PLoS Clinical Trials, 2006; 1(2): (más artículos en esta revista)

Efecto del Acido Fólico y Betaina suplementación sobre Flow-mediada Dilatación: Un aleatorios, estudios controlados en voluntarios saludables

Biblioteca Pública de la Ciencia
Margreet R Olthof [1], Michiel Bots L [2], Martijn Katan B [1], Petra Verhoef [1]
[1] Centro Wageningen para Ciencias de la Alimentación y la Universidad de Wageningen, Wageningen, Países Bajos
[2] Centro Julius para Ciencias de la Salud y de Atención Primaria, Centro Médico de la Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos
Resumen
Objetivos:

Hemos investigado si la disminución de las concentraciones de homocisteína en ayunas, o bien con ácido fólico o con la administración de suplementos de betaína, afecta diferencialmente la función vascular, un sustituto para el marcador de riesgo de enfermedades cardiovasculares, en voluntarios sanos. Hasta ahora, sigue siendo incierto si una alta concentración de homocisteína en sí o si un bajo estado de folato-su principal determinante-es involucrado en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. Para arrojar luz sobre esta cuestión, se realizó este estudio.

Diseño:

Este fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y cruzado.

Ambiente:

El estudio se realizó en la Universidad de Wageningen en Wageningen, Países Bajos.

Participantes:

Los participantes fueron 39 hombres aparentemente sanos y las mujeres, con edades entre 50-70 y.

Intervenciones:

Los participantes ingerido 0,8 mg / d de ácido fólico, 6 g / d de la betaína, y placebo durante 6 semanas cada uno, con 6-Semana de lavado en el medio.

Medidas de resultado:

Al final de cada período de la suplementación, las concentraciones plasmáticas de homocisteína y la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial se midió por duplicado.

Resultados:

La administración de suplementos de ácido fólico reduce el ayuno de homocisteína en un 20% (-2,0 μ mol / l, 95% intervalo de confianza [IC]: -2,3, -1,6), y la administración de suplementos de betaína homocisteína plasmática en ayunas reducido en un 12% (-1,2 μ mol / l; -1,6 ; -0,8) En relación con el placebo. La media (± DE) de fiebre aftosa después de la suplementación con placebo fue de 2,8 (± 1,8)% de la fiebre aftosa. La suplementación con ácido fólico o betaína no afectó a la fiebre aftosa en relación con el placebo, las diferencias en relación con el placebo fueron la fiebre aftosa -0,4% (95% CI, -1,2; 0,4) y la fiebre aftosa -0,1% (-0,9, 0,7), respectivamente.

Conclusiones:

El ácido fólico y la administración de suplementos de betaína tanto no mejoró la función vascular en voluntarios sanos, a pesar de la disminución evidente de homocisteína. Esto está de acuerdo con otros estudios en los participantes sanos, la mayoría de los cuales tampoco encuentran la mejora de la función vascular al tratamiento de ácido fólico. Sin embargo, la homocisteína o folato podría afectar por supuesto riesgo de enfermedad cardiovascular a través de otros mecanismos.

