World Journal of Emergency Surgery, 2006; 1: 16-16 (más artículos en esta revista)

Gestión de la pancreatitis aguda: conocimiento actual y perspectivas futuras

BioMed Central
Lorenzo Fantini (lor.fantini @ tiscali.it) [1], Paola Tomassetti (paola.tomassetti @ unibo.it) [1], Raffaele Pezzilli (pezzilli@aosp.bo.it) [1]
[1] Departamento de Medicina Interna, Sant'Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italia

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen

En los últimos años, una serie de artículos han sido publicados en el tratamiento de la pancreatitis aguda en modelos experimentales, y la mayoría de ellas se refieren a los animales con enfermedad leve. Sin embargo, es difícil traducir estos resultados en la práctica clínica. Por ejemplo, el infliximab, un anticuerpo monoclonal TNF, fue probado experimentalmente en ratas y se llegó a la conclusión de reducir significativamente la puntuación patológica y amilasa sérica actividad y también para aliviar el edema alveolar y el síndrome de distrés respiratorio agudo, pero no se dispone de estudios clínicos en humanos Pancreatitis aguda. Otra sustancia, como la interleucina 10, fue eficaz en la disminución de la mortalidad y la severidad de la pancreatitis letales en ratas, pero parece no tener efecto en los humanos de la pancreatitis aguda grave. Así, el principal problema en la pancreatitis aguda, especialmente en la forma grave de la enfermedad, es la dificultad de la planificación de los estudios clínicos en condiciones de dar respuestas fiables estadísticamente significativa con respecto a los beneficios de las diversas propuestas de los agentes terapéuticos probados previamente en la configuración experimental.

Según la fisiopatología de la pancreatitis aguda, la eficacia de los fármacos ya disponibles, como el mesilato de gabexate, lexipafant somatostatina y debe ser re-evaluado y debe ser administrada probablemente de una manera diferente. Por supuesto, también en este caso, tenemos suficientes estudios para probar esta hipótesis.

En los últimos años, varias nuevas opciones terapéuticas han cambiado el manejo de la pancreatitis aguda, por ejemplo, a CPRE terapéutica con esfinterotomía endoscópica en la pancreatitis biliar severa, el uso de los principios de tratamiento con antibióticos en pancreatitis y la demostración de que la alimentación enteral es capaz de disminuir La respuesta inflamatoria. En este trabajo se describen nuevos tratamientos terapéuticos que podrían modificar el enfoque actual de la pancreatitis aguda en un futuro próximo. Esto es posible sólo porque tenemos nueva información para comprender mejor los procesos fisiopatológicos de la enfermedad.

Podemos distinguir tres fases clínicas en relación con la fisiopatología de la pancreatitis aguda. No hay mucha información en la fase inicial de la pancreatitis aguda en los seres humanos y, en su mayor parte, se trata de estudios experimentales [1]. Por supuesto, es obvio que podemos obtener buenos resultados terapéuticos sólo si el tratamiento de la pancreatitis lo antes posible. En la etapa temprana de la pancreatitis aguda, en la primera semana del inicio del proceso inflamatorio, existe una inadecuada activación de las proteasas, que, junto con trastornos de la microcirculación, conduce a la aparición de la necrosis. Posteriormente, estos eventos pueden ser asociados con la activación de los macrófagos y el progreso de la necrosis. Esta es una etapa muy peligrosa, porque gut biliar y bacterias pueden infectar la necrosis en la tercera-cuarta semana de la pancreatitis aguda. La mortalidad es de aproximadamente 32% en la fase inicial (principalmente de la insuficiencia de órganos) y el 12% en la etapa media (5% de la infección). Si la necrosis se infecta, la mortalidad es de 19% en la tercera semana y el 37% en el cuarto.

