra población a los pacientes con un cuadro clínico como suficientemente graves para requerir tratamientos hospitalarios.

Los pacientes serán reclutados, entre julio de 2005 y junio de 2007, a través de la sala de emergencia en el Hospital Universitario San Vicente de Paul. Este es un 650-cama en el Hospital de la Universidad de Medellín, Colombia, y es un centro de referencia para una región con aproximadamente 3 millones de habitantes. Los pacientes de 18 años o mayores, hombres o mujeres, con una hospitalizados sospechosos o confirmados de infección, fiebre inexplicable, el estado mental alterado sin explicación o sin explicación hipotensión arterial (presión arterial sistólica <90 mm Hg o una reducción> 40 mm Hg) se Considerados potencialmente admisibles para el juicio.

Los criterios de inclusión (cuadro 1]

-- Los pacientes deben tener una infección definida por clínica y / o criterios microbiológicos, de conformidad con las definiciones CDC modificadas para infecciones nosocomiales [31].

-- Los pacientes deben presentar con una o varias de las variables generales y uno o más de las variables inflamatoria, dentro de las 24 horas antes de la admisión en el estudio. Estas variables no debe atribuirse a una enfermedad subyacente o distintos de la infección debido a los efectos de la terapia concomitante.

Los criterios de exclusión (cuadro 2]

-- Las mujeres embarazadas o lactantes.

-- Plaquetario <60.000 / mm 3.

-- Aumento del riesgo de sangrado

-- Los pacientes con un síndrome de hipercoagulabilidad conocidos condiciones

-- Los pacientes que toman anticoagulantes o que requieren medicamentos

-- Los pacientes con varices esofágicas conocidas, ictericia crónica, cirrosis o ascitis crónica.

-- Presencia de una directiva anticipada de retener el tratamiento para mantener la vida

-- Los pacientes que no se espera que sobrevivan 28 días dado su preexistentes, uncorrectable condición médica.

-- Pacientes con insuficiencia renal crónica, ya sea en diálisis peritoneal o hemodiálisis.

-- Pacientes VIH positivos con el más reciente recuento de CD4 <200/mm 3.

-- Los pacientes que han sido sometidos a la médula ósea, hígado, pulmón, riñón o trasplante de páncreas.

-- La incapacidad o falta de voluntad de los pacientes o representante legal para dar su consentimiento informado por escrito.

Después de la aleatorización y procedimientos

El tratamiento de la cesión es 1:1, fijo a lo largo del estudio. La asignación a la heparina o placebo es definido por azar permutada tamaño de los bloques 2, 4 y 6 generada por un generador de números aleatorios (ralloc programa Stata co. 8,2, College Station, TX, EE.UU.). Complete los tratamientos (cuatro ampollas para cada paciente, marcado con el mismo número de orden correspondiente a la aleatorización régimen) están disponibles en la sala de emergencia del centro de farmacia. El placebo está repleto idéntica a la heparina sódica inyectable, y tiene el mismo color y el volumen como la heparina. Por lo tanto, los procedimientos de la administración (es decir, dosis de carga y de infusión continua) son idénticos. Las medidas de resultado son documentadas por la investigación médica asistentes a los dos enmascarados el tema de la intervención del grupo de cesión y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) los valores correspondientes a los días específicos de la intervención período.

Los métodos para hacer frente a posibles eventos adversos

General tratamiento para los pacientes es dejar que el equipo médico a cargo de cada paciente, de acuerdo a las guías de práctica clínica de las enfermedades infecciosas y de cuidados críticos disponibles en la institución.

Consideraciones básicas para hacer frente a posibles eventos adversos son:

-- Infusión debe suspenderse indefinidamente si hay nuevos signos o síntomas de hemorragia, tales como sangrado de encías, hemorragias nasales, hematomas extenso, la prueba de púrpura zonas de la piel o la hemorragia gastrointestinal.

-- Infusión debe suspenderse indefinidamente, si hay una baja inexplicable de otro de 50% o más en el recuento de plaquetas, o absoluta de plaquetas inferior a 30000 células por mm 3 en cualquier momento durante el estudio.

