Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 9-9 (más artículos en esta revista)

Insuficiencia ovárica prematura

BioMed Central
Paolo Beck-Peccoz (paolo.beckpeccoz @ unimi.it) [1], Luca Persani (luca.persani @ unimi.it) [2]
[1] Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Milano, Fondazione IRCCS Policlinico Ospedale Maggiore, Mangiagalli e Regina Elena, Via F. Sforza 35, 20122-Milano, Italia
[2] Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Milano, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Via Zucchi 18, 20095 Cusano (Milano), Italia

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Resumen

Insuficiencia ovárica prematura (POF) es un defecto primario de ovario se caracteriza por ausencia de menstruación (amenorrea primaria) o agotamiento prematuro de los folículos ováricos antes de la edad de 40 años (amenorrea secundaria). Es un trastorno heterogéneo que afecta a aproximadamente el 1% de las mujeres <40 años, 1:10000 de la mujer de 20 años de edad y 1:1000 mujeres de edad de 30 años. Las formas más graves se presentan con ausencia de desarrollo puberal y la amenorrea primaria (50% de estos casos debido a disgenesia ovárica), mientras que las formas con post-puberal inicio se caracterizan por la desaparición de los ciclos menstruales (amenorrea secundaria) se asocia con el agotamiento prematuro folicular. Como en el caso de la menopausia fisiológica, POF presenta típicas de las manifestaciones de climaterio: la infertilidad asociada con palpitaciones, el calor de intolerancia, rubores, ansiedad, depresión, fatiga. POF es bioquímicamente caracterizados por bajos niveles gonadal de hormonas (estrógenos y inhibins) y los altos niveles de gonadotropinas (LH y FSH) (hypergonadotropic amenorrea). Más allá de la infertilidad, defectos de la hormona puede causar graves neurológicas, metabólicas o cardiovasculares y las consecuencias conducir a la aparición temprana de la osteoporosis. La heterogeneidad de POF se refleja también por la variedad de posibles causas, entre ellas la autoinmunidad, sustancias tóxicas, las drogas, así como defectos genéticos. POF tiene un fuerte componente genético. Anormalidades en el cromosoma X (por ejemplo, síndrome de Turner) representan la principal causa de la amenorrea primaria asociada con disgenesia ovárica. A pesar de la descripción de varios genes candidatos, la causa de POF sigue sin determinarse, en la gran mayoría de los casos. Gestión incluye la sustitución de la hormona defecto de estrógeno / progestina preparativos. La única solución disponible actualmente para los defectos de fecundidad en mujeres con ausencia de reserva folicular es la donación de óvulo.

Enfermedades nombre y sinónimos

Insuficiencia ovárica prematura (POF; POF1: OMIM 311360); Hypergonadotropic insuficiencia ovárica; Menopausa precoce.

Incluye enfermedades

POF2 (OMIM # 300511); POF3 (OMIM # 608996)

Definición

Insuficiencia ovárica prematura se define como un defecto primario de ovario se caracteriza por ausencia de menstruación (amenorrea primaria) o agotamiento prematuro de los folículos ováricos / folliculogenisis detenido antes de la edad de 40 años (amenorrea secundaria) [1, 2].

Epidemiología

POF afecta aproximadamente: uno de cada 10000 mujeres de 20 años, uno de cada 1000 mujeres de 30 años, uno de cada 100 mujeres de 40 años [3]. La forma familiar de POF es raro, lo que representa el 4 y el 31% de todos los casos de POF [4 - 6].

Etiología

Las causas de POF son extremadamente heterogéneos. Las formas adquiridas, como las ocurridas después de los tratamientos para enfermedades neoplásicas o enfermedades autoinmunes cuenta de muchos casos [1]. POF tiene un fuerte componente genético con el cromosoma X anomalías desempeñando un papel primordial sobre todo en los casos con disgenesia ovárica [7 - 10]. Un gen (o genes) de POF (POF1) fue localizado a Xq21.3-Xq27 sobre la base de diversas supresiones en los pacientes y sus familias. Un segundo gen (o genes) de POF (POF2) implicados en el análisis equilibrado de X / autosómica translocaciones se ha localizado a Xq13.3-q21.1. A pesar de la descripción de varios genes candidatos [11 - 16], la causa de POF todavía sigue sin determinarse, en la mayoría de los casos (idiopática). Esta forma idiopática de POF puede mostrar esporádicos y formas familiares.