Existe evidencia clínica y experimental que el plazo para el tratamiento médico es eficaz no más de 60 horas desde la aparición de los síntomas de la pancreatitis aguda [2]. Otro aspecto importante en el enfoque correcto para la gestión de la pancreatitis aguda es la correcta clasificación clínica. Debemos Bradley gracias por sus esfuerzos en la modificación de la clasificación de la enfermedad patológica de un uno a un clínico [3]. Bradley del documento resume la evolución de la Marsella [4] a la [3] Atlanta sistema de clasificación: la clasificación Marsella reconoce dos etapas morfológicas de la pancreatitis: edematoso pancreatitis aguda necrotizante y la forma y, por esta razón, se trata de una "clasificación patológica" ;. El Atlanta clasificación distingue dos formas desde un punto de vista clínico, incluyendo la pancreatitis aguda leve, sin ningún tipo de complicaciones, y la pancreatitis grave se caracteriza por complicaciones locales y sistémicas, como la necrosis, Pseudoquiste y distante fallos orgánicos.

Al igual que en otras enfermedades, los aspectos fisiopatológicos de la pancreatitis aguda debe guiar nuestro enfoque terapéutico. Por otra parte, debemos considerar también la posibilidad de que el tratamiento tiene que ser adaptado a cada paciente, y también debemos tener en cuenta los recursos disponibles de cada Institución.

Desde 1994, muchos documentos se han publicado sugiriendo buen tratamiento médico para los pacientes con pancreatitis aguda [3, 5 - 12], pero desafortunadamente no hay congruencia en las diferentes directrices con respecto a la estratificación de la gravedad, el diagnóstico, el tratamiento y la presencia de las Unidades de páncreas [13 ]. De la misma manera, no existen pruebas de niveles homogéneos en las distintas directrices [13]. Estas diferencias son bastante sorprendente, ya que la mayoría de los participantes son los mismos expertos los que deciden sobre las diversas directrices. Además, tal como sugirió Bradley [13], existe la necesidad de unificar las diversas directrices. En resumen, existe la necesidad de abordar los esfuerzos de los escritores de directriz a fin de unificar las diversas directrices. Un ejemplo de la rápida evolución de los conocimientos de la pancreatitis aguda es la siguiente: el Reino Unido directrices fueron puestos en libertad en 1998 [5], revisado en 2005 [6] y, después de sólo algunas semanas, algunos investigadores pidió a cambio la nueva británica de 2005 Directrices [14]. Otro de los problemas con las directrices es que muchos profesionales clínicos en el mismo país siga diferentes orientaciones [15] y otros no son totalmente aplicables en la práctica clínica [16] y, además, en la mayoría de las directrices, la gestión básica de la pancreatitis aguda no es Informó: algunos ejemplos son el control del dolor y el control de las náuseas, vómitos e íleo. En primer lugar, no existen amplios estudios farmacológicos en el control del dolor en la pancreatitis aguda [17 - 20], lo que es bastante sorprendente debido a la importancia de este síntoma. En segundo lugar, hay muchos procedimientos terapéuticos realizados en pacientes que no están incluidos en las directrices prácticas: por ejemplo, la continuación de succión gástrica es a menudo utilizado en el tratamiento de pacientes con pancreatitis aguda, aunque la mayoría de los estudios publicados límite de este enfoque sólo a los pacientes con graves Enfermedad [21 - 23]. Por último, la inhibición de la secreción de ácido gástrico es utilizada en gran parte en los pacientes con pancreatitis aguda, aunque hay muy pocos estudios sobre este tema y los resultados no son concluyentes [24, 25]. La razón de estas diferencias es que hay pobres homogeneidad en el tratamiento de la pancreatitis aguda.