-- Debe interrumpirse la infusión 2 horas antes de cualquier procedimiento percutánea o cirugía mayor, y sólo se reanudará 1 hora después de un procedimiento percutáneo o 12 horas después de cirugía mayor. En presencia de complicaciones hemorrágicas con cualquiera de estos procedimientos, la infusión sólo puede ser normal se reanuda después de los resultados en pruebas de coagulación, y no menos de 24 horas después del procedimiento

-- Infusión debe interrumpirse indefinidamente si TTPa prueba se prolonga más de 60 segundos en cualquier momento durante el período de infusión.

Tamaño de la muestra

Duración de la estancia se puede considerar un tiempo para evento de punto final, con la gestión de pacientes vivos como en el resultado. Los que mueren durante la estancia hospitalaria se considerarán como riesgos competitivos para este análisis porque no están censurados observaciones. Con una mediana de duración de la estancia de 11 días, un error de tipo I de 0,05 y un error de tipo II, de 0,2, se calcula que el número de pacientes necesarios para detectar un peligro relativo de ser dado de alta con vida de 1,3 es 231 [32]. Esta serie de eventos se puede lograr con un tamaño de la muestra total de 310 pacientes, en el supuesto de una mortalidad hospitalaria del 25%.

Resultado MOD datos corresponden al caso de los datos longitudinales correlacionada con las mediciones, y como tales requieren consideraciones especiales para el cálculo de la potencia y el tamaño de la muestra [33]. La tabla 3 muestra las diferentes estimaciones de poder de distintas hipótesis de la correlación entre la repetición de las observaciones (ρ) y las diferencias en la tasa de cambio (Δ) con un tamaño de la muestra fija de 310 participantes. Este tamaño de la muestra también tendrá un 80% de potencia para detectar un 50% de reducción relativa en el resultado secundario de la cantidad total de los 28 días.

Vigilancia provisional

La independencia de datos Junta de Vigilancia y Seguridad (DSMB) compuesto por tres miembros con experiencia en estadística, la epidemiología y la práctica de cuidados críticos son responsables de la vigilancia provisional. El estadístico en el centro de coordinación de datos es la única persona con acceso a los ciegos y los datos completos y le proporciona la información necesaria, tanto para la general provisional de aseguramiento de la calidad y específica por grupo de tratamiento (eficacia y seguridad) exclusivamente para el DSMB.

La primera se llevó a cabo provisional cuando los primeros 103 participantes en el estudio completaron sus 28 días el estado vital de evaluación de aproximadamente 9 meses después de contratación se inició el estudio. El segundo análisis intermedio se llevará a cabo en 206 pacientes han sido matriculados, aproximadamente 16 meses después de la iniciación al estudio. Dejar de directrices para la vigilancia de la eficacia se determinará de acuerdo con la modificación O'Brien-Fleming procedimiento [34, 35]. Con este procedimiento, los valores de significación estadística se 0,0006 y 0,0151, en la primera (α 1) y segundo (α 2) análisis interino, respectivamente, por un último significado (α), de 0,0471.

Análisis de plan

En general el estudio de eficacia se establecerá mediante la intención de tratar principio, en el que se analizan los pacientes en el grupo de tratamiento al que han sido asignados a la aleatorización. Duración de la estancia se puede considerar un tiempo a tiempo evento de punto final con la gestión como el resultado. La presentación gráfica de la supervivencia de estas distribuciones para los grupos placebo y heparina se calcula utilizando el método de Kaplan-Meier, y el resultado de la comparación entre estas dos distribuciones de supervivencia se basa en la prueba de log-rank [32].

Resultado MOD datos corresponden al caso de los datos longitudinales correlacionados con las mediciones y, como tal, requiere de métodos estadísticos para tener en cuenta la correlación entre las observaciones. Para analizar este tipo de datos en cluster, es necesario que tanto el modelo de regresión de Y (la medida de resultado) en x (la intervención) y el grupo dentro de la dependencia de manera unificada con la aplicación de un modelo de efectos aleatorios para longitudinal Datos [36].

