Medical Immunology, 2006; 5: 2-2 (más artículos en esta revista)

La continuación de la vacuna contra el VIH saga: es necesario un cambio de paradigma?

BioMed Central
Un Kendall Smith (kasmith@med.cornell.edu) [1]
[1] The Division of Immunology, Department of Medicine, Weill Medical College, Cornell University, New York, NY, 10021, USA

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Resumen

Como se ha señalado en anteriores editoriales, el desarrollo de una vacuna eficaz para el virus de la inmunodeficiencia humana capaz de prevenir la infección, o incluso uno capaz de prevenir el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida Enfermedad, ha eludido a los investigadores durante los últimos 20 años. Ahora Reche y Keskin y sus compañeros de trabajo han aportado pruebas de que un enfoque completamente nuevo, basado en los métodos modernos de la bioinformática y la habilidad inmunológicos experimentos in vitro, puede resultar en una forma eficaz de las principales células T normales de la respuesta inmune de las personas contra epítopes conservados péptido .

El informe de Reche, Keskin y compañeros de trabajo, titulado "Elicitation virus de las personas naive de los linfocitos T citotóxicos dirigidos contra el VIH-1 conserva epítopos" epitopes ", le da una pausa, en la que, en palabras de los autores, sugiere que Un "cambio de paradigma" es necesario desarrollar vacunas de células T capaces de proteger a las personas no infectadas de SIDA en desarrollo, en caso de que se infectan con el VIH-1. Este tipo de reclamación se ha hecho antes en la búsqueda de dos década para desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH. Sin embargo, el aspecto refrescante de este trabajo es que estos investigadores muestran la manera de realizar y probar esa vacuna en el ser humano.

Los investigadores comienzan con un primer principal de la inmunología, es decir, la forma más racional de los objetivos del sistema inmunológico para el desarrollo de la vacuna se conservan los epítopos de células T del virus, que en estas breves tramos de aminoácidos son necesarias para que el virus de mantener la viabilidad y reproductiva Capacidad (es decir, viral "fitness"). Para determinar cuál de ~ 199 única del VIH-1 9-mer epítopos demostrado que trate de obtener respuestas de CTL (con lo que se procesa) pueden ser usados, estos trabajadores desarrollado herramientas bioinformáticas para determinar posibles epítopos primera que se conservan en todos los VIH-1 clados. A partir de su análisis, encontraron que sólo el 37 epítopes (6% del total de epítopos catalogado 595) cumplieron con sus estrictos criterios.

Próximo a los investigadores abordar el difícil problema de los polimorfismos HLA I, que complica aún más el desarrollo de una vacuna contra el CTL epítopo que ser lo suficientemente amplio como para cubrir casi la totalidad de una población diversa de los individuos. Ellos desarrollaron un algoritmo que computa vinculante de cada uno de los 37 epítopes a 55 alelos HLA I derivados del 5 principales grupos étnicos en los EE.UU. A partir de estos cálculos, tan sólo cinco de los 37 epítopes se prevé que ser reconocido por ≥ 95% de la población. Además, 5-epítopo combinaciones utilizando sólo 25 de los 37 fueron identificados epítopos que son importantes tanto para la integridad estructural y / o de actividad catalítica del POL (14), GAG (5), ENV (3), y NEF (3).

Para determinar si estos epítopes estimularía mensurable de células T CD8 + respuesta de los individuos VIH positivos, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de 47 sujetos fueron activados in vitro durante 18 horas con los 5 piscinas distintas péptido seguido de los ensayos de INF γ ELISPOTS. En contraste con la espera fácilmente detectables respuestas de ≥ 95% de los sujetos, sólo el 31-45% de resultado positivo, y aun así las respuestas fueron bajos, <1000 Plazas / PBMCs millones.

La mayoría de los investigadores se han detenido en esta etapa, en el supuesto de que su hipótesis original no era válida, es decir, que estos epítopes no puede detectar la respuesta inmune de las personas con infección crónica, ya sea debido a CTL "agotamiento", o supresión clonal, dejando "agujeros en El TCR repertorio ". Sin embargo, estos investigadores decidió cambiar sus estudios de las personas VIH-negativas, para determinar si es posible generar el VIH péptido-CTL específica reactiva con el seleccionado péptidos. En primer lugar, se creó el VIH-péptido piscina activado largo plazo CTL líneas acondicionando PBMCs de 10 donantes, seguido de pruebas para el análisis de ELISPOT. Sus resultados fueron claros y notablemente superiores a los obtenidos de las personas VIH positivas: CTL líneas de todos los donantes dado ELISPOTS IFN γ, la mayoría van desde 1000 a> 6000 SFC / millón de células, lo que indica que las personas normales han precursores de linfocitos capaces El reconocimiento de estos péptidos piscinas.

A continuación, que limita su análisis a HLA A0201, y se determinó que ocho de VIH-1 péptidos prevé que se unen a A0201 podría realmente lo hacen. Además, demostraron que esta piscina, de 8 de péptidos podría activar la proliferación de PBMCs de un A0201 de donantes, y que estas células activadas son capaces de secretar IFN γ. Además, desde el 1% -9% de las células de estos a largo plazo CTL líneas específicamente obligado péptido / MHC dímeros. Por último, estos péptidos generados por las líneas de CTL son capaces de lisis de las dos péptido-pulsado células objetivo, así como el VIH-1, las células infectadas, lo que indica su potencial reactividad inmunológica.

Estos resultados no hablan a la razón (s) de las células que las personas seropositivas eran incapaces de reconocer y responder a epítopes CTL conservadas, de modo que en el futuro los experimentos de exploración de las diversas hipótesis para explicar la falta de reactividad están garantizados. Sin embargo, los resultados obtenidos con las células de las normales, las personas VIH-negativas son notables, porque ya han identificado los epítopos conservados que se podrían utilizar para la construcción de una vacuna contra el VIH, y que han demostrado que estos epítopes son capaces de promover la ampliación de péptido Específicas de los linfocitos T CD8 + de las normales hasta el punto de que puedan lyse VIH-1 en las células infectadas. Si esto se puede lograr en vivo, tal vez un medio eficaz de células T de vacunas contra el VIH podrían ser producidos.