PLoS Clinical Trials, 2006; 1(2): (más artículos en esta revista)

La Directiva sobre ensayos clínicos: ¿Cómo es que afectan a la investigación sin fines comerciales de Europa?

Biblioteca Pública de la Ciencia
Markus Hartmann [*], Florence Hartmann-Vareilles

En el presente artículo, analizar y discutir la situación actual de los ensayos clínicos no comerciales en Europa-dos años después de un nuevo marco legal entró en vigor. La Directiva sobre ensayos clínicos, que se publicó en 2001 [1], se trató de regular la investigación clínica de manera uniforme en toda Europa. Los objetivos básicos que sustentan su desarrollo eran para reducir los trámites burocráticos, agilizar la investigación y el desarrollo, mejorar la calidad de los medicamentos, armonización de los procedimientos, aumentar la transparencia del proceso de la investigación clínica y, por último, pero no menos importante, hacer cumplir la protección del paciente. La Directiva requiere que los autores de los ensayos y patrocinadores garantizar revisión ética y la autorización por las autoridades nacionales competentes antes de inscribirse los participantes, la fabricación de drogas de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación directrices, y la rigurosa observancia de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) principios durante la tramitación del juicio. Además, la Directiva exige que todos los cambios relacionados con la ejecución del estudio clínico, y sus resultados finales, se informará a las autoridades supervisoras. Transposición de la Directiva a las legislaciones nacionales, cada uno de la Unión Europea (UE) de los Estados miembros ha tenido que modificar su marco jurídico establecido para la investigación clínica de drogas para cumplir los requisitos de la Directiva.

Desde ese momento, la Directiva ha cambiado fundamentalmente la cara de la investigación clínica en Europa. Si bien la industria farmacéutica ha acostumbrado a la intervención temprana en la vida política y los procesos legislativos de toma de decisiones, públicas y las instituciones académicas de investigación han tenido más tiempo para desarrollar un plan de acción común en respuesta a la Directiva [2, 3]. Tal vez debido a la complejidad jurídica del asunto, las respuestas de la Directiva sobre el impacto de la investigación no comercial se han limitado a estudios [4, 5]. Los intentos de transmitir la situación actual en la Unión Europea están limitados por el idioma y barreras a la información y por la insuficiencia de recursos para la realización de un análisis a escala europea.

Armonización pendientes

Cuando se trata de entender la manera en que la UE la Directiva sobre ensayos clínicos (CTD 2001/20) se ha aplicado en toda Europa, nuestra primera pregunta es si la meta original de la armonización que se ha logrado. Una comparación de la revisión de los textos legislativos en ocho Estados miembros de la UE pone de manifiesto que las diferencias siguen siendo en muchos tipos de ensayos clínicos (Figura 1]. Francia parece tener la más amplia definición jurídica de la investigación biomédica, con la supervisión de las autoridades públicas con rigor todo tipo de juicios, incluidos los relativos a los cosméticos. La Directiva ha sido creado con la intención de que regulan la investigación clínica en los medicamentos (medicamentos, drogas). Por lo tanto, los problemas pueden surgir en la aplicación de la Directiva a los ensayos que investigar complejos modos de tratamiento (por ejemplo, técnicas quirúrgicas, o de combinaciones de fármacos y dispositivos). Como se muestra en la Figura 1, muchas situaciones límite se producirán en el futuro los juicios, lo que hace difícil determinar si un juicio se inscribe en la nueva regulación o no. Estos problemas son aún más de gran alcance si un ensayo multicéntrico complejo de la investigación de los modos de tratamiento se lleva a cabo en diferentes países de Europa.

Es la misma falta de armonización en relación con la forma en que la Directiva se aplica a los ensayos sin fines comerciales en toda la UE. La propia Directiva contiene dos áreas en las que sólo se permiten excepciones para los ensayos no comerciales, pero estos sólo se aplicará cuando el fármaco ya está comercializado y utilizado de acuerdo con su autorización de comercialización: 1) los requisitos de etiquetado para la investigación de drogas son menos estrictas, 2) presentación expediente A las autoridades nacionales pueden ser de cierta manera relajada.

Estas dos excepciones han sido adoptados en forma similar en toda Europa, pero sólo se aplican a un pequeño subconjunto de los juicios, conocida como uso terapéutico estudios.