INTRODUCCIÓN

Altas concentraciones plasmáticas de homocisteína total puede conducir a la enfermedad cardiovascular [1, 2], pero la prueba de que la disminución de homocisteína evitará que estas enfermedades actualmente se carece de [3]. Algunos ensayos clínicos de la reducción de homocisteína a través de la vitamina B-tratamiento apoyan esta hipótesis [4, 5], pero otros no lo hacen [6 - 10]. Varios años a partir de ahora, habrá datos de cerca de 50000 pacientes que han sido complementadas con las vitaminas B-o placebo [11]. Sin embargo, todos los suplementos en estos ensayos incluyen ácido fólico, lo que hará imposible distinguir entre los efectos del ácido fólico en sí y los efectos de la reducción de homocisteína en sí misma. En un intento de hacerlo, que compararon el efecto de la reducción de homocisteína a través de suplementos de ácido fólico y betaína través de la administración de suplementos sobre la función vascular. Betaína participa en la remethylation de homocisteína en metionina a través de una vía diferente que el ácido fólico [12], y disminuye la suplementación con betaína homocisteína plasmática en voluntarios sanos a igual grado que el ácido fólico [13, 14]. Se evaluó la función vascular noninvasively a través de la dilatación mediada por flujo (FMD) en la arteria braquial [15, 16]. La fiebre aftosa es considerada una buena alternativa para la medida de resultado de riesgo de enfermedades cardiovasculares. FA se asocia con la función endotelial en las arterias coronarias de los pacientes [17, 18]. Ambos función endotelial coronaria [19, 20] y de la fiebre aftosa [21 - 25] están asociados con un aumento de la mortalidad y la morbilidad en los pacientes de riesgo, así como en poblaciones de bajo riesgo. Además, en un ensayo de tratamiento anti-hipertensivos, los que con la mejora de la fiebre aftosa tiene un pronóstico más favorable que los que se mejora la fiebre aftosa, independientemente de la disminución de la presión arterial [26]. Esto apoya la idea de que la fiebre aftosa es un buen sustituto marcador para evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular en estudios de intervención en poblaciones de bajo riesgo. El estudio que aquí se presenta muestra los resultados de un 6-Semana aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, cruzado, en hombres y mujeres sanos (50-70 y), la investigación de si el ácido fólico y la administración de suplementos de betaína afectan diferencialmente a la fiebre aftosa de la arteria braquial.

MÉTODOS
Los participantes

Los participantes fueron reclutados en el grupo de voluntarios inscritos en la Universidad de Wageningen en los Países Bajos. Elegible voluntarios sanos fueron evaluados mediante exámenes médicos de rutina y un cuestionario de salud general, fueron entre 50 y 70 y de edad, tenía una concentración de homocisteína total plasmática por debajo de 26 μ mol / l; no tenía antecedentes de enfermedades cardiovasculares, la hipertensión no tiene, y no había Suplementos de vitamina B utilizada más de una vez a la semana en los 3 meses antes de entrar en el estudio. Elegibles de los 87 participantes, 40 participantes (23 varones) con las más altas concentraciones plasmáticas de homocisteína total (rango, 10.2-21.7 μ mol / l) fueron incluidos en este controlado con placebo, doble ciego y cruzado.

El estudio se realizó en la División de Nutrición Humana en la Universidad de Wageningen (Wageningen, Países Bajos). El comité de ética médica local aprobó el protocolo, y todos los voluntarios dieron su consentimiento informado por escrito.

Intervenciones

Los participantes fueron asignados al azar a uno de cada seis órdenes de tratamiento, y que recibieron cada uno de los siguientes suplementos de 6 semanas, con un 6-en la Semana de lavado entre: (a) 6 g / d de la betaína (BUFA BV Productos Farmacéuticos, Uitgeest, Los Países Bajos), (b) 0,8 mg / día de ácido fólico mezclado con 6 g de lactosa (BUFA BV), (c) 6 g / d de la lactosa (el placebo; BUFA BV). El estudio se complementa disuelto en el agua y se ingiere dos veces por día, la mitad de la dosis diaria después del desayuno y la otra mitad después de la cena. Se utilizó una dosis de suplementos de 6 g / d de la betaína, ya que prevé que esta dosis más bajas que las concentraciones de homocisteína plasmática en ayunas a una medida similar como 0,8 mg / d de ácido fólico [13, 14, 27].

Objetivos

Hemos investigado si la disminución de las concentraciones de homocisteína en ayunas, o bien con ácido fólico o con la administración de suplementos de betaína, afecta diferencialmente la función vascular, un sustituto para el marcador de riesgo de enfermedades cardiovasculares, en voluntarios sanos.

Resultados

La fiebre aftosa y la concentración de homocisteína en plasma fueron medidas de resultado primarias. Las concentraciones de vitaminas B 6, B 12, y folato en sangre fueron medidas de resultado secundarias.