Las diferentes causas de POF se ilustran como sigue:

• origen yatrógena (cirugía, quimioterapia, radiaciones);

• autoinmunes, incluyendo al síndrome poliglandular autoinmune, así como autoinmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) debido a mutaciones en el gen AIRE);

• Infecciones (por ejemplo, herpes zoster, citomegalovirus);

• El cromosoma X defectos:

■ síndrome de Turner

■ El síndrome de X frágil (gen FMR1 premutación)

• monogénicas defectos

■ sindrómica defectos:

○ trastornos congénitos de glicosilación (CDG, anteriormente llamado hidratos de carbono-glicoproteína síndromes de deficiencia) (recesivo)

○ Galactosemia (recesivo)

○ Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus síndrome (BPES) (mujeres limitada, dominante)

○ Pseudohypoparathyroidism (PHP) tipo Ia (los padres de impresión: la herencia materna)

■ aislados defectos:

○ hormona folículo estimulante (FSH) mutaciones del receptor (FSHR), (recesivo)

○ hormona luteinizante (LH), las mutaciones del receptor (LHR), (recesivo)

FOXL2 (factor de transcripción que participan en BPES) mutaciones (mujer-limitado defecto, dominante)

○ proteína morfogenética ósea 15 (BMP15) mutaciones (mujer-limitado defecto, mutación heterocigota)

• idiopática

Los defectos en algunos de estos genes candidatos pueden presentar con diferentes fenotipos. FOXL2 puede presentar defectos, ya sea con BPES tipo 1 (sin POF) o con BPES tipo 2 (con POF), designado como condición POF3 [14]. Rara vez, FOXL2 mutaciones pueden estar asociados con POF en ausencia de párpado / alteraciones palpebrales (aisladas POF) [17, 18]. Dependiendo del grado de resistencia FSH, FSHR defectos están asociados con primaria [12] o amenorrea secundaria [13, 19]. Las mutaciones en LHR se han descrito en mujeres con amenorrea secundaria (caracterizado por la elevada suero LH / FSH y el índice de folículos quísticos en la ecografía) que pertenecen a las genealogías de los pacientes varones con hipoplasia de Leydig [20]. Dos de los genes candidatos se encuentran en el cromosoma X. Gen FMR1 (Xq27.3) mutaciones o pre-mutaciones son típicamente asociados con amenorrea secundaria en mujeres de la familia de los pacientes varones con retraso mental [8]. BMP15 gen (Xp11.2) defecto hasta la fecha ha sido descrita en dos hermanas con amenorrea primaria y heterocigotos para la mutación. Este defecto representa un raro ejemplo de un X-ligada a la enfermedad que afecta a las mujeres heredar la mutación de su padre no afectados [15].

Descripción clínica

Los síntomas pueden variar considerablemente de un paciente a otro y el trastorno puede ocurrir repentinamente o bien de manera espontánea o puede desarrollar gradualmente a lo largo de varios años. Las formas más graves de insuficiencia ovárica hypergonadotropic presente con ausencia de desarrollo puberal y la amenorrea primaria [2, 21]. El cuadro clínico se caracteriza por la ausencia de la menarquia y retraso puberal resultados ausente en la maduración sexual y la reducción de la velocidad de crecimiento. En las mujeres, retraso puberal se define como la ausencia de mama y vello púbico y desarrollo de la menarquia a los 13 años. Hirsutismo moderado puede ser visto debido a la acción de los andrógenos procedentes de glándulas suprarrenales.

Alrededor de la mitad de los casos de amenorrea primaria se debe a disgenesia ovárica, que se pone de manifiesto por el hallazgo de ovarios streak acompañado de hipoplasia en el útero de ultrasonido. En los demás pacientes, folículos (<10 mm) pueden ser encontrados en la evaluación histológica como en el caso de mutaciones FSHR [22]. En estos casos, casi normal desarrollo puberal puede verse.

Post-puberal aparición de insuficiencia ovárica representa la gran mayoría de los casos [1]. Este se caracteriza por amenorrea secundaria asociada con parto prematuro agotamiento folicular o detenido folliculogenisis. Como en el caso de la menopausia fisiológica, POF se caracteriza clínicamente por manifestaciones típicas del climaterio tales como palpitaciones, el calor de intolerancia, rubores, sudores nocturnos, irritabilidad, ansiedad, depresión, alteración del sueño, disminución de la libido, tosquedad cabello, sequedad vaginal, fatiga.

