PLoS Clinical Trials, 2006; 1(2): (más artículos en esta revista)

Resultados de secundaria de un piloto de prueba aleatorios de azitromicina para el tratamiento del asma

Biblioteca Pública de la Ciencia
David L [1] Hahn, Mary Beth Plane [2], S Olaimatu Mahdi [3], Gerald I Byrne [3]
[1] Dean Medical Center, la Clínica Oriente, Madison, Wisconsin, Estados Unidos de América
[2] Departamento de Medicina de Familia, Universidad de Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin, Estados Unidos de América
[3] Departamento de Ciencias Moleculares de la Universidad de Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee, Estados Unidos de América
Resumen
Objetivos:

El patógeno respiratorio Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) y produce graves infecciones pulmonares crónicas y está relacionada con el asma. Prueba de la efectividad de los antibióticos en el asma antichlamydial es limitado. El objetivo primordial de este estudio fue investigar la factibilidad de realizar un ensayo clínico de asma en la práctica la mayoría de los entornos donde se encuentra el asma y administrado. Los objetivos secundarios fueron a investigar (1) si el tratamiento con azitromicina se afectará a los resultados del asma y (2) si C. pneumoniae Serología sería relacionada con los resultados. Este informe presenta los resultados de secundaria.

Diseño:

Aleatorizado, controlado con placebo, ciego (los participantes, médicos, el personal del estudio, los analistas de datos), la asignación de grupos paralelos ocultado ensayo clínico.

Ambiente:

Basados en la comunidad servicios de atención de salud ubicados en cuatro estados y una provincia canadiense.

Participantes:

Adultos con estable, el asma persistente.

Intervenciones:

Azitromicina (seis dosis semanales) o idénticos coincidan con placebo, además de la atención habitual de la comunidad.

Medidas de resultado:

Juniper Asma Cuestionario de Calidad de Vida (Juniper AQLQ), de síntomas, la medicación y los cambios de línea de base (pretratamiento) a 3 meses post (seguimiento); C. pneumoniae Anticuerpos IgG e IgA en la línea de base y seguimiento.

Resultados:

Juniper AQLQ mejorado por 0,25 (95% intervalo de confianza; -0,3, 0,8) unidades, en general la mejora de los síntomas de asma por 0,68 (0,1, 1,3) unidades, y el inhalador de rescate uso disminuyó un 0,59 (-0,5, 1,6) diarios en las administraciones tratados con azitromicina En comparación con el tratado con placebo participantes. Base de anticuerpos IgA se asoció positivamente con el empeoramiento general de los síntomas de asma en el seguimiento (p = 0,04), pero no era IgG (p = 0,63). En general los síntomas de asma mejora atribuible a la azitromicina fue de 28% en los participantes de alto IgA frente a 12% en los participantes de bajo IgA (p = 0,27 para la interacción).

Conclusiones:

Azitromicina no mejoró Juniper AQLQ pero en general parece mejorar los síntomas de asma. Basadas en la comunidad más grande de los juicios antichlamydial antibióticos para el tratamiento del asma están garantizados.

INTRODUCCIÓN

Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) es un patógeno intracelular ubicua que se informa, a causa de aproximadamente el 10% de la neumonía adquirida en la comunidad y el 5% de la bronquitis aguda [1]. Infecciones por clamidias se caracterizan por la persistencia y immunopathologic daños a los tejidos diana de acogida, incluido el de pulmón. C. pneumoniae La infección ha sido asociada con la bronquitis aguda de asma [2, 3], la hiperreactividad bronquial [4, 5], la nueva aparición de asma [6], asma crónica [3, 5], "el asma infecciosa" (asma sintomático que por primera vez después de un Agudo de enfermedad respiratoria aguda baja) [7], y la gravedad del asma [8 - 10].