El término de prueba no comercial surgido de la Directiva de Ensayos Clínicos. Pero sólo dos de los ocho Estados miembros en comparación en la Figura 1 (Italia y Bélgica) han puesto en marcha una legislación que reconoce los beneficios potenciales de los ensayos clínicos no comerciales a los pacientes y la salud pública. Otros Estados miembros sostienen que las excepciones son difíciles de conciliar con el carácter universal de protección de la legislación sobre la investigación médica en seres humanos, en vista de las repetidas menciones a la protección universal de los pacientes en el GCP-Directiva 2005/28/EC [6], publicado Como una adición a la CTD 2001/20. Además, no existe una definición común de la UE para explicar lo que un juicio sea sin fines comerciales. Esos juicios pueden ser muy de gran alcance, incluyendo la investigación de nuevos experimental, no aprobadas entidades químicas o biológicas, y la investigación sobre el uso terapéutico establecido, medicamentos aprobados. Por ejemplo, el uso terapéutico de investigación examina los efectos de diferentes dosis o calendarios de aplicación, con la intención de mejorar día a día la práctica médica.

Los principales obstáculos y cuestiones sin resolver

Desde la aplicación de la Directiva, los principales problemas han sido reportados por investigadores académicos publicados en letras y presentaciones de conferencias [2, 3]: 1) el requisito de que solo patrocinio de multicéntrico y, de forma más demandingly, paneuropeos estudios multicéntricos, 2) la definición de Medicamento en investigación (IMP). La cuestión clave aquí es cuál es la parte de un paciente amplio plan constituye la medicación de fondo y / o apoyo a la medicación y qué parte está ejerciendo el efecto farmacológico objeto de la investigación; 3) gratuitos de la oferta principio de la medicina investigados, que exige que el juicio patrocinadores Proporcionar gratuitamente el IMP, 4) aumento del costo de la cobertura de los seguros; 5) aumento del costo de los sistemas de garantía de calidad para la supervisión de los juicios en curso, y 6) el aumento de los costos de las presentaciones a los comités de ética, las autoridades nacionales, y los honorarios de las inspecciones BPC, llevada a cabo Por las autoridades nacionales o de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA).

Estos son una carga para los ensayos no comerciales, y para los investigadores que quieran iniciar sus propias investigaciones independientes.

Un análisis comparativo de los Estados miembros muestra que las disposiciones de la Directiva, las promesas no se han cumplido (Tabla 1]. Para resolver cuestiones de responsabilidad, en cada país cascadas de los acuerdos han sido necesarias entre los investigadores y los hospitales, y los hospitales públicos o privados de sus accionistas, y entre los hospitales de los propietarios y las autoridades estatales. Parece que los Estados miembros con impuestos financiados por los sistemas de salud pública, como en el Reino Unido o Suecia, han descubierto que es más fácil resolver el problema de la responsabilidad pública patrocinadores. Por ejemplo, en el Reino Unido, los Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora (MHRA), Universidades del Reino Unido, y el Departamento de Salud han llevado a cabo una evaluación del impacto normativo [7]. Esta evaluación ha permitido a las asociaciones de beneficencia y en el Reino Unido para actuar como patrocinador en estudios multinacionales que tienen lugar en toda la UE.

La Comisión Europea ha proporcionado recientemente una nueva definición para no PIM (INGM), aclarando considerablemente la situación actual [8]. La nueva definición se establece que "el apoyo o para escapar de la medicación preventiva, de diagnóstico o terapéuticos" o los medicamentos "que se utiliza de acuerdo con el protocolo de inducir una respuesta fisiológica" se debe distinguir de una IMP.

Sin embargo, muchos otros aspectos de la Directiva todavía no se entiende o adoptados (Tabla 1]. Por ejemplo, la cuestión del reembolso de los medicamentos de venta en el comercio por los sistemas públicos de seguro de salud sigue siendo problemática. Para los ensayos en oncología VIH o la prueba de que el mejor uso terapéutico de los medicamentos innovadores, en combinación con los regímenes de tratamiento existentes, la gratuitos de la oferta implica un costo de adquisición de medicamentos investigados, así como de co-creado medicamentos. En Italia, Bélgica, Suecia, y los Países Bajos, mecanismos específicos se han establecido para los ensayos no comerciales, que permiten una toma de gastos públicos para la prueba de drogas y co-medicación (tratamientos de apoyo o de fondo). Aunque los procesos difieren entre los países, estas disposiciones, sin embargo, muestran la voluntad de algunos nacionales para alentar a los encargados de formular políticas orientadas al paciente investigación y el acceso a nuevas terapias. En los campos de la pediatría y de la investigación de las enfermedades raras, los ensayos clínicos proporcionan un papel clave en dar a los pacientes el acceso a los tratamientos innovadores.