En cuanto a las perspectivas experimental en el tratamiento de la pancreatitis aguda, cabe señalar que, en los últimos cinco años, más de 2000 documentos sobre el tratamiento de la pancreatitis aguda en modelos experimentales se han publicado. Alrededor de la mitad de estos se llevaron a cabo en la pancreatitis edematoso y sólo algunas de las sustancias probado que se han aplicado en la práctica clínica. Una de estas sustancias es infliximab, un anticuerpo monoclonal-TNF. Se probó en 100 ratas asignados aleatoriamente a 10 grupos [26]. En la pancreatitis aguda edematoso y en la pancreatitis grave, el fármaco redujo significativamente la actividad de amilasa sérica y el histopatológico Resultado; además, en las formas graves con necrosis, infliximab mejorado tanto del parénquima y tejido graso de necrosis del páncreas y también aliviado edema alveolar y SDRA - Al igual que las complicaciones pulmonares, incluso si esta diferencia no fue significativa. Otra vía que se investiguen de tratamiento antioxidante para evitar la necrosis como consecuencia de la caída de los niveles de citoquinas. Así, una molécula particular se ha estudiado para sus propiedades antioxidantes: resveratrol [27]. Se evaluó en la pancreatitis aguda inducida por terc-butilo hydroperxide inyección. Cambios en el pancreata eran mucho menos pronunciado en las ratas que recibieron resveratrol para 8 días antes de la inyección. De esta manera, parece que las células pancreáticas puede ser impedido de cambios estructurales durante la inducida experimentalmente inflamación aguda; cabe señalar que el tratamiento antioxidante de la pancreatitis aguda es una historia de nunca acabar. Sin embargo, la utilidad de este tipo de modelos experimentales pueden tener algunas limitaciones y una extrapolación de los datos experimentales de animales de laboratorio para los seres humanos debe hacerse con cautela; un documento publicado en 2001 puso de relieve las limitaciones de los modelos experimentales en la pancreatitis aguda [28]. En este sentido, el informe de ejemplo de la interleukina-10. En estudios experimentales, esta molécula es eficaz [29] en la reducción de la severidad de la pancreatitis aguda, pero no fue capaz de evitar nuevos fallos orgánicos en un entorno clínico [30]. Por otra parte, los ácidos grasos poliinsaturados son capaces de disminuir la gravedad de la pancreatitis aguda experimental, y estas sustancias son capaces de reducir la duración de la hospitalización y la duración de la alimentación yeyunal en los seres humanos, aunque éstos no fueron capaces de disminuir el número de nuevos Complicaciones [31, 32]. ¿Cuáles son los problemas en la realización de estudios sobre los agentes terapéuticos en la pancreatitis aguda? En los últimos 5 años, sólo 11 se han publicado estudios sobre el tratamiento de la pancreatitis aguda grave humanos y la mayoría de ellas se refieren a principios de tratamiento antibiótico. Esto ocurre porque es difícil planificar los estudios clínicos sobre la pancreatitis aguda capaz de dar respuestas concretas respecto a los beneficios de los diversos agentes terapéuticos propuestos en la clínica humana forma grave de la enfermedad. Además, no hay investigación translacional en este campo. Existe la necesidad de mejorar el diseño de futuros ensayos clínicos de la pancreatitis aguda [33]. De hecho, las pruebas terapéuticas necesidad de registrar el momento de la aparición de los síntomas a la intervención y existe la necesidad de utilizar ampliamente los índices pronósticos de clasificar la severidad de la pancreatitis aguda. Los puntos finales a utilizar deben ser pertinentes y interpretables, la mortalidad es importante, pero es necesario trabajar más en el desarrollo de los resultados de los pacientes. Buenas alternativas incluyen la medición permanente de órgano diana daños, discapacidad, calidad de vida, las puntuaciones de dolor, en la categoría de la intervención, la cirugía, la estancia hospitalaria y el retorno al trabajo, y de los pacientes con una única etiología de la pancreatitis aguda o, al menos, sólo los que tienen una Predominante etiología de la enfermedad en el país específico. El papel de la modulación inmune-se demuestra con la lexipafant en un estudio incluido 290 pacientes: 151 estaban en el lexipafant grupo y 139 en el grupo placebo. Cuatro pacientes fueron excluidos (tres debido a un diagnóstico incorrecto y uno debido a una grave violación del protocolo). El análisis de 138 pacientes con complicaciones consideradas en el grupo placebo y 148 en el grupo lexipafant. El análisis de la mortalidad atribuible se llevó a cabo en 147 pacientes de la lexipafant grupo y en 136 en el grupo placebo. El análisis del tratamiento realizado dentro de las 48 horas desde la aparición de los síntomas de la pancreatitis aguda se realizó en 104 pacientes de la lexipafant grupo y en 95 pacientes del grupo placebo. Este estudio, realizado con una muestra de tamaño adecuado, ha demostrado que el antagonismo de la FAP por su propia actividad no es suficiente para paliar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en la pancreatitis aguda grave: no obstante, si nos fijamos en los datos informados, no podemos excluir la Lexipafant posibilidad de que puedan tener algún efecto, sobre todo en pacientes tratados dentro de las 48 horas desde el inicio de los síntomas en cuenta que una reducción en la aparición de Pseudoquiste y muertes [34].