Tamaño de muestra

Se calculó que 30 participantes sería necesario para detectar una diferencia absoluta de la fiebre aftosa 2% en relación con el placebo (potencia = 0,8, α = 0,05). Se incluyeron 40 participantes en nuestro estudio, la previsión de que algunos participantes puedan retirar.

El ciego y aleatorización

Una persona no seguir participando en el estudio de los códigos asignados a los tratamientos de estudio, asignados al azar a los participantes seleccionados de una de cada seis órdenes de tratamiento, y se mantuvo la llave en un sobre cerrado. Los participantes y todos los demás participantes en este estudio no tenían conocimiento de la asignación al tratamiento. El investigador principal realizó unblinding de la asignación al tratamiento sólo después de que el estudio había terminado y los análisis de laboratorio fueron totales.

Betaína tiene un sabor amargo, mientras que la lactosa es dulce. Para evitar unblinding del estudio por diferencias de sabor entre los suplementos, 2 mg de quinina (Clorhidrato de chinine; BUFA BV Productos Farmacéuticos) fue añadido por 6 g de cada suplemento.

Métodos estadísticos

Para cada período de tratamiento y para cada uno de los participantes, primero el promedio de las lecturas duplicadas de la fiebre aftosa medido en el día 41 y el día 43 y luego significa un promedio de las lecturas de estos días 41 y 43. Para las concentraciones de homocisteína y de vitaminas B, que un promedio de los valores de los días 41 y 43 para cada uno de los participantes en cada período de tratamiento. Los datos fueron analizados por los modelos de efectos mixtos lineal procedimiento en SPSS (versión 12.0). Tukey del procedimiento se ha utilizado para las comparaciones pairwise y para el cálculo de los intervalos de confianza del 95% (IC) entre los tratamientos. Prórroga efectos se verificaron mediante la introducción de un tratamiento por período de interacción en el modelo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, versión 12,0.

RESULTADOS
Participante en el flujo y la contratación

Participante corriente se muestra en la Figura 1. Los voluntarios fueron reclutados entre junio y septiembre de 2002. La intervención comenzó a octubre de 2002 y se terminó en junio de 2003.

Base de Datos

Las características de los participantes en el cribado se muestran en la Tabla 1.

Números Analizado

De los 40 participantes iniciales, 39 completaron el estudio. Uno de los participantes de sexo masculino se retiró del estudio porque se trasladó a otro país.

Estimación y resultados

La administración de suplementos de ácido fólico reduce las concentraciones de homocisteína en ayunas en un 20% (-2,0 μ mol / l, IC del 95%: -2,3; -1,6) en relación con el placebo (Tabla 2]. La administración de suplementos de betaína ayuno reduce las concentraciones de homocisteína en un 12% (-1,2 μ mol / l, -1,6, -0,8) en relación con el placebo.

La fiebre aftosa no fue afectada por la suplementación con ácido fólico o betaína en relación con el placebo (Tabla 2, Figura 2]. En relación con el tratamiento con placebo, la diferencia de medias en la fiebre aftosa es sólo la fiebre aftosa -0,1% (95% CI, -0,9; 0,7) después de ácido fólico y tratamiento de fiebre aftosa de -0,4% (-1,2, 0,4) después de la betaína tratamiento. Además, la media (± DE) en ayunas de referencia diámetro de la arteria braquial tras placebo, ácido fólico, y la administración de suplementos de betaína fue 4,33 ± 0,62 mm, 4,31 ± 0,60 mm y 4,44 ± 0,64 mm, respectivamente. Ni el diámetro de referencia ni el diámetro máximo fue afectada por el ácido fólico o la betaína tratamiento en relación con el placebo.