Para los resultados secundarios, las comparaciones se presentan como absolutos y relativos las diferencias en 28 días con tasas de mortalidad exacta de los intervalos de confianza del 95%. La estadística para poner a prueba esta hipótesis nula secundaria será la prueba de Chi-cuadrado. Aunque la expectativa es que la aleatorización ayuda a equilibrar conocidos y desconocidos factores pronósticos, la cesión de este proceso no es una garantía contra la posibilidad de que las estimaciones del efecto del tratamiento será modificado por covariable desequilibrio. En consecuencia, la estimación del riesgo relativo de la mortalidad frente a placebo de heparina se ajustará por los más importantes factores pronósticos (edad, la puntuación APACHE II y MOD puntuación en la línea de base), utilizando un modelo de regresión logística múltiple.

La heterogeneidad natural de la sepsis apoya la importancia de estudiar la eficacia de la intervención entre los distintos subgrupos de pacientes, tal y como se define por las características de la enfermedad. Como hipótesis de generación de análisis, los siguientes términos de interacción se incorporará en el modelo logístico descrito antes:

-- Tratamiento * Origen de la infección (neumonía frente a otros)

-- Tratamiento * Sitio de la adquisición (de la comunidad frente a hospital)

-- Tratamiento * puntuación APACHE II en la línea de base (variable continua)

-- Tratamiento * MOD puntuación en la línea de base (variable continua)

-- Tratamiento * D-dímero en la línea de base (variable continua)

IRB aprobaciones

El protocolo y el documento de consentimiento informado fueron examinados y aprobados por el comité de ética encargado de la supervisión del estudio (Centro de Investigaciones Médicas, Universidad de Antioquia-U de A-, Medellín, Colombia), y por el Comité de Derechos Humanos de Investigación en Johns Hopkins Bloomberg Escuela de Salud Pública (CDH #: H.34.04.04.27.B1)

Discusión

La sepsis es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, y es razonable suponer que la magnitud del problema se acentúa (es decir, el aumento de los costos y la carga de la enfermedad) en los países en desarrollo. Por lo tanto, teniendo en cuenta el problema de los recursos limitados, las características ideales de las terapias que complementan la atención estándar podrían incluirse las siguientes: eficaz, eficaz, sencillo y de bajo costo. Tratamientos deben ser nulo de los eventos adversos en la mayor medida posible, y debe ser ampliamente disponible [37]. Por lo tanto, vamos a probar la hipótesis de que unfractioned heparina (bajas dosis de infusión continua de: 500 unidades / hora, durante 7 días) es eficaz como tratamiento complementario en pacientes con signos indicativos de la sepsis. Esta dosis se seleccionaron sobre la base de la mejor relación riesgo / beneficio. Tiene la capacidad de activar AT sin fibrina y reducir los riesgos potenciales de la anticoagulación plena. Además, esta cantidad es equivalente a la dosis ampliamente utilizado como tratamiento profiláctico para pacientes considerados en riesgo de trombosis venosa (10000 a 15000 unidades por día por vía subcutánea).

Varios estudios preclínicos con animales y han explorado las posibles ventajas de la heparina en infecciones bacterianas. Meyer y compañeros de trabajo la hipótesis de que la heparina puede aumentar gasto cardíaco y la oxigenación [20]. Catorce ovejas recibieron infusión continua de Escherichia coli endotoxina más de 24 horas. Siete animales recibieron una dosis fija de 5000 unidades de heparina cada 4 horas, inmediatamente después de iniciar la infusión de endotoxina y de los otros siete ovejas sirvieron como controles. El heparinized animales mostraron un tri-phasic respuesta cardiovascular, que se caracteriza por aumento en el índice cardíaco y la disminución de la resistencia vascular sistémica en las primeras dos horas, seguido de un retorno a los niveles basales en aproximadamente cuatro horas. En la última fase (8 a 24 horas), el índice cardíaco y aumento de la resistencia vascular sistémica disminuyó significativamente, acompañada de una notable mejoría en la oxigenación variables (tensión arterial de oxígeno y la saturación de oxígeno venoso mixto), en comparación con el grupo control.