La infertilidad femenina es un evidente y actualmente irreversible consecuencia de POF. Es importante destacar que, FO y prolongada falta de tratamiento de estrógenos puede dar lugar a la aparición temprana de osteoporosis y osteopenia. Por otra parte, la hormona sexual defectos representan un importante factor de riesgo de frecuentes y severos neurológicos, metabólicos o enfermedades cardiovasculares como la enfermedad de Alzheimer, hipercolesterolemia o enfermedades isquémicas.

Hypergonadotropic insuficiencia ovárica puede ser parte de otros síndromes características (ver las causas de POF): autoinmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus síndrome de deficiencia de hidratos de carbono-glicoproteína síndromes, Galactosemia, Turner) y PHP I.

PHP I se asocia con mutaciones en el gen que codifica GNAS proteínas Gs alpha [23]. El diagnóstico de PHP I se basa en las conclusiones de la resistencia a varios péptidos hormonas actúan a través de la adenylyl ciclasa / cAMP vía. Las principales conclusiones son elevadas de hormona paratiroidea (PTH), con bajos o normales de calcemia, alto tirotropina (TSH) normales con niveles de hormona tiroidea, deficiencia de hormona de crecimiento alto y gonadotrofinas en pacientes con pubertad tardía y anomalías esqueléticas (Albright osteodystrophy). PHP I síndrome se produce cuando el alelo mutante se hereda de la madre, debido a la impresión del alelo paterno GNAS a los afectados los tejidos.

El diagnóstico precoz de POF familiar proporcionará la oportunidad de predecir el riesgo de menopausia precoz, y autorizar el uso de otras opciones en materia de reproducción para ser llevadas a cabo, tales como la congelación de embriones o tener hijos antes. Como POF tiene efectos negativos acumulativos en el tiempo, es importante para los médicos para hacer un diagnóstico oportuno y comenzar las estrategias adecuadas para el manejo de síntomas, apoyo emocional, y la reducción de riesgos.

Métodos de diagnóstico

Ambos primaria y secundaria, las formas de insuficiencia ovárica son bioquímicamente caracterizados por bajos niveles gonadal de hormonas (estrógenos y inhibins) y alto gonadotropinas (LH y FSH) (hypergonadotropic amenorrea). La elevación de FSH es generalmente más acusada que la de LH y FSH un valor de> 30 U / L es un indicio de insuficiencia ovárica.

El ultrasonido revela con frecuencia pequeños ovarios, sin evidencia de la creciente folículos. En los casos de amenorrea primaria, disgenesia gonadal está documentado por el hallazgo de ovarios estrías. El estudio histológico de las biopsias realizadas durante la laparoscopia pélvica en el caso de hipoplasia ovarios (0.20-0.30 ml por ultrasonido) puede revelar la presencia de folículos primarios. Formas de POF vinculadas a la conclusión de los quistes ováricos puede deberse a la resistencia LH (LHR mutaciones) que se presenta con amenorrea secundaria. En contraste con lo que generalmente se encuentran en POF, defectos en los receptores de LH son típicamente asociados con una elevación de suero de LH (> 10 U / L) más pronunciada que la de suero de FSH. La evaluación de otros factores péptido de origen ovárico, como la inhibina B y anti-mullerian hormona (AMH), puede ser útil para determinar la reserva folicular cuando se sospecha POF. Los bajos niveles de inhibina B folicular pueden predecir el agotamiento antes de que el gran aumento FSH.

Cariotipo de evaluación y otras investigaciones citogenéticas son útiles para identificar los principales cromosoma X anormal.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se basa en la exclusión de otras causas de primaria y secundaria amenorrea (ausencia de menstruación por más de 6 meses). Parámetros útiles para la exclusión de cada una de las siguientes condiciones se ilustran:

• Embarazo: alto gonadotropina coriónica (CG).

• causas yatrógena (cirugía, anti-neoplásicas, tratamientos, radiaciones, antidopaminergic drogas): anamnesis completa investigación.

• hipotálamo-pituitaria enfermedades (tumores de la pituitaria, hiperprolactinemia, síndrome de Kallmann, ....): alto de prolactina (PRL) y baja / normal los niveles de gonadotropina, alteraciones en las imágenes del cerebro / sella región.