Como era de esperar, las concentraciones de folato se incrementaron más de 2 veces después de tratamiento con ácido fólico a las concentraciones después de tratamiento con placebo (+37 nmol / l, 32, 42) y después de la betaína tratamiento (+39 nmol / l, 34, 44) (Tabla 2]. Esto también indica el buen cumplimiento de la ingesta de suplementos. Las concentraciones de vitaminas B 6 yB 12 no se modificaron durante la administración de suplementos de ácido fólico en relación con el placebo. Betaína no afectó a la administración de suplementos de folato en concentraciones o concentraciones de vitaminas B 12 y B 6 en relación con el placebo. Sin embargo, la concentración sérica de vitamina B 12 fue ligeramente mayor (+24 pmol / l, 4, 44) después de la betaína que después de la administración de suplementos de ácido fólico. El tratamiento por interacciones período de pruebas indicaron que no hay efectos importantes prórroga de la actualidad (datos no presentados).

Eventos adversos

No se informaron eventos adversos graves en este estudio. Nonserious eventos adversos ocurrieron 112 veces en 31 participantes. Los eventos adversos fueron diversas y no relacionadas con el tratamiento. La mayoría de los eventos que ocurren comúnmente son dolor de cabeza / migraña (59 veces) y el resfriado común y la influenza (29 veces).

DEBATE
Interpretación

En nuestro estudio, a través de la reducción de homocisteína y ácido fólico a través de suplementos de betaína tanto no afectar a la FA en voluntarios ancianos sanos. Esto sugiere que la homocisteína, de ser involucrado en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares, no ejerce su acción a través de un mecanismo relacionado con la función vascular en individuos sanos. Este es el primer estudio a nuestro conocimiento que ha comparado los efectos de dos regímenes de la homocisteína sobre la disminución de los componentes de la fiebre aftosa con el fin de distinguir entre los efectos de la homocisteína en sí y los efectos de ácido fólico.

Estamos seguros de que hemos diseñado y realizado nuestro estudio. Hemos seleccionado a los ancianos aparentemente sanos con leve aumento de las concentraciones plasmáticas de homocisteína, que se espera que tengan una mayor respuesta a la disminución de homocisteína que las intervenciones de los individuos seleccionados al azar.

La fiebre aftosa se realizó la medición en sí similares a los anteriores estudios realizados en nuestro laboratorio. En un estudio, la sustitución de la dieta de ácidos grasos saturados de la dieta de ácidos grasos trans alteración de la fiebre aftosa después de 4 semanas de la intervención [34], pero no se encontró efecto de una dieta baja en grasa versus una dieta rica en aceite de alto sobre la fiebre aftosa [35].

Hemos normalizado la medición de la fiebre aftosa a un máximo de lo que es posible en una situación de vida libre. Para reducir la variación en la medición de la fiebre aftosa debido a la dieta, siempre que todos los alimentos el día anterior a la fiebre aftosa mediciones, y normalizado el consumo de café y té. Además, hemos normalizado la fecha de la última vez de comer y de fumar en la noche antes de las mediciones. Durante todo el estudio, también pidió a los voluntarios a mantener la actividad física, consumo de tabaco y hábitos alimentarios, como de costumbre. Para limitar la influencia de la variación de la fiebre aftosa entre los participantes, se eligió un diseño cruzado en nuestro estudio, de manera que cada uno de los participantes fue su propio control. Además, sabemos que el participante dentro de la variabilidad de la medición de la fiebre aftosa es grande [28]. Por lo tanto, hemos duplicado la fiebre aftosa mediciones en cada uno de los participantes en cada intervención, y también hizo la lectura de las cintas de vídeo para cada uno de la medición de la fiebre aftosa por duplicado. De hecho, la estrecha IC del 95%: encontramos por la diferencia de la fiebre aftosa indican que el poder de nuestro estudio fue más que suficiente. Nuestro estudio fue diseñado para detectar una diferencia absoluta de 2% de la fiebre aftosa entre los tratamientos y el placebo, ya que este efecto se considera clínicamente relevante y se utiliza también en el poder cálculos en otros estudios [36 - 38]. Si asumimos que el 95% de las entidades de crédito en nuestro estudio contiene el verdadero efecto, entonces podemos decir que el efecto beneficioso de la fiebre aftosa puede ser la fiebre aftosa máximo +0,7% para ácido fólico y +0,4% para la fiebre aftosa betaína en nuestra población. Es poco probable que biológicamente perdido una oportunidad relevante efecto a través de las fluctuaciones.

