PLoS Clinical Trials, 2006; 1(3): (más artículos en esta revista)

Problemas operacionales en grandes ensayos clínicos: ejemplos y lecciones aprendidas de los Gambia ensayo de vacuna contra el neumococo

Biblioteca Pública de la Ciencia
Felicity Cutts T [*], Godwin Enwere, Syed M. A Zaman, Fred G Yallop

Los requisitos de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) en los ensayos clínicos están bien documentados [1], y las cuestiones éticas son debatidas [2]. Los aspectos operativos de los ensayos, sin embargo, han recibido mucha menos atención [3], tal vez debido a la limitación de espacio para la revista detalla los métodos. En la configuración de bajos recursos, sin embargo, los grandes juicios a menudo se enfrentan a muchos logístico y de organización obstáculos, y por lo tanto, las dificultades prácticas en la gestión de un juicio a las normas GCP no deben pasarse por alto. En este sentido, se describen los principales problemas operacionales para un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la seguridad y la eficacia de la vacuna neumocócica conjugada entre más de 17000 recién nacidos en Gambia. El juicio se inició en agosto de 2000, y después de la magnitud de los problemas fueron reconocidos, una nueva categoría superior investigador principal (FTC) y gerente del proyecto (FGY) fueron reclutados, tomando posesión en junio de 2001. Resumimos aquí las principales lecciones aprendidas en la aplicación de prueba en un recurso de los pobres.

Descripción de la preparación del juicio y métodos de estudio

El ensayo se realizó en el Alto y el Río Divisiones Central de Gambia, con una superficie de unos 5000 km 2, bisected por el río Gambia. Gobierno salud maternoinfantil (SMI) los servicios se prestan en 15 instalaciones fijas, las dos mayores están Bansang hospital de la División del Río Central y Basse centro de salud en la División Superior del Río, y cerca de 100 sitios adicionales de divulgación. El Consejo de Investigación Médica (MRC) es la estación principal en Fajara, 380 km de Basse. El trayecto entre ellos 5 horas en 2000, cuando comenzó el juicio y, debido al empeoramiento de las condiciones de la carretera, 9-10 horas en 2004, cuando terminó.

Estudios preparatorios tomó más de 12 años, e incluyó la primera etapa [4] y la fase II los ensayos de vacunas [5], así como estudios de referencia de las tasas de enfermedad y mortalidad [6, 7], y la selección de la mejor diseño para la fase III juicio [8, 9]. Hacia el final de este período, el área de estudio fue asignada una familia y sistema de numeración fue concebido. Las comunidades y las familias se les informó sobre el próximo juicio, a través de funciones teatrales en las grandes aldeas, spots de radio, distribución de volantes, y reuniones de la comunidad. Lamentablemente, no hemos de evaluar qué método es más eficaz para mejorar el apoyo de la comunidad y la comprensión del juicio.

El juicio se llevó a cabo como una colaboración entre MRC y el Gobierno de Gambia (GG), los niños están vacunados de contratación y GG en clínicas de salud maternoinfantil y se refirió a través de estas clínicas para las investigaciones. Si las clínicas de salud maternoinfantil o de divulgación se cancelaron las visitas, esto pondría en peligro tanto los servicios de salud pública y la investigación. El juicio de financiación y, por tanto, MRC invertido mucho en infraestructura (bienes de equipo y edificios, laboratorios, instalaciones de radiología, cadena de frío, y el transporte) para los dos puestos sobre el terreno Basse GG y los servicios de salud.

Los métodos de estudio, que siguió detallada los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), ya se han descrito en detalle [10]. La variable principal de evaluación para el ensayo fue inicialmente mortalidad por todas las causas, pero fue cambiado posteriormente por neumonía confirmada radiológicamente, y criterios de valoración secundarios fueron confirmados por la cultura de enfermedad neumocócica invasiva y los ingresos hospitalarios. Vigilancia radiológica de la neumonía, enfermedad invasiva, y acontecimientos adversos graves tuvieron lugar los 7 días de la semana en Basse Bansang y los servicios de salud, con remisión de los niños de las clínicas periféricas sobre caminos de tierra y cruces de ríos, y cada niño fue visitado en su casa cada 3 meses para de vigilancia demográfica.

