Sarcoma, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

La radiación respuesta de los sarcomas de los subtipos histológicos: Una revisión con especial énfasis en cuenta los resultados obtenidos con Razoxane

Hindawi Publishing Corporation
Walter Rhomberg

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Resumen

Propósito. Relativamente pocos resultados están disponibles en la literatura sobre la respuesta de la radiación irresecable sarcomas en relación a su histología. Por lo tanto, se trató de resumir la situación actual. Material y métodos. Este informe se basa en una revisión de la literatura y el autor de la propia experiencia. Adultos de tipo sarcoma de tejidos blandos, chondrosarcomas, y se analizaron chordomas. Radioresponse se asocia principalmente con el grado de encogimiento del tumor, es decir, respuestas objetivas. Histopatológico respuestas, es decir, el grado de necrosis, sólo se debatió en relación con el tratamiento de radiación informes de sarcomas de tejidos blandos como grupo. Resultados. La radioterapia por sí sola lleva a las principales respuestas en torno al 50% de lipo-, fibro-, leiomyo-, o chondrosarcomas. La tasa de respuesta es inferior al 50% en histiocytomas fibroso maligno, sinovial, neurogénica, y otros raros sarcomas de tejidos blandos. Las tasas de respuesta puede aumentar hasta un 75% mediante la adición de radiosensibilizadores como halogenados o pyrimidines razoxane, o por el uso de alta LET irradiación. Angiosarcomas ser claramente mayor capacidad de respuesta en caso de productos biológicos, angiomodulating, y / o sustancias affinic tubulina se dan junto con la terapia de radiación. Razoxane es capaz de aumentar la duración y la calidad de las respuestas, incluso en difíciles de tratar tumores como chondrosarcomas o chordomas. Conclusiones. Los datos disponibles demuestran que la radioresponsiveness de los sarcomas es muy variable y depende de la histología, tipo de radiación, y concomitantemente dado diversas drogas. La tasa de remisiones completas sostenidas por radioterapia sola o en combinación con las drogas es todavía muy lejos de ser satisfactoria aunque se han realizado progresos a través del uso de agentes sensibilizantes.

INTRODUCCIÓN

Poco se sabe acerca de la calidad y la duración de respuestas objetivas en diferentes sarcomas o definitiva después de la terapia de radiación paliativa. Los pocos informes sobre la radiación de fotones tratar principalmente con sarcomas de tejidos blandos (STB), como grupo, [1, 2]. La radioterapia por sí sola lleva a transitorios objetivo las tasas de respuesta de hasta el 50% y el control local del tumor en aproximadamente el 30% de irresecable lesiones con dosis de radiación del orden de 60 a 70 Gy [1 - 3]. Las mejoras en el control local y tasas de respuesta entre el 50% y el 75% se han logrado por alto LET irradiación [4 - 7], el uso de radiosensibilizadores como bromodeoxyuridine por vía intravenosa, iododeoxyuridine [8], razoxane [9], o hipertermia. Slater et al analizaron 72 pacientes con STB irresecable y encontró una relación entre las tasas de control local y los llamados grupos de malignidad basada en el diagnóstico patológico [1]. El objetivo del presente trabajo es continuar con ese análisis de la radioresponsiveness de los principales grupos histológico de los sarcomas.

MATERIAL Y MÉTODOS

Esta revisión se basa en la bibliografía disponible y en la del propio autor experiencia institucional adquirida en los estudios de radiosensitizing agentes en el tratamiento de sarcomas de 1972 a 2004. Las respuestas a la irradiación de irresecable primarias, periódicos y mensurables lesiones metastásicas de los adultos de tipo STS, chondrosarcomas, y chordomas fueron analizados, los de desmoids, rhabdomyosarcomas, osteogenic sarcomas, y el sarcoma de Kaposi se han excluido.