En general las pruebas y generalizar

No tenemos conocimiento de otros estudios publicados que han investigado los efectos de los suplementos de betaína sobre la fiebre aftosa. Betaína homocisteína plasmática bajado como se esperaba [13, 14], pero ya se ha informado de que la betaína-a diferencia de la administración de suplementos de ácido fólico-el aumento de las concentraciones de colesterol LDL por ~ 11% y el aumento de las concentraciones de triacilglicerol ~ 13% [39]. En consecuencia, no se puede excluir completamente la posibilidad de que estos aumentos en los lípidos sanguíneos inducida por la administración de suplementos de betaína afectado negativamente a la fiebre aftosa [40] y, con ello, contrarrestar el potencial efecto positivo de la reducción de homocisteína. Sin embargo, esto parece poco probable, ya que la administración de suplementos de ácido fólico también reduce la homocisteína y la fiebre aftosa no afecta a cualquiera.

La ausencia de un efecto del ácido fólico sobre la fiebre aftosa en nuestro estudio está en consonancia con los resultados de otros estudios realizados en voluntarios sanos que muestran que la administración de suplementos de ácido fólico crónica no afecta a la fiebre aftosa en voluntarios sanos. Sólo dos de los ocho estudios en voluntarios sanos informó de una mejora de la fiebre aftosa a largo plazo de la administración de suplementos de ácido fólico; los otros estudios no encontraron un efecto de la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras vitaminas B-, sobre la fiebre aftosa (Cuadro 3]. Sin embargo, cabe señalar que uno de los dos estudios [41] que se encuentra una mejora de la fiebre aftosa a la administración de suplementos de ácido fólico participantes informaron de que el ácido fólico ingerido poco antes de la medición de la fiebre aftosa. Por lo tanto, la mejora de la fiebre aftosa que encontraron podría deberse a un efecto agudo de ácido fólico sobre la fiebre aftosa, y no por la disminución de la homocisteína en sí misma [42 - 44]. Sin embargo, en nuestro estudio realizado otros al mismo tiempo que ésta, no se encontraron efectos de una sola dosis de ácido fólico sobre la fiebre aftosa tras una carga de metionina [45]. Un segundo estudio [46] no informa cuando los participantes ingerido la última dosis de ácido fólico. En nuestro estudio, se midió la función vascular en los participantes después de haber ayunado durante la noche, para que podamos medir crónica más bien que los efectos agudos de los suplementos. Los resultados del estudio se presentan aquí también en línea con las conclusiones de nuestro estudio sobre otros efectos de la aguda disminución de la homocisteína en metionina después de la fiebre aftosa de carga [45]. Además, nuestros resultados están en línea con los resultados de recientes ensayos controlados con placebo que no encontró efecto de la administración de suplementos de vitamina B-en la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular [6, 7, 9, 10].

Por supuesto, es también posible que la disminución de homocisteína sólo afecta a la función vascular en pacientes con enfermedad cardiovascular o de los participantes que tienen otros factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares [47]. Sin embargo, los datos sobre los efectos del ácido fólico sobre la fiebre aftosa en las poblaciones de alto riesgo son incompatibles (Tabla 3]. Seis de los 11 estudios indicó que la fiebre aftosa a la mejora de la administración de suplementos de ácido fólico [43, 44, 48 - 51]. El estudio de Madhavan et al. [48] encontraron una mejora de la fiebre aftosa sólo a la administración de suplementos de altas dosis de ácido fólico (5 mg / d), pero no sobre la administración de suplementos de dosis bajas de ácido fólico (0,4 mg / d) en la enfermedad arterial coronaria (CAD) de los pacientes. Dos estudios en pacientes con insuficiencia renal [52, 53], un estudio en pacientes con CAD [38], un estudio en pacientes con enfermedad arterial periférica [54], y un estudio en pacientes hipercolesterolémicos recibir estatinas [55] no encontró efecto de la Ácido fólico sobre la fiebre aftosa en relación con el placebo. Por lo tanto, similar a la conclusión en voluntarios sanos, los pacientes en los estudios no demuestran de forma convincente que la administración de suplementos de ácido fólico mejora la fiebre aftosa.