La importancia de un plan de gestión de calidad

La necesidad de un plan de gestión de la calidad se reconoce como parte de BPC, y hemos desarrollado una lista de prioridades de los indicadores para el control de calidad (cuadro 1]. El objetivo para el 100% de cumplimiento con indicadores relativos a la siguiente PNT aplicables a la contratación, almacenamiento de vacunas y el placebo, la administración de la vacuna o bien placebo (que eran idénticos en apariencia y en codificado numéricamente viales) correctamente de acuerdo con el código indicado en el régimen de la aleatorización , La presentación de informes y el seguimiento de los acontecimientos adversos graves, e investigación de los niños. Un solo error en cualquiera de estas áreas se discutió inmediatamente con el personal pertinente. Para otros indicadores (por ejemplo, la deserción escolar entre la primera y la tercera dosis de vacunas; intervalos entre las dosis; correlación entre las enfermeras y los médicos los hallazgos clínicos), destinados para al menos el 95% de cumplimiento y pasó revista a los resultados en las reuniones semanales de personal.

La importancia de On-Site y Supervisión continua de votos de adhesión a las buenas prácticas clínicas

Tenemos un seguimiento continuo de la calidad en el lugar de observación. Se utilizó TempTale cadena de frío y monitores máximo-mínimo termómetros para controlar el almacenamiento de vacunas. Todos los completado caso formularios de memoria (CRFs) fueron verificados por los supervisores de campo que trabajan con el epidemiólogo y el investigador principal (PI), con un espíritu de competencia en cuanto a capacidad de percibir los errores. Nos preguntó el sistema de datos periódicamente para determinar el número de errores cometidos por cada persona, y nos llevó a cabo al azar in situ del trabajo de campo y visitas a domicilio. El primer procedimiento de rondas de supervisión se estipula que los supervisores visita sobre el terreno durante los fines de semana (cuando no el reclutamiento o la vacunación estaba en marcha) para reunir la semana de CRFs, e incluyó algunos detalles sobre la comprobación real de las actividades sobre el terreno. Hemos cambiado de manera que este se llevó a cabo la supervisión clínica durante horas, y capacitó a los supervisores para observar las prácticas y listas de comprobación completa que incluía los principales indicadores de calidad. Para ayudar a los trabajadores sobre el terreno in situ sus propios errores, hemos llevado a cabo cursos de actualización cada 2-3 meses, con pruebas escritas sobre la PNT, y en maniquí terminó CRFs deliberada en que se han cometido errores (por ejemplo, poner una fecha de la vacunación antes de una fecha de nacimiento). Por lo tanto, identificados los funcionarios que tenían dificultades para advertir la gama y las comprobaciones de coherencia, y les dio más en el puesto de trabajo. Para mejorar la clasificación clínica del niño enfermo, pediatras trabajado con pequeños grupos de tres a cuatro enfermeras a la vez, cada una de completar una página de "control de calidad" forma de registrar tasas respiratorias y la presencia / ausencia de la pared torácica inferior indrawing simultáneamente y comparar los resultados. Hemos organizado de control de calidad externo para los principales criterios de valoración, todas las culturas positivo neumocócica está confirmado en laboratorios especializados y una muestra aleatoria de radiografías siendo leído por una Organización Mundial de la Salud panel de radiólogos.

De votos a través de controles sobre el terreno la discusión de los supervisores por los expertos, las reuniones semanales de personal, y mensualmente informes escritos a todos los funcionarios y colaboradores externos se hizo con el objetivo de garantizar que todo el mundo entiende la necesidad de seguir y cumplir con los PNT GCP. Hemos incorporado los indicadores pertinentes en evaluaciones de personal para seguir demostrando la importancia de la garantía de calidad. Se encontró que el continuo control y retroalimentación se requiere a lo largo del estudio con el fin de evitar las normas de lanzamiento. Por ejemplo, la contaminación de cultivos de sangre era elevado al comienzo del juicio, pero fue reducido en gran medida cuando se inició informes semanales desde el laboratorio hasta la PI en el número de muestras contaminadas, y las notas de la PI para las enfermeras que habían tomado esas muestras complementado por el debate en reuniones de personal clínico cada semana. Si hemos hecho esta retroalimentación con menos frecuencia, la contaminación tasas tienden a aumentar de nuevo.