Nuestro tratamiento de radiación se realizó con fotones de alta energía mediante la reducción de técnicas de campo. La mayoría de los pacientes recibieron 180-200 cGy por fracción, por lo general cinco veces a la semana. La mediana de la dosis total del tumor fue de 58 Gy (rango: 30-70 Gy) para las más frecuentes STS, 60 Gy (rango: 54-65 Gy) para chondrosarcomas, y 63 Gy (rango: 54-67 Gy) para chordomas. El sensibilizador razoxane se dio por vía oral a una dosis de 125 mg dos veces al día para pacientes seleccionados de acuerdo a protocolos de estudio. El tratamiento contra las drogas se inició 5 días antes de la primera irradiación de tratamiento y fue seguido por la radiación días.

Definición de la radiación respuesta

Respuesta a la irradiación tiene que ser vista desde dos aspectos. Sarcomas pueden ser radioresponsive o incluso radiocurable en términos de muerte celular pero no responde en términos de reducción de la masa [10, 11]. Brennan et al escribió, "esto puede ser desconcertante, como tales masas puede dar la falsa impresión de que poco se ha logrado, mientras que en realidad la masa está compuesta principalmente de las células tumorales esterilizadas y desechos" [10]. El grado de tumor de células de esterilización (necrosis) puede ser de valor con respecto del control local y la supervivencia [12]. Sin embargo, la evaluación del grado de necrosis histopatológico requiere una investigación y, por lo tanto, en su mayoría restringida a neoadyuvante preoperatoria estudios. Por otra parte, considerable necrosis Mayo preexist en muchos sarcomas antes de cualquier tratamiento se ha dado. Para ser clínicamente útil, el grado patológico de la necrosis debería llegar a alrededor del 95%. Este valor resultó ser un factor pronóstico independiente para el control local y la supervivencia [12]. Willett et al encontró que dosis moderadas como resultado la radioterapia preoperatoria en el 80% de necrosis en 21 de 27 especímenes. Grado y el tamaño (> 10 frente a <10 cm) son importantes factores predictivos de respuesta a la radioterapia independiente del tipo histológico [13].

En esta revisión, la radiación respuesta a la principal estar relacionado con el grado de encogimiento tumor objetivo definido de acuerdo con criterios uniformes. Una respuesta completa (CR) exige la completa desaparición de un tumor, tanto clínica y radiográfica de imágenes. Una regresión parcial (PR) se traducen en una reducción del volumen del tumor inicial de más del 50%, y la progresión de la enfermedad (P) se partió del supuesto de que el pretratamiento con el aumento de volumen del tumor más del 25% durante o poco después del final de la radioterapia. "No cambio" (NC) se describe una respuesta entre PR y progresión. Control local del tumor se definió como la libertad de los síntomas y no rebrote del tumor en el lugar de irradiación, siempre y cuando el paciente sobrevivió.

Definiciones de tumor de respuesta son a menudo una cuestión de debate. Una propuesta podría ser la siguiente: un tipo de sarcoma es considerado como radioresponsive si la mayoría de los tumores muestran un objetivo de regresión con una tasa de CR hasta el 25% y la supervivencia demostrado beneficios debido a la irradiación adyuvante. Sarcomas fueron designados moderadamente sensible si menos del 50% de los tumores de tamaño reducido en términos de un parcial y ocasional de regresión completa. Resistente sarcomas se asocian con un objetivo importante tasa de respuesta inferior a 25%, y la mayoría de ellas posiblemente exposición progresión de la enfermedad dentro de 3 meses después del inicio de la radioterapia.

Respuesta de la radiación subtipo histológico
Fibrosarcomas

En el pasado, este subtipo de STS se diagnostica con mayor frecuencia que hoy, ya que probablemente incluyen algunos casos de Histiocitoma fibroso maligno o tumores del estroma gastrointestinal. Existe controversia sobre la radioresponses de estos tumores. Fibrosarcomas fueron en gran parte considerados como radioresistant, especialmente la subunidad de dermatofibrosarcoma protuberans. Esto, sin embargo, ha sido recientemente cuestionado, al menos, para el establecimiento adyuvante [14]. Además, hace casi 40 años, Windeyer et al describieron un satisfactorio control local de la radioterapia adyuvante en el establecimiento y una tasa de respuesta objetiva del 50% incluso en inoperable, recurrente, o fibrosarcomas residual [15].