Chlamydia-asma asociaciones de plantear la cuestión de si el tratamiento antibiótico puede mejorar el asma a largo plazo, pero los ensayos clínicos antichlamydial pruebas de la persistencia de los efectos del antibiótico sobre el asma es limitado. Un abierto antes-después de un juicio en 48 adultos con estable, asma persistente informó de que más de la mitad de los participantes que fueron tratados con 3-9 semanas de antibióticos, que consiste principalmente de la azitromicina, había grandes duradera mejoría clínica o la remisión completa de síntomas de asma [ 11]. Un informe preliminar de un ensayo aleatorio, de 10 d de la telitromicina (a ketolide antibiótico con actividad antichlamydial) en 278 adultos con exacerbaciones agudas de asma documentado importantes efectos positivos al final del tratamiento [12], pero no informó de si la mejoría persiste.

Los objetivos fundamentales de nuestro estudio piloto para investigar son (1) la viabilidad de realizar un ensayo clínico de asma, en la práctica, la configuración y (2) la utilidad de una respuesta de voz interactiva (IVR) sistema telefónico para recoger datos de los resultados del asma. El principal viabilidad resultados se han publicado en otras partes [13]. En resumen, llegamos a la conclusión de que la contratación de médico, que asignaron al azar, y completar una muestra representativa de los adultos de los pacientes de asma era viable, pero que la utilidad de IVR en la atención primaria de investigación requiere un estudio más a fondo, principalmente a causa de subregistro. Por ejemplo, 39 (87%) de 45 participantes asistieron a la clínica de seguimiento visita, 36 (80%), siempre completa la calidad de vida de datos, y 33 (73%), suministró suficientes síntomas de asma y de la medicación broncodilatadora de rescate de datos. Los objetivos secundarios fueron a investigar (1) si el tratamiento con azitromicina se afectará a los del asma y las medidas de resultado (2) si C. pneumoniae Serología sería relacionada con los resultados. Este informe presenta los resultados de secundaria.

MÉTODOS
Los participantes

Se realizó un basados en la comunidad, multicéntricos, aleatorizados, la asignación de ocultado, ciego (pacientes, médicos, de colección de datos, el analista de datos), controlado con placebo en 45 adultos con estable, asma persistente de contratación de las prácticas de atención primaria, una sala de emergencia, Y una base en la comunidad centro de investigación de asma. Potencialmente elegibles fueron aquellos pacientes de 18 años o mayores de esa edad con un diagnóstico de asma actual (variable de los síntomas de sibilancias, opresión en el pecho, tos, falta de aire o desencadenada por una variedad de estímulos), que fue persistente, estable, y que está presente por más de 3 meses Antes de la inscripción [14]. La estabilidad se evaluó durante un plazo de 2-3 semanas en el período durante el cual los pacientes elegibles se mantuvo en la misma clase de gravedad (leve, moderada o grave) y no tienen exacerbaciones agudas. Documentos de pruebas objetivas de obstrucción reversible de las vías respiratorias, ya sea de forma espontánea o después del tratamiento, también se requiere antes de la aleatorización, ya sea el VEF1 cambio del 12% (y ≥ 200 ml) [14] o la tasa de flujo espiratorio máximo cambio del 25% (y ≥ 60 L / Min) [15]. Los criterios de exclusión incluyeron (1) la ingestión de cualquier macrólidos, tetraciclina, quinolonas o en el 6 semanas antes de la aleatorización, (2) macrólido alergia, (3) cualquier inestabilidad de la enfermedad o por otras causas para los síntomas, (4) la utilización de coumadin, anticonvulsivantes, o Digoxina y (5) el embarazo o la lactancia. Los respectivos comités de seres humanos aprobada el estudio, y todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito.

Intervenciones

Sobre la base de los resultados de anteriores abierto el tratamiento [11], hemos escogido como estudio de la medicación azitromicina, una tableta de 600 mg diarios durante 3 días consecutivos, seguido de 600 mg por semana durante otros 5 Semana (dosis total de 4800 mg) Comprimidos de placebo o idénticos. Todos los pacientes continuaron recibiendo la atención habitual para el asma de su médico, que desconocía la asignación al tratamiento.

Objetivos

La secundaria informó de los resultados aquí son (1) azitromicina efectos sobre el asma específicas de calidad de vida (AQLQ de Juniper), los síntomas de asma, y el uso de medicación de rescate, y (2) las relaciones de C. pneumoniae Anticuerpos con estos resultados, y si los niveles de anticuerpos se vieron afectados por el tratamiento. Debido a que este era un estudio piloto, que no se especifica el asma resultado primario.

