Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

La enfermedad de Parkinson en relación con la exposición a plaguicidas y nucleares codificada complejo I mitocondrial variantes de genes

Hindawi Publishing Corporation
Elizabeth H. Corder [1], George D. MELLICK [2]

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Resumen

La enfermedad de Parkinson (PD) es una común relacionada con la edad los trastornos neurodegenerativos cree que el resultado de los efectos integrados de antecedentes genéticos y la exposición a las toxinas neuronal. Algunos individual nuclear codificada complejo I mitocondrial polimorfismos de genes se comprobó que estaban asociados a ~ 2 veces el riesgo de variación en un caso de Australia-muestra de control. Además, se caracteriza esta muestra de 306 casos y 321 controles para determinar la mutua información contenida en los 22 SNPs y, además, el nivel de exposición a plaguicidas: cinco establece claramente el riesgo se identificaron utilizando el grado de pertenencia análisis. De éstos, uno era robusto a la exposición a plaguicidas (I), tres son vulnerables (II, III, IV), y otro (V) denota bajo riesgo para las personas no expuestas. Riesgo para los distintos temas variados> 16 veces según el nivel de pertenencia a los grupos vulnerables. Llegamos a la conclusión de que las variaciones heredadas en complejo I mitocondrial los genes y la exposición a plaguicidas en conjunto modular de riesgo para la DP.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Parkinson (PD) es una común relacionada con la edad los trastornos neurodegenerativos cree que el resultado de los efectos integrados de antecedentes genéticos y la exposición a las toxinas neuronal (por ejemplo, el MPTP, rotenona y otros insecticidas). Rara vez, es causada por mutaciones mendelian (α-sinucleína, DJ-1, PINK1, y LRRK2). El temblor, rigidez, lentitud de movimiento y la inestabilidad postural son los síntomas predominantes, debido a la pérdida selectiva de pigmentada productoras de dopamina en las neuronas la substantia nigra pars compacta región del cerebro. Ya sea familiar, relacionada con la edad, o como consecuencia de la toxina neuronal exposición, el deterioro mitocondrial complejo I (NADH: ubiquinoneoxidoreductase; EC 1.6.5.3) se encuentra [1 - 17]. Complejo I mitocondrial consta de al menos 46 subunidades, siete codificados en el genoma mitocondrial y el resto, por lo menos 39, codificados en el núcleo.

Comprobables Una hipótesis es que PD riesgo es modulada por las variaciones heredadas en la secuencia compleja I genes. MELLICK et al [1] abordó esta posibilidad: pruebas de polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el complejo nuclear codificado I genes. Un total de 22 SNPs (16 genes) polimórficos entre los australianos fueron objeto de investigación (306 pacientes con EP; 321 sujetos control). Asociaciones estadísticamente significativas, y ~ 2 veces la variación en situación de riesgo, se observaron para NDUF genes A1 A1, A10 A10, A6 A6, y S4 S4, cuando se toman individualmente. Ninguna de estas asociaciones que han sobrevivido a la corrección en función de comparaciones múltiples. Aunque la información sobre la exposición a plaguicidas, el sexo y la edad media de inicio de síntomas se disponía, no fue utilizado en el análisis de la asociación debido al limitado tamaño de la muestra y el mayor número de comparaciones múltiples que se han generado.

Hacemos extensivo este trabajo de investigación de forma conjunta los 22 genotipos SNP encontrado para estos 306 pacientes con EP y 321 sujetos control, evitando comparaciones múltiples, y teniendo en cuenta el nivel de exposición a plaguicidas y la edad media de inicio de síntomas. Los objetivos fueron identificar las combinaciones de alelos robusto a la exposición a plaguicidas, otros que son especialmente vulnerables, y para cuantificar el riesgo para las personas. Esto se logró utilizando el grado de pertenencia o análisis GOM.

El uso de GOM, dos tipos de parámetros son al mismo tiempo estimado de máxima verosimilitud (ver "Métodos"). Un conjunto representa un número determinado de tipo extremo puro. Aquí, cada uno de los cinco grupos diferentes frecuencias para los genotipos SNP, el nivel de exposición a toxinas, y PD estado en función de la edad. El otro conjunto de parámetros representa el grado de similitud de cada uno de los temas a los grupos. Estos resultados clasificado miembros van desde cero, es decir, no denota semejanza con el grupo, a uno, es decir, la persona coincida con el grupo exactamente, y suma a uno por cada persona. Las calificaciones pueden ser de entrada en modelos logísticos para cuantificar el riesgo de enfermedad y producir IC del 95%. Este enfoque ha identificado suficientes altamente predictivos del riesgo genético establece para la enfermedad de Alzheimer [18] y multilocus genotipos específicos para el cáncer de mama y fibroadenoma [19].