• amenorrea hipotalámica (inducido por el estrés, ejercicio intenso, anorexia, pérdida de peso, en ayunas, enfermedades graves,): bajo / normal los niveles de gonadotropina.

• ovarios poliquísticos: alteraciones en la ecografía ovárica, gonadotropina normal y alto niveles de andrógenos.

• defectos enzimáticos de la esteroidogénesis (por ejemplo, déficit de 21-hidroxilasa): alteraciones en la física y la ecografía suprarrenal, gonadotropina normal, alto de andrógenos y hormona adrenocorticotropa (ACTH).

• trastornos endocrinos, tales como el hipertiroidismo, hipotiroidismo, síndrome de Cushing: clínica completa y evaluaciones bioquímicas, normales los niveles de gonadotropina.

• Sólo en pacientes con amenorrea primaria:

-- Vaginal / útero anormalidades anatómicas, tales como el síndrome de Rokitanski o el síndrome de Asherman: alteraciones en el examen físico y ultrasonido pélvico, los niveles normales de gonadotropina.

-- Trastornos de la diferenciación sexual (por ejemplo, la resistencia a los andrógenos): alteraciones en física / ecografía, la evaluación de cariotipo, medida de andrógenos / anti-mullerian niveles de hormonas.

El consejo genético

El consejo genético se recomienda hoy en día por varias razones, cuando una forma genética de POF se sospeche o se haya identificado.

La asesoría es de particular importancia en los casos de POF familias con ligada al X retraso mental (síndrome de X frágil). El síndrome de X frágil se debe a la expansión CGG (> 55 se repite) en el 5'UTR del gen FMR1 (Xq27.3). La expansión de repeticiones CGG se asocia con un silenciamiento de los genes en machos como resultado retraso mental y en POF con amenorrea secundaria en mujeres portadoras [8].

Investigaciones genéticos pueden ser útiles para el diagnóstico precoz de defectos genéticos subyacentes POF, cuando una mujer nace de una familia con otras mujeres afectadas con POF. Pedigree estudios sobre las familias afectadas mostraron un modo de herencia autosómica sugerente de sexo dominante-o transmisión limitada X-herencia recesiva ligada con penetrancia incompleta. En las familias con POF, el riesgo de otra mujer POF en desarrollo dependerá del modo de herencia y el modo de transmisión. Con herencia autosómica dominante, el riesgo de POF será del 50%, ya sea con la maternidad o paternidad transmisión. Sin embargo, con X-ligada herencia paterna y la transmisión de este riesgo puede ser tan alta como 100%. Estos riesgos serán más pequeños con penetrancia incompleta. Si un paciente POF parece ser un caso esporádico, el riesgo de que otras mujeres de la familia en desarrollo POF probablemente será igual al riesgo en la población general.

Todas las mujeres que sufren POF antes de la edad de 30 años deben realizar una prueba de sangre para evaluación cromosómica. Las mujeres de edad debería examinar la posibilidad de estudios cromosómicos, como la identificación de anormalidad puede influir en otros miembros de la familia, hermanas o hijas, que llevan el mismo defecto en el plazo de la planificación de embarazos. Los portadores del defecto genético puede ser aconsejado por los embarazos precoces o los ovocitos colección y preservación.

El diagnóstico prenatal

No procede en la actualidad.

Gestión

Los pacientes con POF han infertilidad y déficit de hormona. En la actualidad, la fecundidad no puede ser restaurada si el diagnóstico se realiza después de completar el agotamiento folicular. En algunos casos, el diagnóstico precoz de la investigación genética podrá dar lugar a comienzos de asesoramiento para la concepción o la recolección de oocitos y preservación. Hormona defecto puede ser sustituido por el estrógeno / progestina preparativos. La única solución disponible actualmente para los defectos de fecundidad en mujeres con ausencia de reserva folicular está representada por la donación de óvulo.

Cuestiones pendientes

En la mayoría de los aislados defectos la causa es todavía desconocida. Varios genes candidatos han sido identificados, pero las mutaciones causantes se han encontrado en una estricta minoría de los pacientes [7, 11, 15, 16]. La prevalencia de algunos defectos genéticos que queda por decidir (por ejemplo, mutaciones BMP15). Aunque un documento se describe auto-anticuerpos contra FSHR en una serie de mujeres con POF [24], auto-antígenos específicos y auto-anticuerpos para el diagnóstico de las formas de auto-FO aislados, no se habían determinado.