Resultados clínicos de asma

Los participantes completaron el asma de Juniper Cuestionario de Calidad de Vida (Juniper AQLQ) [16] en la línea de base (pretratamiento) y de seguimiento (3 meses tras la finalización del tratamiento). Semanal a lo largo del estudio, se preguntó a registrar sus síntomas, el deterioro en las actividades cotidianas, y el uso de broncodilatadores de rescate para el anterior período de 24-h. Síntoma categorías fueron en general los síntomas de asma, tos, sibilancias, falta de aire, y la alteración del sueño debido al asma. Actividad diaria categorías fueron menoscabo en el trabajo, hogar, deportes, y las citas. Los síntomas y las actividades se registraron utilizando una escala de 5 puntos (0 = ninguna, ningún menoscabo, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = severa; 4 = cada vez peor, no podía realizar). Uso de broncodilatadores de rescate se registró como el número de episodios de uso, no el número total de inhalaciones. Juniper AQLQ diario y semanal de los datos fueron reportados por IVR, que no aceptó los informes incompletos.

Métodos serológicos

Se obtuvieron muestras de plasma en la línea de base y de seguimiento, congelados a -70 ° C, y probado en un solo lote. Las pruebas serológicas de ELISA se realizó a través de una modificación de nuestro método anteriormente descrito [17]. En pocas palabras, Immunolon 2 placas (Dynex Technologies, Chantilly, Virginia, Estados Unidos) estaban cubiertas de 0,5 μ g (basado en la concentración de proteínas), de lisadas C. pneumoniae AR39 órganos elementales en PBS durante 48 horas a 4 ° C. Después de este período, los platos se lavan tres veces, y bloquearon durante 90 minutos a 37 ° C con PBS / 3% ovoalbúmina (grado II) / 0,1% de Tween 20. Las placas fueron lavadas tres veces y se incubaron con triplicado, de muestras de suero de cada paciente. Para la medición de IgG, el suero fue diluido 1:200 en PBS/0.1% ovoalbúmina (grado V) / 0,05% de Tween 20 y se incubaron durante 1 h a 37 ° C. Para la medición de IgA, los sueros fueron diluidos a 1:10 en GullSORB (Meridian Diagnóstico Inc, Cincinnati, Ohio, Estados Unidos), un reactivo utilizado para la remoción de anticuerpos IgG, para evitar interferencias. La dilución final del suero añadido a los platos de IgA medición fue 1:50, y los sueros se incubaron durante la noche a 4 ° C [18]. Tras la incubación de los sueros, las placas fueron lavadas tres veces, incubadas con fosfatasa alcalina-conjugado de cabra antihuman IgG o IgA (Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, Pennsylvania, Estados Unidos) durante 30 min a 37 ° C, y mezclados con el sustrato, p - Nitrophenylphosphate (SigmaFAST comprimidos; Sigma Chemical Company, St Louis, Missouri, Estados Unidos). Absorbancia se leyó como densidad óptica (DO) a 405 nm. El valor de una OD PBS revestida de bien que no tiene el antígeno (antígeno-blanco) se restará de los valores para todos los pozos de prueba. OD triplicado prueba de los valores promedio y se informó de cada paciente. Laboratorio de personal que realiza la prueba de ELISA fueron cegados a la información clínica sobre los pacientes. IgA mediciones sobre el mismo muestras analizadas en distintos días están altamente correlacionados (R = 0,993, p <0,0001, coeficiente de variación <1%).

Tamaño de muestra

Porque no la información existente sobre los que basar el tamaño de la muestra se dispone de cálculos, el tamaño de la muestra fue determinado por los fondos disponibles. No esperábamos a observar estadísticamente significativas los efectos del tratamiento o serológicos asociaciones.

- Secuencia de aleatorización generación

En la asignación al azar, la sesión final los participantes los criterios de elegibilidad se asignaron a la medicación de estudio botellas que fueron codificados utilizando una central computarizado 1:1 (azitromicina: placebo) asignación ratio bloqueado por sitio. Tamaño de bloque es n = 6.

