Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Interacción entre Daño oxidativo, la síntesis de proteínas, y la degradación de proteínas en la enfermedad de Alzheimer

Hindawi Publishing Corporation
Jeffrey N Keller

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Resumen

La síntesis de proteínas y la degradación de proteínas son altamente regulado los procesos celulares que son esenciales para mantener la viabilidad celular. Numerosos estudios indican ahora que la síntesis de proteínas y la degradación de proteínas son significativamente alterado en la enfermedad de Alzheimer (EA), con alteraciones en estos dos procesos puede contribuir a la patogénesis de AD. Las alteraciones en el estado de equilibrio regulación de proteínas puede ser un factor particularmente importante en la regulación de si mantener la homeostasis de las células en respuesta al daño oxidativo, o viceversa si es el estrés oxidativo inducido por el daño oxidativo. El objetivo de esta revisión es discutir los últimos resultados en cada uno de estos temas y discutir su importancia para el inicio y la progresión de la AD.

INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia en los ancianos y se caracteriza por la presencia de una amplia placa senil y la deposición neurofibrillary patología [10, 20]. A pesar de los numerosos avances en nuestra comprensión de AD, las alteraciones neuroquímicas que son responsables de la aparición y progresión de la EA no han sido identificados. Un obstáculo importante para la identificación de tales factores es el hecho de que los estudios con AD tejido cerebral han sido difíciles de interpretar. En particular, ha sido difícil distinguir eventos neuroquímicos que están desempeñando un papel causal en la mediación y la neurodegeneración neuropatología, y los acontecimientos que están ocurriendo en respuesta a la extensa y la neurodegeneración observada en neuropatología AD cerebro. Debido a esto, ha habido considerable interés en la realización de estudios a las personas que se encuentran en las primeras etapas de AD, o las personas que están expuestos al mayor riesgo de desarrollar DC, donde la presencia de poco-a-neuropatología no permite una clara experimental interpretación de los estudios neuroquímicos.

Una serie de personas de edad avanzada, que no tienen demencia, desarrollar déficits cognitivos que son atípicas de los observados en condiciones normales de envejecimiento. Análisis longitudinal de estas personas ha demostrado que convertir a AD en un ritmo mucho más rápido que en general la población de edad avanzada [12, 13]. En la actualidad se piensa que estas personas pueden representar un estado de transición entre la demencia y envejecimiento normal, con esos temas están en las primeras etapas de la patogénesis de la EA [12, 13]. Estudios neuropatológicos en estos individuos han puesto de manifiesto que estos sujetos exhiben una amplia superposición con los hallazgos encontrados en mayores cognitivamente intactas las personas. Debido a esto, se cree que estas personas pueden ser utilizados para identificar las alteraciones neuroquímicas que se producen en las primeras etapas de la patogénesis de la EA, y las alteraciones neuroquímicas que preceden al desarrollo de la demencia y una amplia neuropatología AD. Estas alteraciones neuroquímicas pueden, por tanto, representan para los sustratos patológicos y alteraciones cognitivas observadas en AD. Las personas en esta cohorte son ahora comúnmente se conoce como deterioro cognitivo leve (MCI) [12, 13].

Daño oxidativo en AD y MCI

Estudios de nuestro laboratorio y otros han demostrado que el aumento de los niveles de oxidación de proteínas [7, 16], la oxidación lipídica [14], y la oxidación del ácido nucleico, [2, 14] son todos evidentes en AD. Estudios recientes también han encontrado que los aumentos en cada una de estas formas de daño oxidativo están presentes en los sujetos MCI [2, 7, 11, 19]. Curiosamente, los aumentos en cada una de estas modificaciones oxidativo se producen preferentemente en las regiones cerebrales implicadas en la regulación de la cognición. Esta observación es consistente con el daño oxidativo contribuyen al desarrollo de demencia. En apoyo de esta hipótesis, en estudios con MCI y principios de AD sujetos los incrementos de la oxidación de proteínas se observaron a ser significativa e inversamente correlacionada con el rendimiento recordar palabra [7].

Las elevaciones en el daño oxidativo en MCI y AD temas son significativamente más altos que los de edad con ajuste sujetos control. Esto sugiere que las elevaciones en el daño oxidativo dentro de MCI y AD bien representan una aceleración de la edad en que normalmente relacionados con la generación de daño oxidativo, o puede indicar que las vías alternativas para la generación de daño oxidativo se producen en MCI y AD temas. La aclaración de esta cuestión es vital para nuestra comprensión de AD, y es probable importante para el diseño de intervenciones terapéuticas para la AD.

Es un hecho bien establecido que, si bien elevaciones en el daño oxidativo se producen en AD [14, 16], la cantidad de daño oxidativo en una persona no predecir la presencia o gravedad de la EA. Esta misma observación es válido para otras enfermedades neurodegenerativas agerelated [3, 6], tales como la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la capacidad de elevación de los niveles de daño oxidativo a inducir estrés oxidativo no es sólo depende de las graves niveles de daño oxidativo. Es probable que el desarrollo de estrés oxidativo está regulado en gran parte por la capacidad de las células que sustituyan a las macromoléculas que han sido dañadas por la oxidación, y la capacidad de las células para generar un nivel suficiente de inhibitoria macromole cules, que inhiben la capacidad oxidativa del daños para inducir estrés oxidativo.