Schiffer et al hirudina en comparación, una específica y extremadamente potente inhibidor de la trombina, a la heparina en términos de endotoxina inducida DIC y posterior fallo multiorgánico [38]. Veintidós ovejas fueron asignados a uno de los tres grupos de tratamiento: a) solución salina normal, b) infusión continua convencional con heparina unfractioned bovina pulmonar, y c) la infusión continua con hirudina recombinante. Después de un período de 6 horas de evaluación inicial, Escherichia coli se administró endotoxina. La infusión de endotoxina es letal para todas las ovejas asignados a los grupos de control y la hirudina, mientras que cuatro de los siete animales que recibieron la infusión continua de heparina sobrevivió hasta el final del estudio. En el grupo control, los animales murieron entre 6 y 44 horas a partir del inicio de la administración de endotoxina y entre 8 y 30 horas en el grupo hirudina. Las tres muertes en el grupo de heparina se produjeron entre 48 y 56 horas tras el inicio de la administración de endotoxina, y la diferencia en la tasa de supervivencia en comparación con los otros dos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa.

El más notable hallazgo de este estudio es la incapacidad de hirudina para proteger a los animales del desarrollo de la CID, y para evitar el fracaso multiorgánico y muerte posterior de una manera similar a la de la heparina. Los autores ofrecieron varias explicaciones posibles de estos resultados: el tiempo de trombina-antitrombina complejo de la producción indica que hirudina fue menos eficaz que la heparina en la prevención de la generación de trombina. Dado que la hirudina actúa directamente sobre la trombina libre, es posible que la cantidad de trombina neutralizada por hirudina no es suficiente para frenar su generación a través del factor X activado, y eventualmente, de otros co-factores como la V y VIII. Además, el complejo heparina-AT reduce la endotoxina inducida por la generación de inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), favoreciendo así un pro-fibrinolítico efecto no se observa con hirudina [38]. A pesar de que la principal acción de la heparina se debe a la inactivación de las proteasas de la coagulación AT, algunas acciones son independientes inhibidor de la coagulación. En cambio, parecen relacionados con un gran espectro de la actividad de inhibición de la enzima inespecífico [16].

En 1983, Haneberg et al realizaron el primer ensayo clínico controlado en humanos para evaluar la heparina, el estudio de 26 lactantes y niños con sepsis meningocócica grave [39]. Once pacientes recibieron heparina intravenosa "tan pronto como sea posible después de su ingreso al hospital" y en forma continua durante dos días. Quince niños recibieron sólo el tratamiento estándar. Hubo dos muertes en cada grupo y el curso clínico de los pacientes que sobreviven no exhibió una mejora significativa. El estudio no incluye datos sobre el tiempo antes de la hospitalización, la gravedad clínica, comorbilidades, co-intervenciones u otras posibles diferencias importantes entre los grupos.

Pernerstorfer et al [22] estudiaron 30 varones voluntarios sanos en tres grupos de 10 sujetos. Todo el estudio de 30 sujetos recibieron lipopolisacárido (LPS) 2 ng / kg IV. Diez minutos después de la infusión LPS, sujetos en el grupo de heparina recibió 80 UI / kg, seguido de una infusión continua a razón de 18 UI / kg / hora durante 6 horas, y los temas asignados a la heparina de bajo peso molecular (HBPM) grupo recibió Dalteparina 40 UI / kg seguida de infusión continua de 15 UI / kg / hora. Diez temas sirvieron como controles. La activación de la coagulación, como consecuencia de la infusión LPS, causó un notable incremento de los niveles plasmáticos de los fragmentos de protrombina 1 +2 F (10 veces) y polimerizado solubles de fibrina (6 veces) en el grupo placebo. LPS también el aumento de la perfusión de los sujetos los niveles de D-dímero en el mismo grupo (5 veces). En cambio, la infusión de heparina completamente abolido la generación F 1 +2 y D-dímero de producción, mientras que F 1 +2 y de los niveles de D-dímero aumento de aproximadamente 2 veces en el grupo de HBPM. De conformidad con el papel primordial del factor tisular (TF) en la activación de la coagulación en la sepsis, la TF-positivo monocitos LPS se duplicó después de la perfusión en el grupo de placebo. Curiosamente, la heparina completamente bloqueado esta LPS inducido por aumento de la TF-positivas monocitos.