Aleatorización de la asignación

Estudio de los médicos, personal de investigación, los participantes y los datos de los analistas no tenían conocimiento de la asignación, debido a la aleatorización central y codificación. Emergencia unblinding sobres estaban disponibles, sitios de estudio, pero no informó de la apertura de cualquiera de ellos.

Aplicación de la aleatorización

Un estadístico independiente, que no tenía más contacto con el estudio de la conducta, genera secuencias de la aleatorización. Lotes de la medicación de estudio fueron comprimidos embotellada, etiquetados y distribuidos por un servicio farmacéutico que no tiene más papel en el estudio de la conducta.

Métodos estadísticos

Se empleó la "intención de tratar". No hemos imputar los valores de datos faltantes. Estamos codificados asma a fin de que los resultados indican valores positivos y mejorar los valores negativos indican empeoramiento. Para cada tema, el asma resultado (cambio partituras) se calcula como la absoluta (aritmética) diferencia entre pre y post valores. Para Juniper AQLQ, el cambio puntuación fue la diferencia entre la base de referencia y el seguimiento de los valores. Por síntomas, las actividades, y el uso de broncodilatadores, la puntuación de cambio es la diferencia entre (1) la media de los tres primeros valores de referencia semanales y (2) la media de los últimos uno a tres disponibles seguimiento de los valores obtenidos para el estudio meses 5 Y 6. También se examinaron todos los disponibles general de los síntomas de asma datos agregados por mes y el grupo de tratamiento, y se utiliza para probar la regresión lineal de las diferencias entre los grupos placebo y azitromicina. Se compara el binario de las variables categóricas utilizando la prueba exacta de Fisher. Se analizaron continua, normalmente los resultados distribuidos mediante análisis de la varianza y controlada por objeto características mediante análisis de la covarianza. Se realizó un registro de la transformación de OD antes del análisis. Se realizó el coeficiente de correlación de Pearson para examinar las relaciones entre las variables continuas (por ejemplo, el asma entre las diferentes escalas y resultados entre pre y post valores OD) y de regresión lineal a prueba de la importancia de las correlaciones. Se calcularon las tasas de variación en las puntuaciones de los síntomas de asma dividiendo el adecuado cambio Resultado bruto por 5, el número de categorías de la escala.

Después de determinar que IgA OD se asoció significativamente con los cambios globales de síntomas de asma, se examinaron los niveles de IgG e IgA como variables binarias (baja frente a los niveles altos de anticuerpos). Debido a que este era un estudio piloto, no se dispone de los criterios anteriores. Por lo tanto, los valores de corte se determinaron a priori (antes del análisis) de la inspección y define de la siguiente manera: alto IgG se definía como una OD por encima de la media (1,18 unidades OD); alto IgA se define como una densidad óptica superior a 0,5. En estos análisis, controlado por diversas características basales (incluida la asignación al tratamiento, con y sin tratamiento de la interacción de anticuerpos plazo), tal como se especifica en cada uno de los resultados. Presentamos dos caras los valores de p <0,05 como significativo. DataDesk ® versión 6 para Macintosh (DataDescription, Inc, Ithaca, Nueva York, Estados Unidos) fue utilizado para realizar los cálculos estadísticos.

RESULTADOS
Participante Flow

Hemos contratado a los participantes entre septiembre de 1999 y diciembre de 2001. Cuarenta y cinco participantes reunión final los criterios de elegibilidad fueron asignados en forma aleatoria (Figura 1].

Base de Datos

La mayoría de los inscritos ha de leve a moderada asma persistente, menos de la mitad informó de una exacerbación del asma en el 2 y antes de la inscripción, y en todos los casos no dependen de esteroides orales. La mediana de la duración de los síntomas del asma antes de la aleatorización fue de 14,5 y, y el 44% informó de que sus síntomas de asma inicial comenzó después de una enfermedad respiratoria aguda, la llamada "asma infecciosa" síndrome [19]. Con la excepción de la distribución por sexo, el azar los grupos estuvieron bien equilibrados en sus características basales (Tabla 1].