Los ensayos con infliximab son un ejemplo de la "bala mágica" que ha caracterizado los juicios anti-citoquinas. El restablecimiento de la homeostasis con un solo desmiente la intervención compleja y coordinada naturaleza de la respuesta inflamatoria. Efectos nocivos se han registrado cuando solo proximal mediadores de la respuesta inflamatoria fueron bloqueadas: desarrollo de anticuerpos anti-ADN, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos antitiroideos, la aparición del lupus eritematoso sistémico, signos neurológicos y los síntomas asociados con lesiones desmielinizantes de la nervioso central , Disfunción tiroidea, artritis, miositis, la esclerosis sistémica, el pénfigo vulgar, el vitiligo y el síndrome del túnel carpiano. En la práctica clínica, es la necesidad de no usar "magia" drogas solos, necesitamos más drogas capaces de involucrar a los diferentes aspectos de la enfermedad [35]. Por otra parte, debemos ser conscientes de varios fenómenos autoinmunes en los pacientes tratados con la terapia de citoquinas y anticytokine [36]; también tenemos que cambiar la forma de los resultados de los ensayos de drogas se comunican a los médicos mundo [35]. Nuestras necesidades son principalmente los siguientes: un método científico correcto (ensayos clínicos debe ir precedida de estudios piloto y experimental con el fin de confirmar la seguridad y la dosis correcta y necesaria para estimar la eficacia de los futuros ensayos); mejora de la comunicación de los resultados ; Los editores deben compartir la responsabilidad de publicar bien diseñado y bien llevado a cabo estudios clínicos o no los resultados son negativos y comercial de influencia (los riesgos asociados con tratar con las empresas de biotecnología son muy conocidos). Las empresas pueden ser sometidos a fuertes presiones de devolución de los capitalistas de riesgo y los accionistas. Por lo tanto, existe la necesidad de vigilancia independiente de los datos y la seguridad de la empresa patrocinada por los ensayos clínicos. Un ejemplo de este supuesto puede ser el muy debatido eficacia de los inhibidores de la proteasa en la pancreatitis aguda humana [37]. Diez artículos de los ensayos controlados aleatorios que evalúan los efectos de los inhibidores de la proteasa (aprotinina y gabexate) de la pancreatitis aguda fueron recuperados sistemáticamente por búsquedas en Medline y en la Cochrane Library y bases de datos Ovid publicados entre enero de 1966 y diciembre de 2003. El principal resultado de interés es el de la tasa general de mortalidad de la pancreatitis aguda. Cuando los inhibidores de la proteasa se les dio a los pacientes con pancreatitis leve, los resultados no fueron significativos, por otro lado, estas proteínas cuando se les dio a los pacientes con pancreatitis grave, la tasa de mortalidad se redujo significativamente. Varias medidas pueden ser bloqueados al mismo tiempo y esto puede ser logrado mediante el uso de combinaciones de varias drogas al mismo tiempo o por la acción de varios fármacos, en un solo fin de bloquear la cascada de la proteasa, así como la cascada de citoquinas [2].

