Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Enfermedad de Gaucher y la Synucleinopathies

Hindawi Publishing Corporation
Kathleen S. Hruska, Ozlem Goker-Alpan, Ellen Sidransky

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Resumen

Varias observaciones recientes sugieren una relación entre la enfermedad de Gaucher, heredó la deficiencia de glucocerebrosidasa, y la synucleinopathies. Raras pacientes se han observado que desarrollan tanto la enfermedad de Gaucher y parkinsonismo. La autopsia estudios sobre estos temas ponen de manifiesto-sinucleína positivo cuerpos de Lewy y las inclusiones. Un aumento de la incidencia de synucleinopathies también se ha observado en los familiares de Gaucher probands. En estudios complementarios, la selección de los pacientes con parkinsonismo ha detectado una mayor frecuencia de lo esperado de glucocerebrosidasa mutaciones. Estos glucocerebrosidasa mutación transportistas tienen un amplio espectro de fenotipos asociados parkinsonianas, que van desde clásicos L-dopa-sensible a la enfermedad de Parkinson un fenotipo más característica de Lewy cuerpo demencia. A pesar de esta asociación, la gran mayoría de los portadores de Gaucher y los pacientes con enfermedad de Gaucher nunca desarrollar parkinsonismo. Sin embargo, las mutaciones en este gen es probable que sea un factor de riesgo que contribuyen a otros sujetos propensos a desarrollar synucleinopathies.

INTRODUCCIÓN

El synucleinopathies, incluida la enfermedad de Parkinson (PD), órgano de Lewy difusos demencia (DLBD), órgano de Lewy variante de la enfermedad de Alzheimer (LBVAD), y sistema de atrofia múltiple (MSA), son devastadoras para adultos aparición de enfermedades neurodegenerativas que afectan a millones de personas en todo el mundo. Nuevos conocimientos sobre la genética y fisiopatología de determinadas synucleinopathies han surgido de una fuente inesperada: un raro trastorno mendelianos. La enfermedad de Gaucher (GD) (MIM 230800, 230900 y 231000), la más común de la lipidoses, es la deficiencia hereditaria recesiva de la enzima glucocerebrosidasa lisosomales (EC.3.2.1.45). Los individuos afectados almacenar los lípidos dentro de glucocerebroside lisosomas de los macrófagos, lo que resulta en que aparecen las características de las células de Gaucher. Asociado manifestaciones clínicas incluyen hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, hemorragia fácil, y bruisability, ósea participación y, en algunos casos, la participación pulmonar. La enfermedad de Gaucher se clasifica en tres grandes tipos clínicos según el grado de participación del sistema nervioso. Los pacientes con tipo 3, o crónica neuronopathic GD, tienen diverso grado de participación sistémica con al menos una manifestación neurológica; pacientes con tipo 2, o neuronopathic enfermedad aguda, tienen una grave neurológicas participación con resultado de muerte perinatal o en los primeros años de vida. Tipo 1, la forma más común, no tiene síntomas neurológicos asociados, por definición. En los últimos años, un pequeño subgrupo de pacientes se ha identificado que se desarrollan las manifestaciones parkinsonianas en la edad adulta. Varios diferentes y complementarias estrategias se han utilizado para investigar esta asociación (Figura 1].

Descripciones clínicas de sujetos con enfermedad de Gaucher y parkinsonismo

Los primeros indicios de una relación entre la enfermedad de Gaucher y parkinsonismo aparecido en la literatura como los informes de casos dispersos que describen los pacientes con enfermedad de Gaucher, que desarrolló el principio de su aparición, el tratamiento de parkinsonismo refractaria [1 - 3]. Luego, en 2003, una cohorte de 17 de esas personas fue montado, que incluyó probands judío asquenazí, así como pacientes con diversos grupos étnicos [4]. Los pacientes en esta serie, ha tenido relativamente leves manifestaciones de Gaucher con una edad media al diagnóstico de 35 años. Por el contrario, sus síntomas parkinsonianos y no tuvo un inicio precoz, con una edad media al diagnóstico de 48 años. Estos individuos exhiben características clásicas, incluyendo asimétrica temblor, rigidez, akinesia y, a veces, la demencia. Cuatro temas de esta serie fueron tratados con la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con glucocerebrosidasa recombinante humana sin ningún tipo de mejora o disminución de los síntomas parkinsonianos. También se señaló que algunos de estos probands tenido una historia familiar positiva de parkinsonismo en hetrozygous familiares.