Estudio del cumplimiento del régimen se completa con excepción de un sujeto que la azitromicina informó que sólo cuatro de seis dosis semanales. Durante la atención habitual, dos azitromicina y tres participantes recibieron placebo estándar (7-10 d) cursos de antibióticos, de las cuales sólo una ha antichlamydial actividad. Una azitromicina placebo y dos participantes fueron prescritas aumentando la dosis de anti-inflamatorios controlador de la medicación. Cinco azitromicina y dos participantes placebo informó de leve a moderada efectos secundarios gastrointestinales. Un único acontecimiento adverso grave se informó: un tema asignado placebo murieron de causas relacionadas con el asma.

Resultados de ciego

Tres semanas después del tratamiento se inició, 40 (89%) de 45 pacientes aleatorizados proporcionó información sobre los resultados de cegamiento. Cinco de los 20 participantes asignados a azitromicina y cuatro de los 20 asignados a placebo adivinado que estaban tomando azitromicina, siete en el grupo de azitromicina y ocho en el grupo de placebo adivinado que estaban tomando placebo, y de siete y ocho, respectivamente, indicaron que no estaban seguros de Si están tomando azitromicina o placebo (p = 0,9, prueba de ji al cuadrado).

Estimación y resultados
DEBATE
Interpretación
Generalizar

Estamos inscritos en una muestra representativa de base en la comunidad, principalmente nonreferred adultos con leve a moderada persistente asma estable. Nosotros no excluye los participantes sobre la base de fumar o sobre la base de un elemento de obstrucción fija que coexisten, ya que estas características están presentes en alrededor de la mitad de los adultos de los pacientes de asma en la comunidad [29]. Los resultados tal vez no se aplican a los pacientes con asma leve síntomas, o para aquellos con la enfermedad más grave (por ejemplo, aquellos que son esteroide-dependientes o que experimentan exacerbaciones frecuentes).

Prueba general

Una revisión Cochrane actualizado recientemente llegó a la conclusión de que no hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de los macrólidos en pacientes con asma crónica, y que se necesita de más estudios para definir el papel potencial de los macrólidos en pacientes asmáticos con infecciones crónicas atípico [30]. Nuestro juicio proporciona pruebas relativas a la función de la azalide macrólidos, azitromicina, en el tratamiento del asma en un 3-mo período de seguimiento. Resultados para algunos de nuestros resultados de datos (en general los síntomas del asma) proporcionan evidencia sugerente de un efecto del tratamiento durante ese período de tiempo. Algunos médicos han prescrito los macrólidos como tratamiento adyuvante para el tratamiento del asma desde la década de 1950 [31], en la creencia de que los macrólidos confiere beneficio directo a través de los mecanismos anti-inflamatorios de la acción y / u otros efectos nonantibiotic [32]. Una característica reconocida de los mecanismos anti-inflamatorios es la exigencia de una administración continuada de los medicamentos anti-inflamatorios para mantener la efectividad clínica [33]. En caso de los macrólidos beneficio de asma a través de los mecanismos de acción de antibióticos, y luego continuó beneficios clínicos después de la terminación del tratamiento se puede esperar.

Limitaciones

Las limitaciones de este estudio incluyen la naturaleza de su piloto, el tamaño y la limitada gama de medidas de resultado, y de duración relativamente breve. Aleatorización no alcanzar la paridad entre los géneros, pero los resultados seguían siendo significativa después de ajustar por sexo. Las medidas de resultado (Juniper AQLQ, síntomas, uso de broncodilatadores y) reflejan principalmente el control del asma en la población estudiada con leve a moderadamente grave de asma. No hemos evaluar los efectos sobre las exacerbaciones de asma que se agrega el importante resultado. Entre las fortalezas de ensayos clínicos prospectivos el diseño del estudio, muestra representativa de los pacientes basadas en la comunidad, requisito objetivo de la función pulmonar pruebas para apoyar el diagnóstico de asma, el uso de una técnica serológica validada, y el análisis de la paciente orientado a los resultados. Nuestros resultados apoyan la ejecución de nuevos estudios para investigar si el asma es tratable con antibióticos.

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