Otro aspecto importante para el tratamiento de la pancreatitis aguda es la prevención de la infección de la necrosis pancreática. Alimentación enteral desempeña un papel importante en esto. Un estudio de 34 pacientes con pancreatitis aguda grave muestra que el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, insuficiencia de órganos, y en UTI fueron a nivel mundial en la mejora de la enterally de pacientes con nutrición. La respuesta de fase aguda y de las puntuaciones de la gravedad de la enfermedad (proteína C-reactiva, APACHE II) mejoraron significativamente después de la nutrición enteral sin ningún cambio en la tomografía resultados. Así, la conclusión fue que la alimentación enteral modula la respuesta inflamatoria y la sepsis en la pancreatitis aguda y es clínicamente beneficioso. Este es el primer estudio clínico que demuestra el efecto beneficioso de la nutrición enteral en la disminución de la respuesta inflamatoria y la sepsis severa en la pancreatitis [38]. No cabe duda de que es mejor para administrar la alimentación enteral a través de una sonda gástrica que a través de un tubo yeyunal [39]. En un otro estudio, un total de 50consecutive objetivamente clasificado pacientes con pancreatitis aguda grave fueron asignados en forma aleatoria para recibir ya sea gástrica o yeyunal de alimentación a través de un fino agujero sonda de alimentación. Un total de 27 pacientes fueron asignados al azar a gástrica de alimentación y 23 a la alimentación yeyunal. Diferencias clínicas entre los dos grupos no fueron significativos. La mortalidad general fue de 24,5%, con cinco muertes en el grupo gástrico (18,5%) y siete yeyunal en el grupo (31,8%). El más simple, más barato y más fácilmente utilizado gástrica de alimentación es tan buena como la alimentación yeyunal en pacientes con objetivamente clasificado pancreatitis aguda grave. Esta parece ser una útil y práctica abordaje terapéutico de la alimentación enteral precoz en el manejo de los pacientes con pancreatitis aguda grave. Tampoco hay duda de que los probióticos asociados a la alimentación enteral puede llegar a ser una alternativa para sustituir a la terapia temprana el uso de antibióticos para prevenir la infección grave en la pancreatitis [40]. A este respecto, existe un estudio planificado como una doble ciego controlado con placebo, multicéntrico, aleatorizado juicio en el que los pacientes se asignaron al azar a un probiótico múltiples preparación (Ecologic 641) o un placebo, que se llevará a cabo en 15 hospitales holandeses. La sustancia estudiada se administra dos veces al día a través de un tubo nasojejunal de 28 días o hasta el alta. Los criterios de inclusión son los siguientes: pacientes adultos con una primera aparición de la pancreatitis aguda grave prevista (Imrie criterios de 3 o más, la PCR de 150 mg / L o más, la puntuación del APACHE II 8 o más) y los criterios de exclusión son la pancreatitis post-CPRE, Malignidad, las infecciones / sepsis causada por una segunda enfermedad, el diagnóstico intra-operatorio de la pancreatitis y el uso de probióticos durante el estudio. El contenido está estudiando la administración comienza dentro de las 72 horas después de la aparición de dolor abdominal. La variable principal de valoración es el número total de complicaciones infecciosas; los criterios de valoración secundarios son la mortalidad, necrosectomy, resistencia a los antibióticos, la estancia hospitalaria y los efectos adversos de los probióticos. Una muestra de 200 pacientes se calculó para demostrar que probiótico profilaxis reduce la proporción de pacientes con complicaciones infecciosas del 50% al 30%, con alfa 0,05 y poder de 80%. Estamos a la espera de los resultados de este estudio con el fin de sacar una conclusión definitiva sobre la eficacia de la profilaxis probióticos en la prevención de complicaciones sépticas en la pancreatitis aguda grave [41].