Limitaciones de estudios

A pesar de que hemos realizado la medición de la fiebre aftosa con el máximo cuidado, hay algunas cuestiones de metodología para discutir. En primer lugar, no realizar una óxido nítrico-prueba de vasodilatación independiente, que normalmente realizan con la nitroglicerina sublingual (NTG). La razón de esa prueba para demostrar si es o no la arteria es capaz de responder a óxido nítrico directamente a los participantes (vasodilatación endotelio-independiente). Dado que se seleccionaron los participantes sanos en nuestro estudio, se asumió que todos los participantes tendrían la respuesta de la fiebre aftosa, por lo que no confirmaron esta prueba con una NTG. Por otra parte, los efectos del tratamiento sobre la NTG prueba no se esperaba [34, 56, 57]. Como hemos visto una respuesta de la fiebre aftosa en todos nuestros participantes, no creemos que la falta de mediciones NTG afecta a la validez de nuestras conclusiones.

En segundo lugar, no haber realizado las mediciones Doppler después de la liberación del manguito. El Doppler mediciones reflejan el estímulo (es decir, el flujo de sangre) que suscita la respuesta de la fiebre aftosa y, a través de estas mediciones se puede examinar si las diferencias entre los participantes y entre las visitas se deben a diferencias en la exposición al aumento de la circulación de la sangre. No hemos Doppler realizar las mediciones con el fin de optimizar las mediciones del modo B de imágenes. La ventana de tiempo para cambiar entre el modo B-Doppler y la ecografía en el modo de la máquina era demasiado corto para realizar las mediciones Doppler válidos y, al mismo tiempo captura imágenes fiables para mediciones de diámetro de lumen en el primer período después de la liberación del manguito, que es el más importante Fase en la que se produce la dilatación. Sin embargo, es muy poco probable que el estímulo se diferenciará entre las visitas, como las mediciones se realizaron en una forma normalizada, por técnicos de la misma mediante un protocolo idéntico. Además, la FA se midió por duplicado en cada tratamiento, que reducen al mínimo las variaciones en las respuestas que la fiebre aftosa no se deben a los tratamientos. Por lo tanto, la validez de nuestros resultados no se ven gravemente obstaculizados por la falta de la medición de Doppler.

Por último, hemos añadido una pequeña cantidad de quinina a todos los de los suplementos con el fin de mantener el estudio ciego por enmascarar el sabor original de los suplementos. Especialmente betaína tiene un algo distinto, sabor desagradable. La quinina es un agente saborizante, aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos bebidas en un máximo de 83 mg / l. Hemos añadido 2 mg de quinina para cada dosis diaria de los suplementos, y no tenemos conocimiento de los efectos de dichas una pequeña dosis de la función vascular. Además, añadió, ya que la quinina a todos los de los suplementos, incluido el placebo, es muy poco probable que esto habría influido en los resultados de este estudio.

CONCLUSIÓN

Nos mostró que ni a largo plazo ni la betaína ácido fólico afecta a la administración de suplementos de la función vascular en voluntarios ancianos sanos, a pesar de la disminución efectiva de homocisteína. Esto está en línea con las conclusiones de otros estudios, la mayoría de ellos sin mostrar efecto de la crónica de la administración de suplementos de ácido fólico sobre la función vascular en voluntarios sanos. Esto puede indicar que la homocisteína no es causalmente relacionadas con las enfermedades cardiovasculares, pero deja abierta la posibilidad de que la homocisteína afecta al riesgo de enfermedad cardiovascular a través de mecanismos distintos de alteración de la función vascular.

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