Externos independientes juicio monitores visitaron cada 4 meses para el examen de reglamentación y aspectos éticos y comprobar la fuente de los documentos [1]. Hemos dejado muy claro que todo el personal que interviene en el juicio, de PI a los trabajadores sobre el terreno, fueron controlados. Esto ayudó a crear una "cultura de control" que cambió la percepción de la supervisión de una amenaza para una herramienta de gestión y superó la resistencia inicial a las pruebas periódicas.

La importancia de documentar las funciones y responsabilidades de los Grupos Colaboradores

Cinco grupos de la vinculación de personal participaron en el juicio: más de 100 GG del personal de salud maternoinfantil; 150 a tiempo completo del juicio "clínica" el personal (médicos y enfermeras que trabajan en tres turnos para proporcionar 24 horas de cobertura y trabajadores sobre el terreno haciendo visitas domiciliarias a las> 17000 niños), 12 datos de personal; más de 60 juicios "apoyo" del personal (choferes, mecánicos, administradores, empleados, limpiadores, cocineros, etc), y externos que colaboran científicos y personal administrativo con sede en Fajara MRC y en el extranjero. Múltiples son los mecanismos de coordinación necesarios, que van de frecuentes contactos informales en persona en el plano local y por teléfono y correo electrónico internacional, a la formación académica, el acta grupos de trabajo y comités directivos. La estrecha colaboración entre el juicio y la alta dirección GG equipos de salud era importante para evitar la cancelación de las clínicas de divulgación que de otro modo podrían haber ocurrido debido, por ejemplo, a la escasez de transporte o actividades conflictivas. Nos pareció que la colaboración que se han seguido intensificando había memorandos de entendimiento sido escrito antes de que el juicio se inició, en su defecto, a veces es difícil de delimitar los requisitos para el proyecto de investigación y la amplia gama de necesidades del sistema de salud pública.

La importancia de la transparencia de la gestión de recursos humanos procedimientos

La formación de recursos humanos y la gestión tuvo una gran proporción de tiempo de la PI (que se centró en la garantía de calidad, gestión de personal clínico, y la colaboración con científicos externos) y gerente del proyecto (que gestiona todo el personal de apoyo y enlace con exterior administrativos y de gestión personal).

MRC por escrito, políticas transparentes en la contratación, el desarrollo de la carrera, sistemas de evaluación, los procedimientos disciplinarios, licencias, salud y seguridad, etc, han ayudado a orientar los supervisores y gerentes (por ejemplo, mostrar lo que los procedimientos deben ser documentadas para que las decisiones adecuadas que se hizo) y establecer límites para las negociaciones entre el personal y los directivos. Se revisan las descripciones de puestos para asegurarse de que son realistas, claras y alcanzables. Por ejemplo, inicialmente algunas descripciones de puestos de trabajo para los distintos puestos se superponen, creando el potencial tanto para la competencia o insalubres para cada persona el pensamiento a otra persona se encarga de una tarea, mientras que otros eran demasiado amplios como para ser viable para completar. Otras acciones para mejorar el desempeño del personal incluido tutoría, la rotación de personal entre los sitios, y la formación. Esta distancia oscilaron entre el aprendizaje basado en pregrado y programas de estudios de posgrado y cursos cortos dentro y fuera de Gambia, a las clases de alfabetización, informática básica, y formación en el empleo y los programas de acreditación para todas las categorías de personal.

La importancia de una planificación adecuada para la aplicación de prueba

La planificación de un proceso que requiere situación se lleve a cabo evaluaciones de los recursos disponibles para la aplicación de prueba. Dada la larga demora normalmente entre la planificación de un ensayo y la obtención de la financiación, certificaciones, y la vacuna para comenzar el juicio, y entonces el tiempo necesario para la contratación y el seguimiento, estas evaluaciones es necesario para predecir las necesidades durante toda la vida del juicio. A nuestro juicio, son suficientes los planes de créditos para la compra de equipo de cadena de frío, pero nos enfrentamos a grandes problemas con el transporte y la manutención y otros riesgos para la conclusión satisfactoria del proceso.