Varios otros documentos han descrito Gaucher probands con diferentes grados de manifestaciones parkinsonianas [5, 6]. Estos van desde temas ligeramente afectados diagnosticados en sus 70's y 80's, a principios de inicio sujetos que desarrollaron demencia en sus 40's. El espectro parece incluir tanto la L-dopa-sensible y resistente a los pacientes. Inicial presentaciones han incluido la más clásica unilateral temblor y otros con la rigidez progresiva. La tasa de progresión también ha sido bastante variable.

Hallazgos patológicos

La patología más consistentes observados en los cerebros de pacientes con neuronopathic tipo 2 y tipo 3 GD ha sido la periadventitial acumulación de células de Gaucher [7]. Pérdida neuronal significativa con atropic neuronas se ha descrito en los ganglios basales, núcleos del cerebro medio, Pons y médula, cerebelo, núcleo dentado, y el hipotálamo [8, 9]. Un reciente estudio neuropatológico identificaron patrones únicos de la enfermedad en pacientes neuronopathic, que consiste en la pérdida neuronal y gliosis específico para el hipocampo capas CA2-4 y capa 4b de la corteza calcarina [10]. Incluso en pacientes con tipo 1 GD, que, por definición convencional, piezas de repuesto de la CNS, astrogliosis de CA2 Se señaló.

En cuatro individuos con la enfermedad de Gaucher y parkinsonismo, cuerpos de Lewy se observó (Figura 2], así como la participación del hipocampo capas CA2-4 [10, 11]. Dos de los pacientes tenían numerosos intraneuronal, sinucleína-positivas inclusiones en el CA2-4, que recuerda del tronco cerebral de tipo cuerpos de Lewy visto en la substantia nigra (SN) de la enfermedad de Parkinson idiopática. Los otros dos pacientes carecían de estas inclusiones hipocampo, pero exhibió una Lewy cuerpo coherente con la distribución de Lewy difusos cuerpo demencia. Los cuatro temas expuestos hipocampo CA2-4 gliosis, el agotamiento de las neuronas SN, SN gliosis, y tronco de tipo cuerpos de Lewy en la SN.

Glucocerebrosidasa mutaciones identificadas en sujetos con enfermedad de Parkinson

Un estudio molecular se inició a pantalla ADN extraído de tejido cerebral de individuos con patológicamente confirmado, la enfermedad de Parkinson idiopática de alteraciones en el gen glucocerebroside (GBA). Sorprendentemente, glucocerebrosidasa mutaciones se detectaron en estos temas con más frecuencia de lo esperado, dada la frecuencia portadora de la enfermedad de Gaucher [11]. Secuenciación directa de toda la glucocerebrosidasa de genes en 57 muestras de ADN recogidas de cinco diferentes bancos de América del cerebro reveló alelos mutantes en ocho (14%), entre ellos dos homocigosis y seis heterocigotos. Cinco de ellos tenían uno o más alelos con la mutación N370S común, que es específicamente nonneuronopathic asociados con la enfermedad de Gaucher. Cuatro temas adicionales llevado E326K y T369M, que se consideran alteraciones polimórficas en GBA. Muestras de cerebro de 44 años, con ajuste los controles sin evidencia patológica de PD También se secuenciado y dos tenían el alelo E326K, pero no se identificaron mutaciones. En esta serie, los individuos con mutaciones glucocerebrosidasa tienden a estar entre los más jóvenes examinadas, y ha documentado la mayoría de cuerpos de Lewy. Posteriormente, el ADN de otros 26 cerebro muestras recogidas en Gran Bretaña fueron secuenciados y dos (8%) llevó glucocerebrosidasa mutaciones [12]. Estos resultados sugirieron que las mutaciones en GBA, incluso en individuos heterocigotos, podría ser un factor de riesgo heredado para el desarrollo de parkinsonismo.