Cinco modelo basado en los grupos correspondientes a la condición de PD se identificaron. De ellos, un conjunto de complejos I polimorfismos fue robusto a la exposición a plaguicidas (I), tres grupos son vulnerables (II, III, IV), y otro (V) denota bajo riesgo para las personas no expuestas. Riesgo para las personas variado> 16 veces según el nivel de pertenencia a los grupos vulnerables. Llegamos a la conclusión de que las variaciones heredadas en complejo I mitocondrial los genes y la exposición a plaguicidas en conjunto modular de riesgo para la DP.

MÉTODOS

Los detalles específicos del caso-control y muestra la determinación del genotipo métodos utilizados se ha informado anteriormente [1].

A los sujetos de estudio

El inicio varió más de seis décadas de edad entre los 306 casos sujetos (diez años de edad:%): 30-39: 3%, 40-49: 12%, 50-59: 31%, 60-69: 36%, 70 -- 79: 16%, 80 +: 2%. Los casos no tiene síntomas de otras condiciones neurológicas, por ejemplo, los cambios en la cognición sugestivos de la enfermedad de Alzheimer de inicio. Los 321 sujetos control no tiene ningún síntoma de parkinsonismo (diez años de edad:%): 30-39: 1%, 40-49: 6%, 50-59: 22%, 60-69: 36%; 70-79 : 31%, 80 +: 4%.

Exposiciones ambientales

Un cuestionario estructurado se utilizó para la sonda de la exposición a las toxinas ambientales incluidos los insecticidas, herbicidas, fungicidas, los disolventes, los metales pesados [20]. Sin embargo, este estudio de evaluación de la exposición limitada a la libre determinación, informó la exposición a los plaguicidas (es decir, los insecticidas, herbicidas y fungicidas). Las respuestas se codificaron como 0 = no la exposición, 1 = exposición limitada, y 2 = exposición regular al menos semanal durante seis meses. La exposición a plaguicidas es más común entre los hombres y los casos (hombres: 63% vs 55%; mujeres: 46% vs 39%), especialmente ordinario de la exposición (hombres: 20% vs 9%; mujeres: 5% vs 3%).

Genéticos determinaciones

SNPs en genes nucleares que codifican complejo I mitocondrial se identificaron las proteínas de la HGVbase a partir de julio de 2001 [1]. El 22 de los 70 identificados SNPs polimórficos entre los 16 seleccionados al azar sujetos sanos de Australia son investigadas (Tabla 1]. SNP determinaciones se realizaron utilizando el método DASH [21, 22]. Los principales alelo en cada locus fue codificado como "a" y el menor alelo "b" dando genotipos aa, ab, y bb. Multilocus genotipos fueron codificados, por ejemplo, aa: ab, para los genes que tengan más de un SNP. Infrecuente (0,018) los valores no fueron ignoradas en el análisis de datos.

El enfoque analítico de datos

Clínica detallada perfiles genéticos fueron identificados con el grado de pertenencia o análisis GOM [23 - 25]. Asunto temas fueron considerados en función de la edad (<60, 60-69, 70 +) y la exposición medioambiental (0, 1, 2); control de los sujetos fueron codificados de acuerdo con la exposición independientemente de su edad, es decir, total de 12 categorías.

GOM puede describirse después de la primera identificación de cuatro índices. Uno de ellos es el número de temas I (i = 1,2,…, I). En este caso, I = 627 sujetos fueron identificados. El segundo índice es el número de variables J (j = 1,2,…, J). Hay J = 17 variables. Nuestro tercer índice es LJ: el conjunto de los niveles de respuesta para la Jth Jth variable. Esto lleva a la definición de la base GOM modelo en el que la probabilidad de que el i-ésimo Con el tema ha Ljth Ljth nivel de la Jth Jth variable se define por una variable binaria (es decir, y IJL = 0,1). El modelo con estas definiciones es Prob ( y i j l = 1,0 ) = Σ k g i k λ k j l , donde los g ik convexly son limitados resultados (es decir, 0,0 g ik ≤ ≤ 1,0; Σ k ik g = 1,0) para los sujetos y la λ kjl probabilidades son que, para el KTH KTH latente grupo, el Ljth Ljth nivel se encuentra para la Jth Jth variable. El procedimiento utiliza esta expresión para identificar los perfiles de K que representa el patrón de J × Lj respuestas encontradas Me temas.

Los parámetros g ik y λ kjl se estiman simultáneamente utilizando la función de verosimilitud (en su forma más básica). L = Π i Π j Π l ( Σ k g i k λ k j l ) y i j l .

En la probabilidad y IJL es de 1,0 si el Ljth Ljth nivel actual es 0,0 y si no está presente. Decenio de edad siempre y valores.

La información sobre sexo estaba disponible para caracterizar mejor los grupos. Una opción en la probabilidad es a cálculos hechos por separado para "interior" (en este caso, clínico y genético) y "externos" (en este caso, sexo) variables. Para variables internas, las estimaciones de máxima verosimilitud (MLE) de g ik y λ kjl se generan y la información en variables internas se utiliza para definir los grupos de K. Para las variables externas el riesgo se evalúa (MLE y de λ kjl; generados), pero la información no se utilice para redefinir los grupos de K, es decir, la probabilidad de cálculos de probabilidad la participación de las ecuaciones g ik son discapacitados para las variables externas a fin de que los g ik, y la definición de los grupos K, no se cambia.

A continuación, tres años específicos de modelos logísticos (<60 años, 60-69, 70 +) fueron construidos para estimar el riesgo de PD de acuerdo con la pertenencia a los grupos vulnerables II, III y IV. Para este uso, los miembros clasificado resultados se clasificaron de 1 (<0,20 miembros) a 5 (> 0,80 miembros), que representan incrementos de 0,20.

RESULTADOS

Cinco grupos Gom representan los datos, está representada en el cuadro 2. Grupo I fue sólida exposición a la toxina. Grupos II, III, IV y son vulnerables. Grupo V ha limitado la exposición de toxinas y es de bajo riesgo. Cada grupo tenía un distintivo conjunto de genotipos SNP nuclear genes que codifican complejo I mitocondrial subunidades.

Robusta a la exposición a plaguicidas (I)

Bajo riesgo de PD a pesar de los limitados toxina exposición llevaba un distintivo de la firma genética de genotipos infrecuentes: X-A1 vinculados aa: ab: ab o bb: aa: aa, bb A6, A8 bb: a-, ab A10: aa, ab B4, B8 ab o bb B9 ab, ab S1: aa, bb y S4: ab. El grupo constaba fundamentalmente de mujeres (84% de probabilidad). Hubo algunas posibilidades de ser afectados en las edades 70 años o más después de regular la exposición a las toxinas de protección a pesar de esta firma.

Inicio precoz, exposición regular (II)

Grupo II se vio afectada antes de los 60 años de edad y vulnerables a regular la exposición a plaguicidas. Su genéticos de la firma consistió aa A6, A8 ab: ab, R10 aa: bb, bb S1: una, común S2 ab genotipo encontrado también para el grupo I, y DLST bb.

PD inicio precoz, exposición limitada (III)

Grupo III también tienen mayor riesgo de PD con la edad de inicio antes de 60 (86%), limitado a la exposición a plaguicidas (43%). Esta vulnerabilidad se asoció con A6 ab, B7 bb, y DLST aa. Homocigotos bb V2 se encontró (22%) para este grupo.

PD de inicio tardío, la exposición limitada (IV)

Grupo IV fue en riesgo de PD (63%) en edades entre 60 y 69, limitado a la exposición a plaguicidas (70%). Tuvo la firma genética A8 aa: aa, ab B7, S1 bb: bb, bb S2, S4 bb: aa, bb y S8.

De bajo riesgo, no la exposición (V)

Grupo V representa bajo riesgo para la PD cuando no expuestos a plaguicidas. Dos genotipos SNP se destacan como factores determinantes: V2 ab (QRF = 1,47-la más alta puntuación de influencia genética) y S4 aa: aa (QRF = 1.25). QRF significa "la pertinencia Resultado" que indica la importancia relativa de la variable en la determinación del grupo.

Informativo variables

Nadie genéticos variable dominado. Una información estadística H, Shannon relacionadas con la información de estadística (Bell Laboratories) se estimó para cada variable: valores cercanos a cero indican que la variable no es útil. Tres de cuatro SNPs consideró estadísticamente significativa en chi-cuadrado análisis (A6 A6: H = 0,92, A10 A10: H = 0,68, S4 S4: H = 1,13) [1] se identificaron como altamente informativos. El cuarto, A1, ha limitado heterocigosidad y baja puntuación H (0.19). No obstante, 8196b 8196b + 8197b 8197b distinguido sólido grupo I de los otros grupos. Loci adicionales fueron muy informativo: B7 bb se asoció con riesgo (III), a bis con la protección (I, V) (H = 1.07); A8 5147 fue bb de protección (I); riesgo se asoció con ab 8968 para las personas expuestas a plaguicidas (II) (H = 0,84), entre otros, como se muestra en la Tabla 1.

Riesgo para la enfermedad de Parkinson

La Figura 1 muestra la composición de las distribuciones de casos y controles sujetos a cada grupo de edad (<60 años, 60 a 69, 70 +). Pocos temas exactamente la altura de los respectivos grupos (N = 0,1,1,3,1). La mayoría de miembros divididos, por ejemplo, ha encontrado genotipos SNP para varios de los extremos puros tipo de grupos se muestra en la Tabla 1. Relativamente pocos sujetos tenían puntuaciones de miembros de 0,60 o superior (0.60-0.79: verde; 0.80-1.00: gris). Sin embargo, varias tendencias eran evidentes: los casos ocurridos antes de los 60 años de edad tienden a parecerse a los grupos II y III más de los sujetos control. Los casos en las edades de 60 a 69 se asemejaba grupo IV. Los casos en mayores de 70 años de edad y no más-representan II, III y IV. En lugar de ello, ambos casos y los controles más firmemente se asemejaba grupo V, es decir, puede haber una ventaja en la supervivencia de esta serie de polimorfismos. Tenga en cuenta el acuerdo de adhesión para el control de distribuciones de temas en cada grupo de edad.

Las probabilidades de PD, para los sujetos en cada grupo de edad, fueron predichas por la pertenencia a los grupos II, III y IV en modelos logísticos (Figura 2]. PD inicio precoz fue significativamente predicha por los grupos II "de aparición temprana, exposición regular" y III "de aparición temprana, la exposición limitada" (OR (95% CI): 2,7 (1,8 a 4,0) y 4,0 (2,5 a 6,5)), respectivamente. Tenga en cuenta que los límites de confianza no incluyen el valor de referencia neutral de uno, lo que denota que no hay riesgo. Por lo tanto, aún limitada semejanza de los temas que ninguno de los dos grupos, es decir, la pertenencia Resultado 0.20-0.39 versus <0,20, lleva estadísticamente significativo mayor riesgo. Cada incremento de 0,20 multiplica los riesgos: los sucesivos incrementos en el grupo II de miembros riesgos de 2,67, 7,13 y 29,0. Los sucesivos incrementos en el grupo III de miembros riesgos, de 4, 16 y 64. El aumento en los niveles de riesgo se prevé, por ejemplo, 0,5 miembros en cada uno de los grupos II y III.

El inicio en las edades de 60 a 69 fue significativamente predicha por los grupos II "de aparición temprana, exposición regular" y IV "de inicio tardío, la limitada exposición" (OR (95% CI): 1,6 (1,1 a 2,3) y 2,63 (1,8 a 3,8)) . Los sucesivos incrementos en el grupo II de miembros riesgos de 1,6, 2,6 y 4,0. Los sucesivos incrementos en el grupo IV de miembros riesgos de 2,63, 6,9 y 18,2. El aumento en los niveles de riesgo se prevé, por ejemplo, 0,5 miembros en cada uno de los grupos II y IV.

El modelo no es predictivo en las edades 70 y más edad, es decir, el mundial de la hipótesis de que los valores de los parámetros son cero no puede ser rechazada (P = .15).

DISCUSIÓN

El objeto de este estudio es la mutua información contenida en múltiples SNPs nucleares situadas en los genes que codifican complejo I mitocondrial subunidades, el nivel de exposición a toxinas, y la enfermedad de Parkinson estado en función de la edad. Una investigación previa de cada uno de los SNPs en el estudio muestra [1] encontró los riesgos relativos de alrededor de dos de PD relacionados con determinados SNPs situados en NDUF genes A1, A10, A6, y S4. Este análisis más inclusivo repetirse estos resultados y dado una mejor estimación de riesgo en relación con la información disponible. En concreto, cinco basados en modelos se identificaron grupos que representaban a la robustez exposición a plaguicidas (I), la vulnerabilidad a regular (II) y la limitación de la exposición (III, IV) y bajo riesgo en ausencia de exposición (V). El sólido grupo consistió fundamentalmente de las mujeres y llevó un conjunto de alelos menos frecuentes entre ellos uno en el cromosoma X. Los grupos vulnerables diferían en función de la edad media de inicio de síntomas (<60 años de II y III; los 60 años de edad a 69 para el grupo IV) y el nivel de exposición a la toxina (o limitada para regular II, limitado o ninguno de los grupos III y IV). Incluso los de bajo riesgo y los grupos I V había un cierto nivel de riesgo de PD en las edades 70 y más edad. Por lo tanto, la información mutua investigado utilizando GOM fue más informativo en cuanto a edad, sexo, y la exposición de toxinas en comparación a una asociación de análisis.

Este enfoque, evitando comparaciones múltiples que han diezmado cada una de las asociaciones [1], fue capaz de estimar el riesgo para las personas de acuerdo con el nivel de pertenencia a los grupos vulnerables. En las edades <60, estadísticamente significativa de 3 veces y 4 veces la elevación del riesgo se encontró para las personas que han limitado (0,20-0,39) semejanza con los grupos II y III, respectivamente, en comparación con los que tienen muy poco (<0,20) semejanza. Los sucesivos incrementos en el grupo II de miembros riesgos de 2,67, 7,13 y 29,0. Los sucesivos incrementos en el grupo III de miembros riesgos, de 4, 16 y 64. El aumento en los niveles de riesgo se prevé, por ejemplo, 0,5 miembros en cada uno de los grupos II y III. Por lo tanto, clínicamente relevantes y estadísticamente significativas se obtuvieron resultados.

Tomando la cohorte de Rotterdam como una guía, la incidencia aumenta de 0,3 por 1000 años-persona en las edades 55 a 65 años a 4,4 por 1000 años-persona en las edades 85 y más años [27]. La incidencia de síntomas de parkinsonismo fue similar para hombres y mujeres, pero más a menudo los hombres se reunieron los criterios diagnósticos (razón hombre / mujer, 1,54, IC del 95%, 0,95 a 2,51), por lo tanto, la gran cuidado en este estudio para considerar edad de inicio de síntomas. Porque los hombres son más a menudo expuestos a plaguicidas en comparación con las mujeres, el sexo, per se, no se utilizó para determinar los grupos de riesgo.

Interpretación biológica no son tan sencillas y, sin embargo, los resultados se prestan más credibilidad a los que creen defectuoso combinaciones de complejo I mitocondrial subunidades presentan un riesgo significativo para la edad relacionadas con el PD, presumiblemente, por la disminución de la producción de ATP y el aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno. Los resultados sugieren que determinadas personas son sólidas y otros vulnerables a la PD cuando son expuestos a los plaguicidas. Medición de la exposición a plaguicidas información se estructuró, pero imperfecto: la memoria se desvanece; duración más de seis meses no se investigó. Una de las características del GOM, la identificación de los tipos extremos, minimiza este problema de filtrado de una falta de fidelidad en los datos. En la medida en que son grupos identificado erróneamente, las estimaciones de riesgos se espera que esté sesgada hacia el nulo, es decir, subestiman el riesgo. La capacidad de gom a interpretar las mezclas de genética, clínica y patológica de datos se ha demostrado en estos documentos de referencia [28 - 34].

En resumen, fuzzy latente el análisis de clase se utilizó para identificar grupos de polimorfismos nucleares situadas en genes que codifican complejo I mitocondrial proteínas asociadas con PD, y el efecto de la toxina modificación exposición. Incluso parcial semejanza con el riesgo detectado establece llevado un riesgo apreciable para la DP. Esta forma de análisis puede resultar especialmente útil para la generación de hipótesis y la posterior investigación de genes específicos x gen y gen x interacciones entre el medio ambiente en relación con los esporádicos PD.

Dr MELLICK cuenta con el apoyo de la Fundación Médico Geriátrica de Queensland. Los autores reconocen Brookes AJ, JA Prince, Silburn y PA para sus roles en la producción publicada originalmente el caso de control de datos que fue apoyada por un paso de subvención a la Fundación los Dres MELLICK y Brookes.