En cuanto a la terapia con antibióticos, un meta-análisis realizado por Sharma et al. Recientemente se ha publicado que muestra la necesidad de utilizar principios de la terapia de antibióticos a fin de impedir la sepsis y la mortalidad en la pancreatitis aguda grave [42]. Ellos han demostrado que la profilaxis con antibióticos disminuye la sepsis y mortalidad en pacientes con pancreatitis aguda necrotizante y se sugirió que todos los pacientes con pancreatitis aguda necrotizante deben recibir profilaxis con un antibiótico de probada eficacia. Los autores concluyeron que todos los pacientes con pancreatitis aguda necrotizante deben recibir tratamiento antibiótico precoz [42]. Es evidente que no todos los investigadores coinciden en que la pancreatitis aguda grave deben ser tratados con antibióticos principios de la administración [43]. Después de la publicación del documento de Isenmann R. et al. [43], una discusión sobre su validez se inició [44, 45]. Las principales críticas fueron que: la necrosis pancreática fue confirmado por TC criterios en sólo 58 pacientes, 5 pacientes tenían Staphylococcus epidermidis coagulasa negativos y la dectection cepas de esta especie podría considerarse más una contaminación que una verdadera infección. Una vez que la presencia de necrosis infectada se determinó, no está claro si la intervención quirúrgica es inmediata o si este fue precedida por la administración de antibióticos, el 28% de los pacientes tratados con antibióticos y el 46% de los pacientes en el grupo placebo había recibido Un tratamiento con antibióticos. Estos datos podrían sugerir, no sólo la necesidad, sino la inevitabilidad, en la práctica clínica diaria, de los principios de la prescripción de tratamiento antibiótico en el tratamiento de la pancreatitis grave, ya sea como profilaxis o "bajo demanda". Además, ¿por qué los autores de elegir un antibiótico como fluoroquinolonas, que, en un anterior estudio clínico, no ha demostrado eficacia similar a imipenem? Y el número de pacientes que fueron alimentados enterally? [45]. Estas preguntas siguen sin respuesta en su papel.

Otra cuestión abierta en el tratamiento de la pancreatitis aguda es refeeding. Es fundamental en pacientes que se han recuperado de un episodio de pancreatitis aguda, pero hay muy pocos estudios sobre esta cuestión. Desde un punto de vista práctico, Levy et al. [46] han propuesto la siguiente fórmula para predecir el dolor durante refeeding: un 0,64 b + 1,11 c + 2,18 - 9,06, donde a = Balthazar Resultado de la CT, b = duración del período doloroso, c = concentración sérica de lipasa el día antes de refeeding <3 veces el límite superior normal y 9,06 = constante. Para prevenir una recaída aguda de la pancreatitis aguda después de refeeding oral, el uso de lanreotide ha sugerido [47]. En un estudio francés, sólo el 4,3% de los pacientes tratados con Lanreotide tuvo una reaparición del dolor de la pancreatitis aguda, pero el 65,2% experimentaron efectos adversos de la droga [47]. Dado que se trata de un estudio experimental sin control, los resultados deben tomarse con cautela y debe ser confirmado a través de una doble ciego controlados estudio. Desde un punto de vista práctico, también tenemos que conocer la función pancreática exocrina después de un episodio de pancreatitis aguda, a fin de curar posibles maldigestion. Hay muy pocos estudios sobre este aspecto [48 - 51]. En nuestro estudio [51], los pacientes con pancreatitis aguda fueron estudiados con la prueba de la secretina-cerulein después aguda alcohólica o pancreatitis biliar, insuficiencia pancreática fue significativamente más frecuente y más grave en la pancreatitis alcohólicas que después de la pancreatitis aguda biliar. Estos hallazgos, junto con el hecho de que la insuficiencia fue también más persistente, sugieren que la pancreatitis aguda alcohólica pueden ocurrir en un páncreas que cuenta ya con lesiones crónicas. Así, en pacientes con pancreatitis alcohólicas, existe la necesidad de que la administración de suplementos de enzimas durante refeeding y este aspecto constituye una cuestión importante en el apoyo nutricional, sin embargo, no existen estudios específicos que muestran la eficacia de la suplementación oral de enzimas.

En conclusión, los pilares para el correcto tratamiento de la pancreatitis aguda son los que se informa en la nueva dirección, pero necesitamos trabajar duro para desarrollar aún más nuestros conocimientos en este campo fascinante.