Estas conclusiones han sido corroboradas por otros estudios en poblaciones de pacientes en todo el mundo. En muchos de los estudios posteriores, sin embargo, los resultados fueron obtenidos por medio del cribado cohortes de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Parkinson para una o más mutaciones específicas GBA. Aharon-Peretz et al [13], en una clínica basada en la serie de 99 pacientes asquenazí de Israel del Norte con clásicos PD, muestras de sangre para seis mutaciones comunes en glucocerebrosidasa. Ellos identificaron 31 pacientes (31,3%) el desempeño glucocerebrosidasa mutaciones N370S o c.84insG, entre ellos tres N370S homocigosis. Esta frecuencia fue de más de cinco veces superior a la frecuencia de mutaciones GBA detectado en sus dos grupos de control, que se compone de 74 pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles Ashkenazi 1543, respectivamente. Ambos grupos de control se dista mucho de ser ideal, como clínico importante superposición existe entre los sujetos portadores del diagnóstico de AD y PD, y las personas incluidas en el grupo control Ashkenazi son de una mezcla de edades y no había sido controlado clínicamente para determinar su estado neurológico. Aunque el número de PD probands con glucocerebrosidasa mutaciones es bastante notable, sería prematuro tratar de estimar el riesgo relativo de desarrollar parkinsonismo Ashkenazi en un individuo con uno o dos mutaciones glucocerebrosidasa.

Un segundo informe [14] se centró en 160 judíos Ashkenazi probands con la enfermedad de Parkinson y 92 evaluado clínicamente, emparejados por edad controles de ascendencia judía de una ciudad de Nueva York clínica. Cada tema se proyectó para la mutación N370S. Diecisiete probands (10,7%) con N370S fueron identificados, entre ellos dos homocigosis, en comparación con el 4,3% de los controles, pero estos resultados no alcanzaron significación estadística. Si bien este estudio fue limitado, en que sólo una mutación glucocerebrosidasa se consideró, la frecuencia de mutaciones fue considerablemente más bajo que el que se describe en la cohorte de Israel. Es evidente que, en mayor escala los estudios con los controles adecuados están garantizados en la población Ashkenazi.

Los investigadores de Toronto [15] seleccionados por siete mutaciones glucocerebrosidasa, entre ellos dos alelos muy raro, no vinculados entre 88 temas de raza caucásica de origen canadiense con parkinsonismo clínicamente diagnosticados. Esta cohorte fue seleccionado para una edad temprana de inicio o una historia familiar positiva, y se comparó con 122 controles examinados clínicamente. Las mutaciones se identificaron en el 5,6% de la cohorte con la enfermedad de Parkinson, en comparación con el 0,8% de los controles.

En un cuarto estudio realizado en probands con inicio temprano de la enfermedad de Parkinson de Venezuela, toda la glucocerebrosidasa gen fue secuenciado en 33 temas y en 29 controles seleccionados [16]. Cuatro probands no vinculados (12%) llevó tres diferentes mutaciones glucocerebrosidasa. Cada uno de los cuatro fueron L-dopa-sensible, y el inicio a edades oscilaban entre 29 a 47 años de edad.

Así, estudios independientes, a pesar de las diferencias en el diseño y la comprobación, han detectado mutaciones en glucocerebrosidasa en pacientes con parkinsonismo con una frecuencia superior a lo previsto en algunas poblaciones. La aproximación de frecuencia portadora de mutaciones de GBA se estima en 0.0343 en el de alto riesgo población judía asquenazí, y en 0,006 en la población general [7].

Características fenotípicas de enfermedad de Gaucher heterocigotos con parkinsonismo

Las características fenotípicas encontradas entre los pacientes con parkinsonismo llevar GBA mutaciones son muy variados. El grupo de Israel [17] comparado las características clínicas de 40 pacientes con Pd y al menos un alelo mutante GBA con las de 108 sujetos con EP sin una mutación identificada GBA. Llegaron a la conclusión de que, en general, manifestaciones clínicas, incluida la presentación inicial y el grado de rigidez, temblor, bradykinesia, alucinaciones y la demencia, no fueron significativamente diferentes en los dos grupos. Todos los temas han informado de una respuesta favorable a L-dopa. Estos autores no encontraron una diferencia significativa en la edad media de inicio de síntomas, sexo o antecedentes familiares de PD. En contraste, los sujetos con GBA mutaciones identificadas por el banco de pruebas de detección del cerebro suelen tener una edad más temprana de inicio de síntomas [11]. La serie de Venezuela GBA transportistas identificados con muy temprana de inicio parkinsonismo [16]. Por otra parte, los análisis recientes han sugerido una alta incidencia de mutaciones de GBA en los sujetos que fallecieron con el diagnóstico de Lewy difusos cuerpo demencia [18]. Así, en la actualidad, el fenotipo parece incluir a un amplio espectro de características parkinsonianas clásicos que van desde la L-dopa-PD responder a aquellos con inicio temprano de los síntomas o la demencia prominente.

Manifestaciones parkinsonianas entre familiares de pacientes con enfermedad de Gaucher

Otra indicación de que heterocigotos para las mutaciones de Gaucher puede estar en riesgo para el desarrollo de parkinsonismo se ha planteado estudios de la familia. En un pequeño proyecto piloto, todos los pacientes con enfermedad de Gaucher visto en las clínicas de Gaucher en los Institutos Nacionales de Salud durante un período de 18 meses fueron interrogados específicamente en relación con una posible historia familiar de enfermedad de Parkinson o la demencia. Estas entrevistas se debió a la identificación de cada diez familias en las que obligan a los transportistas o confirmada de mutaciones GBA desarrollado manifestaciones parkinsonianas [19]. A menudo, estas personas fueron el padre o el abuelo de la proband de Gaucher.

Un ejemplo ilustrativo es el de la familia ampliada a 7 años de edad proband tipo 3 con la enfermedad de Gaucher, cuando, en el linaje paterno, miembros de una familia numerosa que abarca varias generaciones desarrollado parkinsonismo. Ambos afectados y no afectados familiares y se examinaron muestras de ADN fueron recogidos. Se constató que en esta familia, heterocigocidad para la mutación L444P correlacionado con la enfermedad de Parkinson. En los otros nueve más pequeños las genealogías, obliga a una compañía aérea o confirmado se han mostrado a parkinsonismo. Este estudio, por lo tanto, se presta apoyo adicional a la conclusión de que las mutaciones en el gen glucocerebrosidasa, incluso en los transportistas, pueden contribuir al desarrollo de parkinsonismo.

Los posibles mecanismos para la asociación de la enfermedad de Gaucher y la SYNUCLEINOPATHIES

Alfa-sinucleína patología en el cerebro es una característica frecuente de varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, el cuerpo Lewy variante de la enfermedad de Alzheimer, y raras condiciones, tales como atrofia de múltiples sistemas y la neurodegeneración cerebral con acumulación de hierro (NBAI - 1) [20]. Estos trastornos demostrar todos los anormales fibrillization y la acumulación de proteínico, insoluble alfa-sinucleína inclusiones en las neuronas y la neuroglia, lo que indica una patología celular compartida en la tramitación y despacho de la alfa-sinucleína. Alfa-sinucleína es una de varias proteínas con una elevada propensión a agregado. Si bien esta proteína tiene poca o ninguna estructura secundaria detectable en solución y se considera que es nativa, desplegada, unión de alfa-sinucleína a una serie de ligandos y proteínas nativas altera esta situación y conduce a la parte doblada conformaciones [21]. Los productos finales de alfa-sinucleína agregación son polímeros insolubles o fibrillas, que se consideren necesarios para la formación de cuerpos de Lewy. Cuerpos de Lewy, sin embargo, contienen otras proteínas, incluida la citoesqueleto proteínas asociadas, como tau. Un hallazgo anatomopatológico en el synucleinopathies es anormal acumulación de hyperphosphorylated alfa-sinucleína, ya sea con o sin tau [22], lo que sugiere que tau pueden contribuir al proceso de agregación. Una hipótesis es que la mutación de glucocerebrosidasa también podría contribuir a fibrillization aberrante de las proteínas responsables de neurodegeneración.

Se ha demostrado que las mutaciones en alfa-sinucleína debido a la agregación aberrante [23]. Además, el aumento de expresión de tipo salvaje alfa-sinucleína a través de triplicación de genes puede causar genéticas raras formas de parkinsonismo tóxico a través de una ganancia de función que lleva a la muerte neuronal [24]. La patología asociada con mutaciones sinucleína es mucho más amplio y pueden parecerse a DLBD. Del mismo modo, la patología observada en ambos Gaucher homocigosis y heterocigotos abarca el espectro de synucleinopathies, incluidos DLBD, lo que podría proporcionar más apoyo a la hipótesis de que la glucocerebrosidasa contribuye a la agregación de alfa-sinucleína a través de una ganancia de la función de mecanismo.

Todas las mutaciones sinucleína promover la formación de oligómeros, denominado protofibrils. Protofibrils siguen siendo soluble, pero pueden formar estructuras anulares que son tóxicos y pueden causar daños membrana [25, 26]. Formas solubles de alfa-sinucleína, como los nativos de tipo salvaje forma y, posiblemente, protofibrils, son degradados a través de una vía de degradación lisosomales, llamado chaperón mediada por autofagia (CMA) [27]. Cuervo y colaboradores observaron que la naturaleza tipo alfa-sinucleína pentapeptide tiene un motivo compartido por otras proteínas que utilizan esta vía para la degradación. Los experimentos en células PC12 demostrado que la alfa-sinucleína se unen a la molécula chaperona hsc70 en el citosol, y luego se internalizan a través de un receptor, Lamp2a, en la membrana lisosomales. Lisosomales, como los inhibidores de cloruro de amonio bloqueado este proceso. En cambio, mutantes alfa-sinucleína todavía podría formar complejos con el chaperón, pero no para internalizar y se mantuvo vinculado al receptor. Esta ocupación de Lamp2a posteriormente podrían inhibir la degradación de otras proteínas sustrato CMA, lo que arroja un celular atolladero. Las mutaciones en glucocerebrosidasa, por lo tanto, podría causar disfunción lisosomales o interferir con la unión de los receptores alfa-sinucleína en la membrana lisosomales, por lo que en la celda de toxicidad.

Otras pruebas indican que la ubiquitina-proteasoma (UPS) puede verse comprometido en la DP [28, 29]. La acumulación y agregación de proteínas potencialmente citotóxicos en cuerpos de Lewy sugieren generalizado de proteínas mal manejo y la posterior proteolíticas estrés. Por lo tanto, otra posibilidad es mecanicista que GBA mutaciones que dan lugar a proteínas misfolded podría desbordar la capacidad de UPS para degradar otras proteínas anormalmente acumulado, incluyendo alfa-sinucleína.

Otro mecanismo propuesto para la asociación de GD y el synucleinopathies implica el posible papel de los lípidos. Alfa-sinucleína adopta una conformación helicoidal cuando la obligación de los lípidos de membranas, lo que inhibe la conversión en formas fibrilar [30]. Otros estudios, sin embargo, indican que los lípidos también pueden promover la alfa-sinucleína agregación y la toxicidad a través de la formación de protofibrils [31]. Alfa-sinucleína se ha demostrado que obligar obtenida de cerebro de glycosphingolipids que contienen glucocerebroside como su estructura básica [32]. Por lo tanto, los posibles cambios en la estructura de los lípidos de membrana debido a la acumulación de los sustratos glucocerebroside y / o las más tóxicas glucosylsphingosine podrían mejorar tanto la citotoxicidad y la agregación de sinucleína, dando lugar a la patología asociada con mutaciones glucocerebrosidasa. Como portadores de Gaucher en general no han demostrado la acumulación de lípidos, sin embargo, este mecanismo parece ser menos probable.

TERAPIAS

En la actualidad, las opciones de tratamiento disponibles para los synucleinopathies no ofrecen más que una temporal disminución de la neurodegeneración y el déficit funcional concurrente. La capacidad de impedir o retrasar la aparición es la mejor estrategia médica, pero los progresos en el diagnóstico precoz y el tratamiento de estos trastornos se ha visto limitada por una comprensión incompleta de etiología y patogenia.

Aunque la terapia de reemplazo enzimático está disponible para los pacientes con enfermedad de Gaucher, no hay pruebas de que este tratamiento tiene ningún beneficio para los pacientes con parkinsonismo llevar GBA mutaciones. En primer lugar, la enzima recombinante no atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene una utilidad limitada en el tratamiento de los síntomas neurológicos encontrados en la tipo 2 y 3 pacientes. Por otra parte, varios sujetos con Gaucher y parkinsonismo han recibido con ERT no mejora o disminución de sus manifestaciones neurológicas [4, 5]. Como heterocigotos glucocerebrosidasa tienen suficiente actividad para prevenir glucocerebroside almacenamiento, adicional enzima no se espera que tengan un impacto significativo. Del mismo modo, las terapias destinadas a reducir la acumulación de sustrato no es probable que sea de beneficio. Si misfolding o perjuicios en el tráfico de mutantes glucocerebrosidasa, sin embargo, contribuye a la agregación de proteínas encontradas en la synucleinopathies, es posible que determinados productos químicos chaperón terapia pueden ser útiles en estos pacientes.

Implicaciones para el consejo genético

Las implicaciones más amplias de estos resultados preliminares tienen el potencial de generar una considerable alarma. Evidentemente, se recomienda precaución en la traducción de estos hallazgos a la comunidad del paciente. A partir de la experiencia general de tratar miles de pacientes con enfermedad de Gaucher, es evidente que la gran mayoría nunca desarrollar la enfermedad de Parkinson [33]. Por otra parte, es evidente que la mayoría de los portadores de Gaucher no tienen parkinsonismo. Incluso en las familias donde la enfermedad de Gaucher y parkinsonismo se encuentra, no todas las compañías aéreas desarrollar un trastorno neurodegenerativo [19]. Actualmente, sobre todo a la luz de las diferentes frecuencias en estos estudios, [11, 13 - 16] sería prudente abogado familias que mutaciones en este gen son sólo uno de una multitud de posibles factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de parkinsonismo . También hay terapias actuales para la enfermedad de Gaucher que pueda ser beneficiosa para las personas expuestas al riesgo.

Para los médicos, sin embargo, el conocimiento de esta asociación puede permitir una mejor evaluación de su frecuencia. Las preguntas sobre una historia familiar de demencia o temblor deben incluirse en la evaluación de todos los pacientes con enfermedad de Gaucher. Además, los pacientes evaluados en clínicas de la enfermedad de Parkinson se debe saber si tienen algún pariente la enfermedad de Gaucher.

El concepto de individuos heterocigotos está en riesgo de otros trastornos no es única para la enfermedad de Gaucher. Cada vez hay más pruebas de que la heterocigosidad para una mendelianos trastorno puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades complejas [34 - 37]. Estos datos preliminares sugieren que heterozigosidad de Gaucher mutaciones podrían ser otro factor de riesgo heredado por un individuo propenso a otros parkinsonismo. Exploraciones en la molecular y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a esta asociación se están llevando a cabo agresivamente, y dará lugar a una mejor comprensión de ambos trastornos.

Esta labor fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural del NIH y el NHGRI.