Fibrosarcomas fueron una de las primeras entidades que fueron sometidos a irradiación junto con el radiosensitizer razoxane (ICRF 159) en Inglaterra. Ryall et al informaron una tasa de respuesta objetiva del 73% de STB por la radioterapia combinada con razoxane. La mayoría de sus casos fueron fibrosarcomas [16]. Hemos encontrado una tasa de respuesta global del 70% en una serie experimental de 10 pacientes con fibrosarcomas tratados con radioterapia y razoxane entre 1973 y 1977. La mediana de duración de respuesta fue de 8 meses. Pero más tarde, entre 8 chemonaive con fibrosarcomas pacientes sometidos a irradiación junto con razoxane, hubo 5 CR y 3 PR, y la mediana de duración de la respuesta se elevó a 15 meses haciendo hincapié en la influencia del tratamiento previo. Varias veces al sorprendente licuefacción de los tumores podría ser observado clínicamente. El análisis de subgrupos dentro de un estudio aleatorizado [9] mostró que 6 de 7 pacientes con un fibrosarcoma sometidos a irradiación junto con razoxane logrado una respuesta objetiva (3 CR y PR 3, respectivamente), lo que confirma los resultados de nuestro estudio piloto y los primeros resultados de Ryall et al [16]. De este modo, la tasa de las principales respuestas a nuestros 17 pacientes con mensurables fibrosarcomas sometidos a irradiación junto con razoxane fue de 76%. Por comparación, entre 5 mensurables casos al azar para ser tratados con radioterapia sola, vimos PR 2 y 3 sin cambios los tumores. Tomados en conjunto, parece haber una clara mejora de la radiación tasa de respuesta en el grupo de fibrosarcomas también tratados con el radiosensitizer razoxane. Los datos sobre una doxorrubicina basado en quimio-radioterapia no están disponibles.

Liposarcoma

Liposarcoma se sabe que pertenecen a las variedades más sensibles de STS pero los datos sobre mediciones cuantitativas de remisiones son escasos. Uno de los pocos estudios que proporcionaron datos objetivos de la respuesta de la radiación myxoid Liposarcoma (MLS) fue recientemente publicado por Pitson et al [17]. En una serie de 16 especímenes MLS tumor significa el tratamiento previo y posterior al tratamiento volumen de los tumores MLS fue de 415 y 199 cm 3 que corresponde a una reducción en la mediana del volumen del tumor del 59%. Este resultado logrado por la radioterapia sola se encontraba en agudo contraste con 16 casos de control fibroso maligno histiocytomas. En nuestra propia experiencia, entre los 9 pacientes con liposarcoma tratados con radioterapia sola, hubo 2 CR, 2 PR, 2 NC, 2 y enfermedades degenerativas, respectivamente, y un paciente no fue evaluable. La tasa de respuesta objetiva del 50% aproximadamente corresponde a la de la MLS serie de Pitson et al [17].

Estos 9 pacientes fueron parte de un estudio aleatorizado publicado en [9]. En ese estudio, otros 9 pacientes fueron randomizados para recibir razoxane junto con tratamiento de radiación. La mediana de la dosis de radiación en el sitio del tumor fue de 55 Gy (rango: 40-60 Gy). Cinco de 8 pacientes evaluables tenido una respuesta completa (CR), y 3 tenían una respuesta parcial (RP) correspondiente a cerca de un 100% la tasa de respuesta. Un paciente no es valorable debido a una grave tumor residual unmeasurable. Figura 1 muestra un análisis de subgrupos tarde, de 16 de liposarcoma evaluables tratados dentro de ese estudio aleatorizado. El período de seguimiento medio de los 16 pacientes (incluidos los pacientes que fallecieron) fue de 29 meses (rango: 1,5-110 + meses).

Leiomiosarcomas

Leiomiosarcomas (LMS) se producen con frecuencia en el útero, intestino, tejidos vasculares, y menos comúnmente a somáticas de tejidos blandos o huesos. LMS fue demostrado ser la más frecuente de tumor inducido por la radiación. Aparte de los informes de casos, no hay grandes series en la radioresponsiveness de LMS. Los resultados del tratamiento son por lo general limitada a los adyuvantes. Con la excepción de LMS del útero [18, 19] se llega a un acuerdo sobre la necesidad y el beneficio de la radioterapia postoperatoria en LMS. En los sarcomas del útero, por lo general se LMS en comparación con otras entidades como los sarcomas del estroma endodermal (SEE) y mixto mesodermal sarcomas (MMS). La radioterapia definitiva de leiomiosarcomas uterinos no es gratificante. Sobre la base de una revisión de la literatura, ninguno de los 10 casos de la etapa II-IV LMS sobrevivieron 5 años; el mismo era cierto también para los MMS y SEE variedades [19]. Mediante la combinación de radioterapia de haz externa y braquiterapia, y el total de dosis de 80 Gy, 2 CR de ESS de irradiación solo fueron observadas por Weitmann et al [20]. Tal vez, LMS de la próstata puede representar una entidad más radioresponsive donde son posibles curas en el extraño caso [21, 22].

Se han tratado 9 pacientes con mensurables LMS (primarias y metástasis). Entre los 4 casos tratados con radioterapia sola, 2 PR, 1 NC, y el 1 de progresión se observó que se llegue a una tasa de respuesta objetiva del 50%. La duración de la respuesta parcial fue de 3 y 15 meses. Cuando razoxane se añadió al tratamiento de radiación en 5 pacientes, 2 y 3 CR PR con una mediana de duración de 22 meses se observó, aunque una mujer recibió una cirugía de rescate. Por supuesto, el pequeño número de pacientes impide extraer conclusiones en firme, pero la tendencia a mejorar la respuesta de la radiación por la combinación con razoxane se ve también en este tipo de estadísticas coyunturales.

Fibroso maligno histiocytomas

Histiocitoma fibroso maligno (MFH) es una enfermedad neoplásica pleomórfico con origen histológico incierto. Los pacientes tienen absoluta de tres años la tasa de supervivencia entre el 43% y 72% [23, 24]. El pronóstico depende en gran medida de tamaño del tumor y la profundidad de un tumor muscular [24, 25]. La resección quirúrgica completa en el momento de presentación tumor primario es el tratamiento de elección, aunque con radioterapia juega un papel importante en lograr un mejor control local [25 - 27]. Las respuestas a las materias primas y único de quimioterapia de combinación se producen en aproximadamente el 30% de los pacientes [24]. La mayoría de los autores consideran que la radioterapia sola o quimioterapia no es eficaz en MFH.

Un estudio de la literatura en 1981 reveló que el control local fue obtenido en tan sólo 2 de 16 pacientes tratados con radioterapia sola, pero la medición de la respuesta tumoral o detalles del tratamiento de radiación no estaban bien documentados [27]. Un estudio de 16 pacientes con la medición de la radiación en respuesta fibroso maligno histiocytomas vinieron de la Princess Margaret Hospital de Toronto. Catorce fueron los tumores de grado III-IV, el tiempo medio desde la pre-RT imagen para el inicio del tratamiento fue de 25 días (rango: 4-50 días). Todos los pacientes recibieron 50 Gy en fracciones de 2 Gy. De necrosis tumoral se cuantificó en el informe patológico después de la cirugía en 10 MFH tumores. Una media del 80% de los tumores se MFH necrótico. La media del tratamiento previo y posterior al tratamiento volumen de los 16 tumores se MFH 264 y 273 cm 3, respectivamente (P = .804) [17]. De este modo, el radioresponsiveness de tumores MFH fue claramente menos que en 16 casos comparables con myxoid liposarcoma de la misma institución a pesar de que la observada grado de necrosis no fue diferente [17].

Entre 4 de nuestros casos tratados con radioterapia sola, hubo 1 respuesta completa, respuesta parcial 1, y 2 sin cambios los tumores. Otro 4 pacientes con tumores mensurables recibido irradiación con razoxane, lo que resulta en 2 PR 2 NC y con una duración media de 10,5 meses. Dos nuevos casos tratados con razoxane había resecciones incompletas de masas que no mensurables, pero se mantuvo controlada a nivel local. Resumiendo los datos disponibles, los radioresponsiveness de MFH en términos de reducción del tumor parece ser limitada. El valor de la radiosensitizing agente razoxane sigue sin estar clara.