Oxidación de proteínas, la síntesis y degradación en AD

Si bien hay muchas formas diferentes de daño oxidativo en AD y MCI, la oxidación de proteínas, es el más probable que inciden directamente en la homeostasis celular. Esto se basa en el hecho de que las proteínas son directamente responsables de los diversos procesos enzimáticos, y apoyo estructural, necesario para la homeostasis celular [17]. Modificación oxidativa de las proteínas es capaz de inhibir su función normal, la proteína que induce la fragmentación deletéreos, y el fomento de la capacidad de las proteínas para formar promiscuo interacciones que pueden conducir a la elaboración de los agregados de proteína [17]. La formación de muy oxidado o enlaces cruzados de proteínas es probable que tenga efectos negativos sobre la vías proteolíticas (proteasomal y lisosomales), una merma de la capacidad de estas proteasas para mediar mayor parte del volumen de negocios de proteínas [1, 4]. Mantener bajos niveles de oxidación de proteínas, por lo tanto, es probable que sea un elemento clave y parte importante de mantener el estado de equilibrio general de la cinética de la proteína en la célula.

Como se ha indicado anteriormente, la capacidad de oxidación de proteínas para inducir efectos deletéreos en una celda en última instancia, es regulado por la capacidad de las células para sintetizar proteínas nuevas. En concreto, las proteínas se necesitan para reemplazar a aquellos que se han oxidado, y para inhibir el inicio de la toxicidad de proteínas oxidadas. El hecho de no generar estos dos tipos de proteínas que se esperaría para dar lugar a una progresiva acumulación de proteínas aberrantly funcional, que se espera que tengan directa y complejos efectos sobre las diferentes células del cerebro (Figura 1].

Numerosos estudios indican que en ambas AD MCI y los niveles de la síntesis de proteínas se vean afectados [2, 9]. Esta inhibición parece ser perjudicial debido a la oxidación de moléculas de RNA, así como graves perturbaciones del complejo ribosoma [2, 5, 9]. Como se ha indicado anteriormente, la inhibición de la síntesis de proteínas se espera que agravar rápidamente la capacidad de las proteínas oxidadas para inducir estrés oxidativo. Por ejemplo, la imposibilidad de sustituir las proteínas oxidadas podría aumentar el porcentaje de personas inactivas o mal funcionamiento de las proteínas en la célula a un nivel suficiente para inducir el estrés celular. Del mismo modo, el umbral de proteínas oxidadas necesario para constituir las inclusiones de proteínas y agregados se espera que sea menor en las células que se vean afectados en su capacidad para sintetizar proteínas inhibidoras (proteínas de choque térmico, las proteasas). Esto potencialmente letal combinación de aumento de los niveles de proteínas oxidadas, y la disminución de los niveles de la síntesis de proteínas, casi con toda seguridad contribuye al estrés oxidativo cree que ocurren en AD.

Es posible que la variabilidad en la inhibición de la síntesis de proteínas ayuda a explicar la incapacidad de los importes brutos de la oxidación de proteínas para predecir la presencia o gravedad de la EA. Por ejemplo, las células que tienen el aumento de los niveles de oxidación de proteínas, pero son capaces de mantener un nivel suficiente de la síntesis de proteínas, es posible que no haya inducción de estrés oxidativo deletéreos. Por el contrario, en las celdas donde existe una inhibición de la síntesis de proteínas y una cantidad cada vez mayor de oxidación de proteínas, es probable que se produzca el desarrollo de estrés oxidativo letal. Experimental aclaración de cada una de estas cuestiones, incluida la identificación de proteínas que son los más importantes para inhibir la capacidad de daño oxidativo a inducir estrés oxidativo, es todavía muy necesaria.

Potencial Terapéutica

Sobre la base de los mencionados estudios se propone que las intervenciones que aumentan la síntesis de proteínas, en particular la síntesis de proteínas beneficiosas, puede ser útil en el tratamiento de la EA. Dos prometedores clases de los productos farmacéuticos son los que inhiben la histona deacetilasa (HDAC) la actividad, así como los compuestos que regulan la vía mTOR. Cada uno de estos tipos de compuestos que se conoce a potently estimular la síntesis de proteínas [8, 18], y ha demostrado ser neuroprotector. Curiosamente, los inhibidores HDAC se ha demostrado que no sólo reprimir el estrés oxidativo toxicidad in vitro e in vivo, pero también se han demostrado para suprimir la formación de neuropatología [8, 15, 18]. La identificación de proteínas que se incrementan en respuesta a estos tratamientos experimentales, y que de estas proteínas son responsables de la neuroprotección de mediación, es importante para nuestra comprensión de AD y la generación de intervenciones potencialmente útiles para el tratamiento de AD y otros grupos de edad relacionados con enfermedades neurodegenerativas.

Me gustaría dar las gracias a los Dres Qunxing Ding, Quinghua Chen, Harry Levine, Annadora Bruce-Keller, William Markebery y útil para los debates. Esta labor fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Adultos Mayores.