Trabajo con la misma población de estudio se ha descrito anteriormente, Derhaschnig et al informaron de sus conclusiones sobre la primera respuestas inflamatorias [23]. Neutrófilos y plaquetas disminuyó en un máximo de 15% entre 70 minutos y 112 minutos después de la infusión LPS y estos cambios no fueron modificados por cualquier tratamiento. En cambio, linfocitopenia inducida por LPS fue significativamente menos pronunciada en el grupo de heparina. En concordancia con este resultado, la expresión de L-selectina, una molécula de adhesión con un papel fundamental en el realojamiento de linfocitos, disminución de un 32% en el grupo placebo después de 6 horas, pero sólo en un 5% y un 24% en los grupos de HBPM y heparina, Respectivamente. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el aumento de los niveles de> 350 veces en la HBPM y los grupos de placebo, pero sólo 150 veces en el grupo de heparina (p = 0,07). Proteína C-reactiva (CRP) los niveles fueron 4,5 mg / dL en el grupo placebo (rango 2,8-6,1), 3,9 mg / dL en el grupo de HBPM (3,0-4,8) y 3,0 mg / dL (1,8-4,0) en la heparina Grupo.

Boldt et al realizaron un estudio para evaluar si continua heparinization influido en los niveles plasmáticos de las moléculas de adhesión circulantes en los pacientes de cuidados intensivos [21]. Veintiocho pacientes traumatizados y 28 pacientes que habían desarrollado sepsis secundaria a la cirugía abdominal mayor se incluyeron en el estudio. La heparina se administra por vía intravenosa (600 unidades / hora) a 14 pacientes en cada grupo-el trauma y la sepsis, aproximadamente 24 horas después de su llegada en la unidad de cuidados intensivos, con un número igual de sujetos que actúa como control. Los siguientes moléculas de adhesión se midieron diario: soluble molécula de adhesión leucocitaria endotelial-1 (sELAM-1), molécula de adhesión de células vasculares-1 (sVCAM-1), molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la proteína de la membrana del gránulo soluble 140 ( SGMP-140). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos. No hubo investigación de la disfunción de órganos o shock séptico durante el período de estudio, y con la excepción de las plaquetas y el embalse Pao 2 / Fio 2 índice, otras no hematológicas, bioquímicas o parámetros inflamatorios fueron seguidos.

En resumen, los modelos experimentales de endotoxemia humanos han demostrado una gran variedad de formas en que la heparina puede bloquear la actividad pro-coagulante que caracteriza a la sepsis. Pero la expresión de un subsiguiente inhibición de la inflamación en las vías no ha sido tan claramente ilustrado en modelos humanos como lo ha sido en modelos animales. Por otra parte, en el ámbito clínico de sepsis, ni el efecto anticoagulante ni la amplia anti-inflamatorios y / o propiedades catalíticas de la heparina han sido debidamente evaluados. Las mediciones de la disfunción de órganos en el tiempo y duración de la estancia hospitalaria pueda cumplir este objetivo, como una primera aproximación para determinar la potencial eficacia de la droga.

Conclusión

La bibliografía disponible en la investigación animal y humana, y la comprensión de la biología molecular en relación con la inflamación y la coagulación, apoya un ensayo clínico aleatorizado para el uso de heparina en la sepsis. Nuestro estudio proporcionará potencia apropiada para detectar diferencias en resultados sustituto válido, y analizará las importantes datos preliminares de la eficacia en cuanto a la clínica de punto final de la mortalidad.

Mensajes clave

-- A favor de los coagulantes estado es la característica en la respuesta inflamatoria que caracteriza a la sepsis.

-- Algunos productos biológicos con actividad anticoagulante se han probado en ensayos clínicos, como tratamiento complementario en pacientes sépticos.

-- Varios animales y de la validez de los estudios clínicos han sugerido posibles beneficios para unfractioned heparina en infecciones bacterianas.

-- Un ensayo clínico aleatorizado de la heparina en la sepsis está en camino, y proporcionará importantes datos preliminares de eficacia y seguridad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

FJ concibe el estudio, participaron en su diseño y elaboró el manuscrito. GDLR, CA, FF, CM, DA, y el PP participó en el diseño. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Apoyado por el Instituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología "Francisco José de Caldas" (COLCIENCIAS), Grant: 1115-04-16347 (Bogotá, Colombia), y la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia).