Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

VIH neurotoxicidad: posibles intervenciones terapéuticas

Hindawi Publishing Corporation
David R. Wallace

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Resumen

Las personas que padecen el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) la infección por sufrir de una amplia gama de déficit neurológico. El más pronunciado son el motor y los déficit cognitivos observados en muchos pacientes en las últimas fases de la infección por el VIH. Gross inspección postmortem muestra atrofia cortical generalizada y pérdida neuronal. Una de las más debilitantes de los relacionados con el VIH SIDA es síndromes relacionados con la demencia, o tenía. Completar la comprensión del VIH neurotoxicidad ha sido difícil de alcanzar. Tanto directas como indirectas tóxicos mecanismos han sido implicados en la neurotoxicidad de las proteínas del VIH, Tat y gp120. El sistema glutamatérgica, el óxido nítrico, calcio, el estrés oxidativo, apoptosis, y microglia han sido implicados en la patogénesis del VIH relacionadas con la degeneración neuronal. El objetivo de esta revisión es resumir el más reciente trabajo y proporcionar una visión general a la actual de las teorías relacionadas con el VIH y la neurotoxicidad de las vías posibles intervenciones terapéuticas para prevenir la pérdida neuronal y motor / déficit cognitivos han descrito anteriormente.

Mecanismos generales de VIH neurotoxicidad

Hace poco más de una década atrás, los primeros informes de VIH relacionados con la neurotoxicidad se publicaron. Dos proteínas asociadas con el virus del SIDA, gp120 (glicoproteína una capa) y Tat (transactivation) han demostrado ser neurotóxicos. La pandemia del VIH asociada a la proteína gp120 se mostró neurotóxicos a las neuronas cultivadas dopamina [1]. La exposición a la gp120 por 3 días redujo la capacidad de las neuronas para el transporte de dopamina y disminuyeron el tamaño del árbol dendríticas. La neurotoxicidad de Tat se identificó por primera vez por Nath et al [2] cuando se describe la reacción de epítopo como Tat Tat 31-61. De larga duración es Tat 86-104 aminoácidos de longitud y el análisis de péptidos de diferentes, se superponen, las longitudes no dio respuestas tóxicas en la cultura neuronal primaria. Poco después de este informe, Cheng et al [3] informó de que Tat es neurotóxico para las neuronas fetales de calcio a través de un mecanismo que dependen. Un postulado mecanismo de toxicidad Tat es a través de aumento de estrés oxidativo. Intrastriatal inyección directa de Tat resultados en un aumento significativo en la formación de carbonilo [4]. El aumento de gliosis se ha observado, con indicación de la muerte neuronal y la infiltración de neuroglia [4 - 6]. Daño celular y muerte Tat siguiente administración también se han vinculado a un aumento de la apoptosis [7, 8]. Otros mecanismos de neurotoxicidad incluyen Tat alterada la homeostasis de calcio [7, 9], y la estimulación de TNF-α y NF-κ B [10], y la estimulación de receptores de glutamato [11], y la activación de la sintetasa del óxido nítrico y la estimulación de la producción de óxido nítrico [12 ]. Similar a Tat, gp120 ha demostrado ser neurotóxicos a través de múltiples vías. Tanto in vivo como in vitro, gp120 administración ha demostrado inducir apoptosis [13, 14]. El antagonismo de los receptores de glutamato, principalmente el subtipo NMDA, gp120 atenúa la toxicidad inducida por [11, 15]. La activación y la estimulación de la síntesis de óxido nítrico vías También se ha informado tras la exposición a gp120 [15].

Biomarcadores de estrés oxidativo han sido detectados en los tejidos cerebrales y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con VIH asociada a la demencia [16]. El papel para el VIH-1 proteínas en el desarrollo del estrés oxidativo asociado con la infección por VIH-1 se propuso [17]. Todavía se debatió si el estrés oxidativo en VIH se debe a la interacción directa del VIH-1 con proteínas de células neuronales o si los resultados de reacción inflamatoria crónica inducida por la exposición del tejido a CNS virotoxins. Sin embargo, es evidente que neurotóxicas del VIH-1 proteínas liberadas de las células que alberga el VIH-1 puede directamente desencadenar estrés oxidativo, tanto en cultivos celulares [7, 18] y en modelos animales [4, 6]. Incluso una exposición transitoria al VIH-1 proteínas puede ser suficiente para desencadenar una cascada de eventos que conduce a la degeneración neuronal [19]. Por lo tanto, Tat es un importante mediador de la neurotoxicidad en los infectados por el VIH cerebro y la investigación de su papel en VIH asociada a la neurodegeneración es importante para la comprensión de la patogénesis del VIH cognitivo y motor disfunción.

Microglia y astrocitos y opioides

La participación de astrocitos y microglia en relación con el VIH, la neurotoxicidad se ha establecido. Sin embargo, si los efectos observados debido a la microglia participación son el resultado directo del VIH-1 o la estimulación un subproducto de la infección aún no se ha dilucidado. Parallels puede ser trazada entre microglia participación en los trastornos neurológicos como el VIH relacionada con la demencia, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer [20]. En cada trastorno, microglia participación incluye el proceso inflamatorio y la liberación de citocinas, quimiocinas, y óxido nítrico. Además de la puesta en libertad de dañar quimiocinas y citocinas, el supresor de tumor factor de transcripción, p53, ha demostrado ser necesarias para inducir la apoptosis [21]. Esto podría proporcionar una nueva vía para el VIH inducción de la apoptosis neuronal y muerte celular. Un perfil muy diferente se observa con astrocitos. Cuando astrocitos expresan Tat, la supervivencia se promueve a través de aumento de los mecanismos antioxidantes, Tat, pero es liberado en el espacio extracelular donde la neuronas adyacentes puede tardar hasta donde Tat transporte axonal y puede llevarlo a distal sitios donde se va obtener efectos tóxicos [22, 23]. Como mueren las neuronas, gliosis reactiva se lleva a cabo. Este se caracteriza por un aumento en glial fibrilar ácida de la proteína (GFA) tinción. Un aumento de la tinción de GFAP ha informado en las células expuestas a Tat [24]. Astrocytosis podría ser especialmente relevante en personas que abusan de drogas por vía intravenosa. Astrocitos expresan los receptores opioides y la estimulación de la mu-subtipo de la familia de receptores opioides potencia Tat toxicidad en las neuronas y astrocitos [25]. Además de drogas por vía intravenosa, y la estimulación de mu-receptores opioides actúan sinérgicamente con el VIH proteínas para obtener la neurodegeneración tiene un mayor impacto en relación con el uso de analgésicos opioides para el alivio del dolor. El uso de la morfina, codeína, fentanilo, y así sucesivamente, sería prohibitivo en pacientes afligidos con el VIH debido al aumento del riesgo de toxicidad sinérgica. La administración de morfina se ha demostrado que upregulate la expresión de la CCR3 coreceptor y del receptor CCR5 en las células astrocitoma, lo que aumentaría viral vinculante y el tráfico de los virus y promover la infección viral [26]. En conjunto, estimulando la mu-opioides ligandos aumentaría los receptores necesarios para la transmisión del virus (CCR3 y CCR5), y potenciar la neurotoxicidad observada en la presencia de gp120. Recientemente, las investigaciones de otros opioides subtipo selectivo (kappa y delta) y su posible funcionalidad como intervenciones terapéuticas han comenzado (se refieren a "posibles intervenciones terapéuticas"). El papel de astrocitos y microglia en la patogénesis del VIH relacionados con la neurotoxicidad se está convirtiendo cada vez más evidente. De albergar el virus, a proinflamatorias secretar citocinas y quimiocinas, potenciando a la propagación del virus y las partículas virales, astrocitos y microglia desempeñar un papel integral en VIH relacionados con la neurotoxicidad.

Quimiocinas

Quimiocinas proinflamatorias función de exacerbar la neurotoxicidad del VIH como una extensión de astrocitos y microglia función. Quimioquinas participación ha sido desde hace mucho tiempo se sospecha debido a las acciones de microglia tras la exposición al VIH relacionados con las proteínas. Los dos receptores de quimioquinas prominentes que participan en la neurotoxicidad del VIH son el CCR5 y CXCR4 receptores, que se expresan en microglia [27]. El receptor CXCR4 pertenece a la familia de proteínas G-junto receptores y se cree que a través de una señal de Gi / Go mecanismo. La estimulación de estos receptores da lugar a una elevación de calcio intracelular, un efecto que se reduce cuando pretratadas con la toxina pertussis para inactivar el receptor [28]. Hipótesis inicial incluyó gp120 interacción directa con las neuronas resultante en apoptosis, estimulación de astrocitos y microglia resultante en los efectos indirectos en las neuronas, o posiblemente ambos mecanismos. La apoptosis inducida por gp120 puede ser completamente atenuada por la presencia de la tripeptide, TKP, que impide la activación de la microglia a través de los receptores CXCR4 [29]. Los anticuerpos a CXCR4 también impidió la apoptosis neuronal debido a la caspasa-3 de activación [30]. Es interesante señalar que la densidad del receptor CXCR4 es inversamente proporcional a la concentración de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Como las concentraciones de FGF se incrementan, la densidad de los receptores CXCR4 se reduce [31]. Estos efectos no son debido a las acciones directas de FGF en los receptores CXCR4, sino a través de la kinasa del receptor de FGF vía de señalización. Inhibidores de la quinasa del receptor de FGF atenuar los efectos de la FGF en la densidad del receptor CXCR4 [31]. En conjunto, los efectos de la FGF en VIH encefalitis puede ser mediada a través de la regulación inversa de expresión del receptor CXCR4. Del mismo modo, la estimulación de las células CHP100, que constitutivamente expresan CCR5 y CXCR4 receptores, con phorbol 12-myristate-13-acetato de downregulates CXCR4 y CCR5 y disminuye el grado de gp120 de la muerte celular inducida [32]. Alfa y beta de quimioquinas ligandos que son naturalmente puesto en libertad de astrocitos y microglia, como SDF1alpha, MIP1alpha, MIP1beta, y "reguladas en la activación normal de células T expresadas y secretadas" (RANTES) todos interferir con la acción de gp120 a CCR5 y CXCR4 receptores , Y, por tanto, reducir la apoptosis celular y la muerte [29, 30, 32]. SDF-1 se traduce en una rápida liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), que a su vez ejerce autocrina y paracrina efectos sobre las células cercanas. La liberación de TNF-alfa aumenta la síntesis de prostaglandinas mediante la activación de la cascada del ácido araquidónico en Daño Articular resultante de astrocitos-glial-neuronal de comunicaciones [33]. Además de una mayor formación de prostaglandinas, TNF-alfa aumenta la expresión de proteinasa activados por los receptores-2 (PAR-2) que se encarga de la supervivencia celular [34]. Los ratones que carecen de PAR-2 son más susceptibles a Tat toxicidad inducida por más de tipo silvestre [34]. SDF-1 promueve la supervivencia celular, lo que no es lo que cabría esperar teniendo en cuenta que SDF-1 y gp120 son a la vez a los agonistas del receptor CXCR4. Esta discrepancia podría explicarse por efectos diferenciales en el sistema de p53. Estimulación de CXCR4 de gp120 estimula p53 y aumenta la fosforilación de apaf-1 (proapoptótico) en las neuronas [35]. Además, gp120 regula la fosforilación de p53 y regula la expresión de MDM-2 y p21 [35]. Estos efectos son contrarrestados por el inhibidor p53-pifithrin-alpha. Contrariamente a estos resultados, SDF-1 estimula la acetilación de p53 y promueve la producción de p21. Por lo tanto, la estimulación del receptor CXCR4 podría resultar en la activación de p53 diferentes objetivos depende de estimular el ligando, que determinará si la activación de CXCR4 ejerce una positiva o negativa influencia en las neuronas. Colectivamente, estos datos demuestran la importancia de astrocitos y microglia en la patogénesis del VIH relacionados con la neurotoxicidad. A principios hipótesis se centró en la participación de glutamato como un componente integral del VIH neurotoxicidad. Aunque el glutamato es un importante toxina que participan en la muerte neuronal, es evidente que el receptor CXCR4 media la muerte celular a través de la no-glutamato mecanismos [36]. Investigación sobre el desarrollo de antagonistas de CXCR4, junto con antagonistas de NMDA, ofrecería una mejor protección contra la gp120 de la muerte celular inducida.

Glutamato y aminoácidos excitatorios

Como se discutió en la sección anterior, los receptores CXCR4 parecen tener un papel importante en el desarrollo del VIH relacionados con la neurotoxicidad. Otro componente de esta toxicidad es el papel de glutamato en la muerte celular. El componente tóxico secretado por el VIH-1infected los fagocitos mononucleares se ha caracterizado como un glutamato [37]. Algunos de los primeros estudios demostraron la adición de la N-metil-D-aspartato (NMDA) antagonista de los receptores de memantina [38]. La adición de memantina no sólo aumentó la viabilidad de las neuronas, sino la mejora de la dendríticas arborization y la densidad sináptica. El efecto tóxico se debe tanto a la estimulación de los receptores NMDA y la posterior elevación de calcio intracelular. La coadministración de D-2-amino-5-phosphonopentanoic ácido (APV) o MK-801 (ambos antagonistas de los receptores NMDA) o la eliminación de calcio de la cultura de todos los medios de comunicación disminuir la muerte celular asociada con la exposición gp120 [39]. Una hipótesis para gp120 efectos sobre la homeostasis del glutamato implica la atenuación de la captación de glutamato, y el concomitante aumento de la liberación de glutamato [40]. Ambos Tat y gp120 se han postulado a través de un trabajo mediada por glutamato mecanismo. Nath et al [11] demostraron que la coadministración de ambos Tat y gp120 ejerce un efecto aditivo sobre la potenciación de la toxicidad en monos. Las concentraciones de ambos Tat y gp120 se subtoxic a las concentraciones y, sin embargo, la adición de las dos proteínas junto dado lugar a una cantidad significativa de la muerte celular. Para determinar si estos efectos podrían ser mediados por glutamato, la adición de memantina completamente bloqueado la toxicidad ejercida por la combinación gp120/Tat [11]. Los efectos tóxicos de Tat por sí solas, han sido también vinculados a efectos glutamatérgicos. La exposición de ratas neuronal cortical culturas a la baja (nanomolar) las concentraciones de Tat o gp120 (picomolar) aumenta la absorción de calcio en las neuronas y, en última instancia conduce a la muerte celular [41, 42]. La coadministración con los antagonistas del glutamato totalmente bloqueado el aumento observado en 45 Ca afluencia y la muerte celular [41, 42]. La administración de glutamato no drogas no tuvo ningún efecto sobre la afluencia de calcio o muerte celular. Además de los informes directos de las alteraciones en la homeostasis del glutamato conduce a la disfunción celular, otros agonistas de glutamato endógeno han demostrado ser elevados en los individuos infectados por el VIH. Un compuesto que ha demostrado ser elevados en los pacientes VIH es ácido quinolinic. Macrófagos activados producen ácido quinolinic y esta toxina ha sido implicado en una variedad de trastornos neurológicos. Los macrófagos expuestos a Tat aumentado significativamente su producción de ácido quinolinic, que correlacionó con un aumento en indolamine 2,3-dioxygenase inducción [43]. Curiosamente, la producción de ácido quinolinic se produce como parte de la vía kynurenic ácido. Kynurenic ácido es neuroprotector y funciona como un antagonista del glutamato [44]. Un cambio de vía de la síntesis de ácido quinolinic favoreciendo los resultados en la neurotoxicidad. Estudios recientes han añadido nueva información sobre los mecanismos del VIH que impliquen la neurotoxicidad del glutamato sistema [45, 46]. No sólo glutamato función directa a través de mecanismos de excitotoxicidad, estimulando los receptores NMDA, sino también el glutamato puede inducir la producción de radicales libres mediante la inhibición de la captación de cistina absorción y, por tanto, reducir la formación de glutation [45]. Activado microglia expresar el transportador de glutamato EAAT-1 y la densidad de este transportador aumenta con la progresión de la enfermedad a través de proceso. Sería la sospecha de que ello proporcionaría protección contra la toxicidad por glutamato aumentar la absorción y puede, de hecho, proporcionar protección por un período de tiempo. Más tarde en la enfermedad, cuando cognitivo / motor son los déficit más evidente y comienza la demencia, disfunción de microglia activada podría desempeñar un papel en la apoptosis neuronal y la muerte observados normalmente después de la enfermedad [45]. A pesar de que ha sido aceptada Tat toxicidad que implica un componente de glutamato, el mecanismo exacto por el cual esto ocurre no se ha dilucidado. Chandra et al [46] demostró que las emisiones Tat Zn 2 + de su sitio de unión a los receptores NMDA. Cuándo Zn 2 + está obligado a la del receptor NMDA, el receptor ha reducido la capacidad de llevar a cabo Ca 2 + a través de su canal. Cuándo Zn 2 + se elimina, incluso en concentraciones neuroprotectores, el receptor NMDA es activado; hay un aumento de Ca 2 + afluencia que resulta en una mayor actividad de una cascada intracelular conduce a la muerte celular.

Apoptosis, el calcio y el óxido nítrico

Como ya se ha expuesto, microglia participación en relación con el VIH neurotoxicidad implica el estrés oxidativo, alteraciones en la homeostasis del calcio, la activación de los receptores NMDA, y la apoptosis. Estimulación de los receptores NMDA como resultado un flujo de calcio extracelular. Elevaciones de calcio intracelular que activar el óxido nítrico sintasa en las neuronas (nNOS, o NOS-1). Los aumentos de óxido nítrico puede reaccionar con el superóxido celulares que forman los daños peroxinitrito. Esto se complica aún más por la contribución del óxido nítrico de microglia que es inducible (iNOS o NOS-2). La participación del óxido nítrico en una variedad de enfermedades neurodegenerativas pueden ser robusto [47]. Polazzi et al [12] informó de que Tat actúa a nivel del gen iNOS para aumentar la producción de óxido nítrico de microglia activada. Por lo tanto, Tat no actúa simplemente para aumentar la producción de óxido nítrico, pero al nivel genómico para inducir la producción de iNOS e interactúa con NF-κ B, y el interferón-gamma para potenciar los daños provocados por el óxido nítrico que se produce [12 ]. Este ciclo podría formar un "feedforward" ciclo donde sobreestimulación de los receptores NMDA conduce a alteraciones en la homeostasis del calcio, aumento de la formación de óxido nítrico, la muerte neuronal, activación de microglia, y adicionales de óxido nítrico inducido está activado de la microglia [48]. Inhibidores de los receptores NMDA (MK-801) o iNOS (1400 W) todos reducido gp120 neurotoxicidad inducida [48]. Estos hallazgos sugieren un importante papel de la iNOS en el desarrollo del VIH relacionados con la neurotoxicidad. Los cambios en la regulación del calcio intracelular puede implicar Na + / H + intercambiadores y L-tipo canales de calcio [41]. Además de amiloride atenuado la subida de intracelular de calcio intracelular en las dos neuronas y astrocitos. Bloqueo de tipo L-los canales de calcio con la nimodipina, diltiazem, y CdCl 2 + NiCl 2 también disminuyó significativamente el aumento de calcio intracelular en las neuronas, sin que tenga efecto en astrocitos. Este efecto diferencial sobre las neuronas y astrocitos podría brindar protección contra el calcio la toxicidad relacionada con el caso de drogas se utilizan para distinguir entre neuronas y astrocitos. Un mecanismo posible para este aumento de calcio intracelular implica Tat modulación de phosphoinositide (PI) el volumen de negocios [9]. La exposición fetal de las neuronas cultivadas a Tat dado lugar a elevados de calcio intracelular que es atenuada por antagonizar los efectos de inositol 1,4,5-trifosfato en la liberación de calcio intracelular de las tiendas. En concreto, Tat funciona a través de una toxina pertussis-sensibles fosfolipasa mecanismo para incrementar el calcio intracelular conduce a los receptores de glutamato mediada por flujo de calcio y posterior dysregulation de la homeostasis del calcio [9].

Múltiples mecanismos puede conducir a la apoptosis celular. Es aceptado que ambos Tat y gp120 exposiciones obtener importantes daño celular y muerte, pero los mecanismos apoptóticos difieren entre las dos proteínas. Ambos Tat y gp120 han demostrado inducir la apoptosis neuronal en la cultura. TGF-beta1 revierte las alteraciones observadas en la homeostasis del calcio y reduce el número de células neuronales morir por apoptosis la muerte celular tras la exposición a gp120 [49]. TNF-alfa aumenta los efectos de Tat en la apoptosis que parece estar mediada en parte por el estrés oxidativo [50]. La administración de antioxidantes parcialmente revertir los efectos de Tat, aún existe un componente que no se debe a estrés oxidativo. El uso de aislados del VIH-1, las líneas celulares que sobreexpresan Bcl-2 o Bcl-XL están protegidos de daños que los de tipo salvaje células son significativamente comprometida [51]. Adición de una Bcl-2 antagonista a la overexpressing células invertido completamente la neuroprotección. En conjunto, las Bcl-2 es la que resulta una importante vía para la patogénesis del VIH relacionadas con la neurodegeneración, y la modulación de esta vía puede permitirse la protección contra el daño neuronal. Otra vía de importancia para el VIH implica la neurodegeneración TNF-alfa y TNF-los relacionados con la inducción de apoptosis-ligando (RUTA). En la infección por el VIH, los monocitos humanos derivadas de macrófagos presentan un aumento en los niveles de RUTA y estas células están asociadas con las neuronas que son la caspasa-3 positiva [52]. Análisis de proteínas específicas de acciones ha demostrado que las obras gp120, en parte, mediante la mejora de la COX-2 de expresión y la activación de interleuquina-1 la enzima de conversión (caspasa-1). Antagonistas de caspasa-1 actividad, acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-chloromethylketone (Ac-YVAD-CMK) y t-butooxycarbonyl-L-ácido aspártico-éster bencílico chloromethylketone (Boc-Asp-(OBzl)-CMK) bloque la liberación de interleucina-1beta y atenuar la apoptosis [53]. Bloqueo de la forma inducible de la COX-2 con NS-398 también impide el aumento de la apoptosis celular [53]. Intraventricular administración de gp120 de hasta 7 días dio lugar a una elevación en la expresión de caspasa-3 en cerebro de rata [54]. Singh et al [55] amplió estos resultados para confirmar los de Acquas et al [54] gp120 demostrado que la activación de caspasa-3, pero ampliado para incluir las acciones de Tat que parece promover la apoptosis a través de un mecanismo de endonucleasa G. El inhibidor de caspasas Z-DEVD-FMK se reduce de forma significativa gp120 inducida por elevaciones en caspasa-3, pero no tiene efecto significativo sobre la toxicidad Tat. Estos hallazgos son los primeros en sugerir que, si bien ambos Tat y gp120 obtener robusto neurotoxicidad y la apoptosis celular, pueden trabajar a través de diferentes mecanismos apoptóticos.

ESTEROIDES
Esteroides sexuales

Las mujeres posmenopáusicas que están infectados con el VIH están en riesgo de experimentar la demencia y Parkinson's-como los síntomas asociados con bajos niveles de estrógeno [56] conduce a la especulación que el estrógeno, puede atenuar el desarrollo de estos síntomas debilitantes [57]. 17β-estradiol (E 2), se ha observado en general que se neuroprotector en cultivo celular [58, 59]. Un posible mecanismo para la protección de E 2 puede ser el fenólicos Un anillo, que actuaría como consecuencia directa de radicales libres scavenger [60]. El concepto de neuroprotección de E 2 se ha expandido más allá del reino de simple receptor de esteroides interacciones a fin de incluir las interacciones con los no identificados-la superficie de células y los receptores directos de modulación de neurotransmisores función [58, 59]. Existe un potencial de efectos directos de E 2 como scavenger de radicales libres, las interacciones con la superficie celular de receptores, o con su sitio de unión nuclear. A partir de estos estudios, este último parece ser poco probable efecto nuclear desde que comúnmente ocurren durante horas o días. Es evidente que E 2 ofrece un cierto nivel de neuroprotección en todos los modelos de la cultura, y esta protección depende de un complejo sistema de interacciones de los extracelular al espacio nuclear.

En conjunto, los informes anteriores han contribuido a esclarecer en parte los mecanismos de Tat y gp120 toxicidad. Trabajos recientes han indicado que E 2 puede frenar la transmisión del VIH [61], proteger contra la toxicidad sinérgica de Tat y gp120 [62], Tat reducir la inflamación inducida por las células endoteliales [63], y puede prevenir la muerte neuronal en la presencia del VIH-1 proteasa [64]. La toxicidad sinergista siguientes Tat y gp120 la exposición se puede ampliar a sinérgicos efectos tóxicos de la cocaína. Subtoxic concentraciones de Tat y gp120, más fisiológicamente relevantes concentraciones de cocaína, dio lugar a un aumento significativo de muerte celular [65]. Este efecto es bloqueado por la presencia de E 2, pero no 17 α-E 2. La progesterona que ofrece mínima protección, sin embargo, es sorprendente que la protección de testosterona exhibidos en el nivel de E 2 [65]. Los efectos de ambos E 2 y la testosterona se invirtieron de ICI-182780, un antagonista selectivo de estrógeno, lo que sugiere que las interacciones con la superficie de células-E 2 receptores. No sólo E 2 oxidativo proteger contra la muerte celular, sino también la evidencia sugiere que previene la apoptosis, a través de un Bcl / Bax y mecanismo de interleucina-1beta [24, 66]. Esta inhibición se invierte por tanto ICI-182780 y el tamoxifeno, E 2 antagonistas. Es preciso seguir trabajando en este tema para determinar la eficacia de E 2 neuroprotección en relación con el VIH neurotoxicidad [67].

Los glucocorticoides

La capacidad de los glucocorticoides para potenciar el VIH neurotoxicidad durante mucho tiempo ha sido conocida, pero los mecanismos de esta acción son poco conocidos. Glucocorticoides sintéticos como la prednisona y dexametasona potenciar los efectos de gp120 a la concentración de calcio intracelular [68, 69]. Esto es especialmente perjudicial teniendo en cuenta que estos son los glucocorticoides sintéticos habitualmente utilizados para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii, que es comúnmente observada en pacientes con SIDA. Un posible mecanismo para esta acción es a través de reducción en energía (ATP) que reduce los niveles de potencial de membrana mitocondrial y la promoción de calcio extracelular aumenta. La administración de suplementos de Energía se ha demostrado para mejorar estos efectos de los glucocorticoides [68]. Estos estudios se han repetido en vivo usando las concentraciones fisiológicas de cortisol, se asemejan a las concentraciones observadas durante el estrés con similares resultados, una mayor movilización de calcio intracelular, y el aumento de agotamiento de ATP [70]. Las concentraciones de glucocorticoides y gp120, que forma independiente no tóxico, causa una toxicidad significativa cuando estriatal en la coadministración de las culturas [69]. Administración de gp120 por sí solo los resultados en un aumento significativo de especies reactivas del oxígeno, mientras que la coadministración con cortisol aumenta la cantidad de peroxidación lipídica [71]. Es evidente que los glucocorticoides exacerbar el VIH, y gp120, potenciando la toxicidad de los aumentos de calcio intracelular y la reducción de los niveles celulares de ATP. Al combinar estos efectos predisponen a la célula el daño oxidativo y la muerte.

Estriatal toxicidad, la dopamina, y la demencia

El VIH es una demencia subcortical la demencia asociada con disfunción en los ganglios basales [72]. Actualmente, hay múltiples proteínas que el VIH se han notificado a ejercer sus efectos neurotóxicos. Varios grupos han demostrado la presencia de la proteína Tat en cerebros de pacientes con encefalitis por VIH inmunoticción [73, 74]. Además, los niveles de mRNA Tat son también elevadas en el tejido cerebral de pacientes con demencia VIH [73]. Una vez liberado, Tat y gp120 se ha demostrado que ejercer la toxicidad a través de una vía de estrés oxidativo [4 - 6, 75]. Un sistema neurológico que se dedica a gp120 y Tat-es la neurotoxicidad inducida por el sistema dopaminérgico. Los pacientes que desarrollan síntomas de deficiencia de la dopamina y la exposición de su gran sensibilidad a los fármacos dopaminérgicos selectivos, así como los psicoestimulantes que actúan sobre las neuronas dopaminérgicas en los ganglios basales [76]. Otros sistemas neurotransmisores que interactúan con el sistema dopaminérgico, como glutamatérgica y opiáceos [77], también aumentan la sensibilidad de los ganglios basales a las propiedades neurotóxicas de gp120 y Tat. Por lo tanto, los ganglios basales y el sistema dopaminérgico sería un probable objetivo para el desarrollo de agentes terapéuticos para atenuar o evitar el desarrollo del VIH asociada a la demencia.

Administración de gp120 estriatal a cultivos de células provoca una toxicidad que se invierte por la coadministración de un antagonista del glutamato [1]. Toxicidad de Tat a estriatal neuronas se debe, en parte, a las acciones directas en la neurona que no sea objeto de "desensibilización" [3]. La demencia que se ha observado en pacientes con VIH sólo se produce en aproximadamente el 20% de todas las personas infectadas. Comparación de los extractos de cerebro demencial versus no-pacientes con demencia reveló que sobrenadantes de pacientes con demencia mostraron toxicidad significativamente mayor en comparación con el obtenido a partir de sobrenadantes nondemented pacientes [78]. Un mecanismo subyacente para el VIH relacionada con la demencia y Parkinson-como síntomas podrían ser pérdida de dopamina transportistas o función siguiente Tat y gp120 exposición. Recientemente, Wang et al [79] informó de que los pacientes que sufren de VIH asociada a la demencia mostraron una significativa del 13% -20% de reducción en la densidad de transportador de dopamina en comparación con los controles seronegativos. Este estudio fue el primero en demostrar el VIH inducida por el daño a las terminales dopaminérgicos en los seres humanos, que es inversamente proporcional a la carga viral (carga aumenta, disminuye la densidad de transportista). Estudios adicionales son necesarias para dilucidar estos mecanismos y ofrecer una idea de posibles intervenciones terapéuticas para prevenir y atenuación de VIH-neurotoxicidad asociada a las neuronas de dopamina.

Potencial de intervenciones terapéuticas

Actualmente, no hay intervenciones terapéuticas que pueden utilizarse para atenuar el desarrollo de la neurotoxicidad del VIH y / o demencia. Sobre la base de los datos que ha sido objeto de debate, las opciones lógicas sería ligandos que bloquean algunos de los mecanismos relacionados con Tat y gp120 toxicidad. Esto podría incluir antagonizar los receptores de glutamato NMDA, bloqueando el lugar en intracelulares de calcio, inhibición de la NOS, o el bloqueo de los efectos de la microglia / quimiocinas. Una de las primeras vías perseguido fue el antagonismo de los receptores NMDA. Una baja concentración de NMDA, además de ácido araquidónico aumenta la toxicidad neuronal en la cultura. Es posible que gp120 activa fosfolipasa A2 para aumentar la liberación de ácido araquidónico, que a su vez sensibiliza a los receptores NMDA a las acciones de glutamato. Este efecto se invierte de memantina, un antagonista del receptor NMDA [80, 81]. Memantina es clínicamente actualmente se usa para tratar la espasticidad y la enfermedad de Parkinson y pueden proporcionar alivio terapéutico de algunos de los síntomas del VIH neurotoxicidad. Más trabajo se justifica más que dilucidar por completo la función de memantina en el SNC y determinar su utilidad en el tratamiento del VIH neurotoxicidad. Un inconveniente para el uso de memantina es que sólo será eficaz si se utilizan de forma profiláctica. Después se produce la muerte neuronal, y la aparición de la demencia es evidente, memantina tendría utilidad terapéutica poco distinto para frenar la progresión de la demencia.

Compuestos opiáceos han dado los resultados mixtos al intentar determinar su interacción con la gp120 o la Tat. Compuestos que normalmente se consideran mu-prefiriendo han demostrado potenciar la toxicidad de Tat y gp120 [25]. Por el contrario, otros-kappa y delta-prefiriendo nonopioid opiáceos y analgésicos agentes han demostrado ser de protección. El nonopioid compuesto, flupirtine, produce analgesia, pero también posee anticonvulsivante y relajante muscular de propiedades y ha demostrado ser cytoprotective contra la gp120 de la toxicidad inducida [80]. El kappa que prefieren el agonista, U50, 488, microglia suprime la liberación de ácido quinolinic [82]. Represión de la liberación de ácido quinolinic disminuirá la estimulación de los receptores NMDA y, en consecuencia, reducir la excitotoxicidad en las neuronas. Hemos demostrado que los agonistas delta peptidergic, DPDPE, reduce el estrés oxidativo en SK-N-SH células expuestas a Tat [83]. Nuestros resultados también se extienden a la nonpeptidergic agonista, SNC-80, y los efectos de ambos agonistas se invierten por delta-prefiriendo los antagonistas, lo que sugiere un receptor mediada por mecanismo de inhibición del estrés oxidativo [83]. Curiosamente, los opiáceos que son objeto de abusos (morfina, heroína y sus derivados) actúan principalmente en las mu-subtipo, que es el subtipo principal responsable de la toxicidad sinérgica con Tat y gp120. Agentes que actúan en kappa-y delta-los receptores opioides pueden proporcionar opciones viables analgésico para las personas que están infectados por el VIH.

Otra área que ha cosechado un gran interés en la última década ha sido los efectos de los esteroides sobre la neurotoxicidad de las proteínas del VIH. Ha quedado claro que las hormonas liberadas en respuesta a estrés, el cortisol es decir, potenciar la toxicidad de Tat y gp120 [69, 70]. Intermedio (prednisona) y de acción prolongada (dexametasona) glucocorticoides suelen ser prescrito para los síntomas respiratorios-asociada a las enfermedades oportunistas asociadas con el VIH que podría complicar el VIH relacionadas con la neurodegeneración. Más interés se ha dado a los efectos protectores del estrógeno. Hemos demostrado que el estradiol reduce el estrés oxidativo provocado por Tat y gp120 en SK-N-SH células y este efecto se invierte por el antagonista de estrógenos ICI-182780 [84]. Este trabajo apoya los informes anteriores de que el estradiol atenúa la toxicidad después de VIH-1 proteasa administración [64], gp120 administración [85, 86], o la coadministración de Tat y gp120 [62]. Se han producido resultados mixtos en relación con los efectos de otros sexsteroids como la progesterona, la testosterona y sus derivados. Parece ser que si estas hormonas están potenciando o de protección depende del sistema de ensayo que se está utilizando y las manipulaciones que se utilizan para optimizar el ensayo. Seguir trabajando sobre los efectos es necesaria para comprender plenamente su potencial de protección en los sistemas modelo VIH. Las preguntas que debe plantearse son: (1) son los efectos de estradiol selectiva de estradiol, o pueden otros "estrógenos" obtener el mismo efecto, y (2) estradiol efectos son mediados por células de la superficie de receptores, los receptores intracelulares, o posible debido a la naturaleza estructural de estradiol. Áreas de investigación en curso que parecen estar dando resultados interesantes son los de uso selectivo de los receptores de estrógenos moduladores (SERMs) y el uso de plantas derivadas de los estrógenos. Los primeros estudios han demostrado que la administración de algunos de estos compuestos pueden prevenir o atenuar, el VIH proteína inducidos por la toxicidad sin efectos secundarios asociados con estrógenos, tales como el fomento de estrógeno-dependientes de los tumores en las mujeres o feminización de los varones (observaciones no publicadas).

Una amplia gama de otros enfoques se ha utilizado para tratar y prevenir la patogénesis del VIH relacionadas con la demencia y la demencia. Un compuesto que ha arrojado resultados interesantes es el IPC-1189 en el tratamiento del VIH relacionadas con la demencia. IPC-1189 funciona a través de un mecanismo desconocido, pero parece mejorar TNF-alfa toxicidad mediante el aumento de la activación de ERK-MAP quinasa [87]. IPC-1189 también atenúa la cultura de toxicidad en presencia de ácido quinolinic y gp120 [87]. Emoción sobre el IPC-1189 ha disminuido después de un más reciente ensayo clínico ha indicado que el IPC-1189 es bien tolerado, pero no demostró una mejoría significativa en las medidas neuropsicológicas [88]. La inhibición de la metaloproteasa de matriz extracelular con prinomastat reducida toxicidad neuronal tras la exposición a sobrenadantes de cerebro-derivado Tat secuencias obtenidas de pacientes con demencia [89]. La hipótesis presentada por Johnston et al [89] fue que la particular secuencia de Tat pacientes con demencia resulta en un mayor nivel de toxicidad debido a la inducción de metaloproteinasas de la matriz. Tratamiento profiláctico con litio también se ha postulado para ser neuroprotector [90]. Pretratamiento o la coadministración de litio para neuronal culturas expuestos a gp120 se protege a través de un phosphatidylinositol 3-kinase/Akt vía, pero el tratamiento tras la exposición gp120 es ineficaz [90]. Orientación por el daño oxidativo es otra vía terapéutica que se ha explorado. Compuestos como la L-deprenyl, didox, imidate, diosgenina, ebselen y todos impedido el daño oxidativo tras la exposición al VIH MCA de pacientes con demencia [91]. Lipidated apoE3 Humanos también ha demostrado proteger a las neuronas de Tat-toxicidad inducida a través de Tat impide inducida por estrés oxidativo [92, 93]. También Tat apoE y compiten por el mismo sitio de unión, lo que resulta en un aumento extracelular Tat, la capacidad para apoE para prevenir Tat inducida por el estrés oxidativo puede tener más peso que el aumento de Tat extracelular. Más investigación en este sentido se justifica antes de hacer conclusiones definitivas sobre la eficacia de apoE. La participación de quimiocinas y, en particular, el CCR5 y CXCR4 receptores, el VIH-en la neurotoxicidad y la demencia ha sido demostrada por muchos investigadores. Una hipótesis formuladas implica el bloqueo de estos receptores, dando lugar a posteriores reducciones de toxicidad. El uso de un nuevo antagonista de CXCR4, neomicina B hexa-arginina, se ha demostrado eficaz para cruzar la barrera hematoencefálica y gp120 reducir la toxicidad inducida por CXCR4 a través de un mecanismo de mediación [27].

En conjunto, no parece haber definitivo tratamiento terapéutico para el VIH-neurodegeneración y demencia. Algunos de estos compuestos, como los compuestos estrogénicos y el antagonista de CXCR4, neomicina B hexa-arginina, han mostrado cierta promesa. El uso de cerebro-factor neurotrófico derivado (BDNF) ha arrojado resultados favorables, aunque la entrega de un péptido en el cerebro ofrece algunas dificultades [94]. Una gran cantidad de trabajo adicional es aún necesario para determinar la verdadera eficacia de cualquiera de estos enfoques terapéuticos.

RESUMEN Y CONCLUSIONES

Es evidente de la literatura y los estudios en curso que un trabajo considerable por hacer para esclarecer aún más los mecanismos de neurotoxicidad del VIH y el desarrollo del VIH relacionadas con la demencia. También es evidente que el desarrollo de fármacos terapéuticamente útiles se retrasará debido a la complejidad de los sistemas involucrados con el VIH, y gp120/Tat en particular, la toxicidad. En régimen de 1, factores implicados en la neurotoxicidad del VIH se representan demostrar la complejidad de los mecanismos subyacentes del VIH neurotoxicidad. Cada uno de los círculos que rodean también representan las vías actuales que se están aplicando en el desarrollo de compuestos clínicamente relevantes para atenuar o evitar la progresión del VIH neurotoxicidad y la demencia.

En suma, el interés por dilucidar la toxicidad cascadas para Tat y gp120 toxicidad es muy grande. La comprensión de estas cascadas es equivalente al desarrollo de agentes terapéuticos que puede atenuar o evitar la degeneración neuronal asociada con la fase tardía de la infección por el VIH. Agentes con efectos en múltiples cascadas son las más probables agentes para prestar socorro de la progresión de la degeneración neuronal y puede muy probablemente provienen de fuentes todavía no examinadas. Un ejemplo podrían ser los efectos del litio en gp120 toxicidad como se informó anteriormente. Comprender plenamente las diferencias entre las personas que no están dementes y los que no se va a añadir grandes cantidades de información a nuestra base de conocimientos. Si la próxima década tiene aún mayor productividad que el anterior, importantes avances y robusto que puede lograrse.

El autor quisiera dar las gracias al Dr Avindra Nath y el Dr Rosemarie alcohol por su apoyo y orientación durante el VIH estudios. Este trabajo es apoyado por el NIH DA13137 (R alcohol, subcontratar con Wallace D).