En breve, se puede observar que los problemas causados por la CTD 2001/20 surgir de la multitud de obligaciones efectuada por cada uno de los ensayos clínicos. Muchas de las preguntas abiertas deben ser resueltos por cada Estado miembro de la UE. Cada estado es responsable de las cuestiones de responsabilidad extracontractual y, para la atención de la salud pública incluyendo el reembolso disposiciones, y de la ciencia y la investigación [9]. Por lo tanto, las normas para los ensayos no comerciales de la UE siguen siendo divergentes: por una parte, los ensayos clínicos están sujetos a la armonización de las obligaciones de la UE, y, por otra parte, están sujetos a los códigos legales de cada Estado miembro individual Donde se realiza el juicio. Esta discrepancia conduce inevitablemente a un aumento significativo en el volumen de trabajo administrativo para las grandes multinacionales ensayos clínicos porque esos juicios deben obedecer una serie de requisitos administrativos diferentes en cada país en el que se llevan a cabo. Hoy en día, los patrocinadores de los ensayos multinacionales tienen que hacer frente a la necesidad de obedecer complejas y diferentes códigos de la ley en todos los países que están trabajando pulg En la mayoría de los miembros de la UE, las leyes tienen varios apéndices en forma de largos documentos de orientación con docenas de Capítulos y hasta 100 páginas de texto.

Efectos beneficiosos

La protección del paciente se destacó como una de las principales razones detrás de la Directiva. Un tema que sigue siendo polémico se refiere a la protección de los incapaces, los pacientes críticos [10, 11]. La Directiva exige que el consentimiento de un sustituto designado representante legal se proporciona antes de pacientes críticamente enfermos sin familiares pueden ser enrolados en un ensayo clínico. Este requisito ha sido abordado de diferentes maneras por cada estado miembro, y tiene un evidente impacto en la atención de emergencia de investigación.

Históricamente, en investigación de los medicamentos utilizados en los ensayos podrían ser producidos en las instalaciones sin extensa Buenas Prácticas de Fabricación. Ahora, la Directiva establece normas estrictas que rigen la fabricación de medicamentos (normas técnicas y directrices establecidos en el Tomo 4 de la EudraLex catálogo [12]]. La Directiva, por tanto, minimiza los riesgos para los participantes del ensayo que pudieran surgir a raíz de defectuoso o de mala calidad en investigación de drogas.

La Directiva de la solicitud de proporcionar un plan de financiación o la recaudación de fondos aumenta la transparencia. El registro obligatorio de los ensayos clínicos y la publicación de la información clave sobre los juicios en curso en bases de datos públicas (como la prevista público módulo de la base de datos EudraCT) constituyen un importante logro beneficioso. Una mayor transparencia es también una parte clave de la legislación farmacéutica revisada de la UE, que ha estado en vigor desde noviembre de 2005 [9]. Esta legislación tiene como objetivo proporcionar al público una mejor información sobre los ensayos clínicos, medicamentos, y cuestiones de salud pública.

La Directiva también podría ser visto como una ruta hacia la reducción del número de las no originales o mal realizado ensayos clínicos (es decir, los protocolos no se siguen adecuadamente), o los que están mal gestionados (es decir, el juicio de supervisión es inadecuada o procedimientos de gestión de datos o no bien hecho Sesgada). La Directiva puede dar lugar a una mejor calidad de la investigación en ambos campos comerciales y no comerciales con la esperanza de que en el futuro el número de "me-too" juicios y productos podrían disminuir. En este contexto, el financiamiento limitado para la investigación clínica en la UE desempeñará un papel importante. Gubernamentales y no gubernamentales, organismos de financiación tendrán conocimientos especializados de alto calibre si quieren base de las futuras decisiones sobre financiación de proyectos de excelencia.