Conclusiones y lecciones aprendidas

Hay muchos problemas operacionales en la gestión de grandes ensayos de campo y un fuerte liderazgo y el trabajo en equipo es esencial para hacer frente a ellos. Estamos resumir las principales formas de mejorar la gestión de juicio en el recuadro 1. Para capacitar al personal y generar el espíritu de equipo para poner en marcha un gran ensayo para GCP en difíciles condiciones de campo, un alto investigador principal tiene que estar permanentemente en el lugar para organizar el aseguramiento de la calidad y garantizar una comunicación eficaz entre todos los grupos implicados, y la dedicación a tiempo completo , Senior director de proyecto es necesario para organizar y supervisar todos los servicios de apoyo necesarios para mantener el proceso en marcha. Hemos encontrado otros factores que contribuyen a la consecución de un alto nivel de motivación y espíritu de equipo fueron el nombramiento de personal adecuado y con capacidades complementarias, una formación, objetivos y transparentes los procedimientos de vigilancia, información a cada miembro del personal que su trabajo era importante para el juicio y para la sociedad, y el reconocimiento de sus logros de los dos altos funcionarios y comités asesores externos. La formación no es sólo importante en el inicio de un juicio, se trata de una continua necesidad, porque el personal existente y el cambio personal constante necesidad de motivación y apoyo. Recomendamos el uso frecuente de pruebas escritas para evaluar los conocimientos de los PNT y la capacidad de detectar errores en CRFs, además de observación de las prácticas en curso. También recomendamos que establezca detallada y descripciones de puestos de trabajo adecuados, así como en objetivos mensurables de los resultados en evaluaciones de personal. Personal con experiencia debe actuar como mentores para los nuevos funcionarios, y la rotación del personal entre las áreas de trabajo y lugares pueden ayudar a evitar el aburrimiento o una sensación de aislamiento del personal que trabaja en los más remotos lugares. Un amplio plan de aseguramiento de la calidad es vital y una mezcla de internos y externos de supervisión y auditoría es importante. Las visitas de monitores externos debe utilizarse no sólo para los BPC de auditoría, sino también para educar a todo el personal de las razones de, y la importancia de, control de calidad.

Múltiples son las partes interesadas que pueden intervenir y pueden aunar recursos para ejecutar grandes ensayos. Memorandos de entendimiento debe ser por escrito al principio, a delimitar claramente las funciones y responsabilidades de los distintos socios, así como los recursos previstos para o por cada socio y su disposición al final del juicio. Los recursos disponibles en el sitio de estudio deben revisarse cuidadosamente para determinar la necesidad de asesoramiento externo especializado e identificar las fuentes apropiadas para ello. Aspectos probable que requieren apoyo externo cuando un juicio se lleva a cabo en el establecimiento de un mando a distancia incluirá el suministro de energía eléctrica, comunicaciones, gestión de datos (que se describen en un informe por separado), cadena de frío, la salud y la seguridad, y la seguridad.

Los objetivos científicos de un juicio deben traducirse en un proyecto detallado plan de desarrollo que se esbozan las principales medidas, actividades, hitos, y ruta crítica para garantizar que el producto juicio aplicación según lo previsto. Herramientas tales como MS Project son útiles para realizar un seguimiento de la vinculación por las múltiples actividades y garantizar que se alcanzan hitos en el tiempo. Capacitación eficaz en la planificación de proyectos y la evaluación de la investigación biomédica y la utilización de esas herramientas ya están disponibles a través del Programa Especial de Investigaciones y Capacitación en Enfermedades Tropicales (por ejemplo, ver www.who.int / tdr / publications / publications / training_manual.htm ).

Los actuales ensayos clínicos y directrices de gestión de datos debe ampliarse para incorporar la vigilancia de estas zonas y de la contabilidad y la gestión presupuestaria y los procedimientos de control. Los problemas de gestión en la ejecución de grandes ensayos en entornos de escasos recursos no deben subestimarse y los presupuestos deben incluir las inversiones adecuadas para hacer frente a estos desafíos.

Damos las gracias a todos los co-investigadores, asesores, patrocinadores y socios del juicio y las comunidades y padres de familia, cuyo apoyo hizo el juicio sea un éxito. Damos las gracias al Dr Ana María Henao-Restrepo (Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza), el doctor Orin Levine (Johns Hopkins Bloomberg School of Higiene y Salud Pública, Baltimore, Maryland, Estados Unidos), y el profesor Brian Greenwood (London School de Higiene y Medicina Tropical, Londres, Reino Unido) para comentarios sobre este artículo.