Perspectivas

Más que nunca antes, el financiamiento será un tema clave para la investigación clínica sin fines comerciales. Destacada labor en este sentido se ha llevado a cabo recientemente por la European Cancer Research Managers Forum, que ha examinado recientemente en toda Europa en la financiación de investigación sobre el cáncer [13]. Sobre la base de cifras obtenidas antes de que la UE se amplió, el nivel de financiación para la investigación clínica no comercial en los EE.UU. es cinco veces mayor por habitante que en Europa. La capacidad de Europa para preservar su experiencia y posición de liderazgo en la investigación clínica, por lo tanto, depende de manera crucial de la disponibilidad de financiación pública y privada. La financiación tiene que ser mayor si las instituciones académicas van a mantener su función de apoyo a la investigación que mejoren la atención de los pacientes.

En la actualidad, no es claro cómo los problemas que se informa en este artículo se puede resolver. Una nueva Directiva (BPC de la Directiva 2005/28/EC [6]], se debe a ser aplicado a través de la UE antes de finales de enero de 2006. Esta nueva Directiva da a los Estados miembros una mayor flexibilidad para legislar en materia de ensayos no comerciales, las que se indica que "las condiciones en las que la investigación no comercial se realiza de los investigadores públicos y los lugares donde se lleva a cabo esta investigación, que la aplicación de algunas de los detalles de las buenas prácticas clínicas Innecesarios o garantizados por otros medios. "Pero los países que se acaba de hacer cambios a la legislación, y que votó a favor de una más bien restrictiva manejo de la investigación clínica sin fines comerciales, reabrir las puertas para más investigación y más fácil? Cualquier respuesta es especulativa, en particular teniendo en cuenta que la Comisión de la UE del esperado, una orientación adicional sobre ensayos no comerciales aún no ha sido puesto en libertad.

El enfoque europeo para la regulación de los ensayos clínicos es un administrativas y de procedimiento. Un patrocinio de las drogas y las etapas de desarrollo sólo desempeñan roles subordinados. Para los medicamentos con una autorización de comercialización existente, en el resumen de las características del producto sirve como un punto de referencia para todos los futuros juicios.

Como regulaciones se vuelven más y más burocrático, muchas intervenciones terapéuticas son excluidas de la práctica habitual, limitada a la aplicación fuera de la etiqueta, o su uso en ensayos clínicos.

En el pasado, los ensayos clínicos realizados con pacientes pediátricos o en aquellos con enfermedades raras veces legitimado el uso de medicamentos innovadores. Los resultados de tales ensayos son a menudo necesarios para convencer a los aseguradores de salud a cargo de los costos de la terapia de drogas aún no aceptado oficial para el reembolso. Las recientes previsiones y primeros resultados de la encuesta dio pruebas de un 30% -50% de descenso en el número de nuevos ensayos clínicos no comerciales se inició en la UE en 2004 [14]. Esto da lugar a un menor número de oportunidades de acceso a los medicamentos innovadores. En oncología pediátrica, se teme que el descenso de la investigación clínica dará lugar a peores resultados para los pacientes.

¿Cómo se puede mejorar la situación? En la UE, de manera sistemática, cualquier cambio en la solicitud de un medicamento de uso aprobado descrito en su etiqueta, significa que toda la investigación clínica debe ajustarse a todos los requisitos de la CTD 2001/20. En muchos Estados miembros, las políticas para la aplicación gradual de revisión o evaluación de los riesgos de estrategias de los ensayos clínicos no existen, aunque se trata de una necesidad urgente. Una comparación con los EE.UU. es esclarecedor (Figura 2] [15, 16]. En los EE.UU., un solo inicial en investigación de nuevas drogas (IND) expediente que se ha establecido para un nonmarketed de drogas antes de los ensayos clínicos puede comenzar. Todos los subsiguientes protocolos de ensayo se presentan como enmiendas a la IND. Por el contrario, la Directiva de la UE requiere un expediente independiente de la presentación para cada protocolo de prueba, y en cada estado miembro. Los EE.UU. Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) permite exenciones del IND presentación de los ensayos no intervencionales y de los ensayos para los pacientes con enfermedades que amenazan la vida o la falta de buenas alternativas terapéuticas. Esto ofrece a los médicos una mayor posibilidad de elección en la investigación centrada en el paciente. El establecimiento de tal enfoque de evaluación del riesgo, junto con un único europeo de evaluación de prueba y proceso de aprobación de los estudios clínicos multinacionales debe ser una prioridad máxima para los encargados de formular políticas, a fin de mantener la europea de ensayos clínicos' entorno competitivo [17].

El tema de este artículo forma parte de una tesis presentada en 2005 por MH a la Universidad de Bonn, Alemania.