Sarcomas sinoviales

Esta entidad representa aproximadamente el 8% de todos los STB, y que por lo general afecta a las extremidades. La translocación (X 18) ha señalado en más del 90% de los casos. Sarcoma sinovial (SS) tienen un mayor nivel de chemosensitivity en comparación con otras STS [28]. Ellos parecen ser particularmente sensibles a las altas dosis de quimioterapia ifosfamida [29].

En 1971, Kagan et al observaron diferentes respuestas (CR, PR, y NC) en un paciente con múltiples metástasis de un SS, dependiente de la hora / dosis o el fraccionamiento de régimen [30]. Una primera revisión de Carson et al en 1981 indica la existencia de sólo unos pocos informes sobre la utilización de radioterapia sola o en combinación con la escisión [31]. Los autores informaron acerca de sus propios 36 pacientes con SS, y subrayó el desfavorable resultado tan pronto como los pacientes desarrollaron tumor infiltrante de T-3 etapa, o si los tumores pobremente diferenciados mostraron histologies. Entre 3 macroscópico resecciones incompletas en la primaria SS que fueron irradiados con 40, 58, y 82 Gy, respectivamente, fallecieron 2 de recidiva local después de 6 y 24 meses, y 1 murió a causa de las metástasis pulmonares después de 6 meses, la primaria está controlada. Medición de la respuesta no se realizó.

Veinte años más tarde, la cuestión de las tasas de respuesta objetiva tras la irradiación todavía no es resuelto, pero mientras tanto hay un consenso sobre la necesidad de que la radioterapia tras la resección marginal. Una gran serie de 271 sarcomas sinoviales ha sido recientemente analizados por Ferrari et al [28]. Los autores encontraron 10 casos que permanecieron irresecable después de algún tratamiento previo (en su mayoría con la quimioterapia), con la radioterapia es el único tratamiento local de entonces. Sólo 1 de 10 sobrevivieron; respuesta de datos no se daba.

Nuestra propia experiencia de 7 pacientes. Tres pacientes recibieron radioterapia sola: había confirmado histopatológicamente 1 respuesta completa (lesión ósea 5 × 5 cm, 60 Gy), 1 respuesta parcial (primaria en la rodilla; 55 Gy), y el 1 de progresión de la enfermedad en una R-2 resecado primario. Los pacientes sobrevivieron 60, 18 y 12 meses, respectivamente. Cuatro pacientes fueron tratados con radioterapia y razoxane de aleatorización con PR 1 y 3 NC. Sin embargo, el 2 de la misma las lesiones que presentaban metástasis que recibió sólo 30 y 36 Gy.

Sarcomas de los vasos sanguíneos

Por regla general, angiosarcomas (AS) tienen un peor resultado en comparación con otras STS. Ellos suelen presentar alto grado histológico y tienen una alta propensión a la recurrencia local y metástasis a distancia. Sin embargo, la biología y el pronóstico también dependen de el sitio de origen. De este modo, los tumores se origina en el cuero cabelludo, cara, o la glándula tiroides implica un sombrío pronóstico en comparación con los de otros lugares [32 - 35]. Los 5 años de supervivencia se sitúa entre 0 y 13% sobre todo entre los pacientes que fueron irradiados con enfermedad clínicamente evidente [32, 33, 36, 37]. Presentar los estudios indican, no obstante, a 5 años de supervivencia del 45% -60% en todos los angiosarcoma los pacientes tratados con intención curativa [32, 37].

Con más frecuencia, la radioterapia se administra como un complemento de la cirugía en la fijación de enfermedad mínima residual. Pocos datos existen sobre la primaria o la radioterapia definitiva de AS. Single-los informes de casos en varias ocasiones describir las respuestas completas duraderas con la radioterapia sola [38, 39], pero la verdadera incidencia de este resultado sigue siendo desconocido, y probablemente es inferior a los informes de casos sugieren. En un estudio realizado por Mark et al [40], sólo 1 de 9 pacientes (11%) tratados con RT + / - CT se dictó libre de la enfermedad. Tenemos 2 pacientes tratados con radioterapia sola (de la aleatorización): un paciente con un contrato de carácter periódico angiosarcoma de la tiroides de medición 7,5 × 4 cm había progresión de la enfermedad a pesar de una dosis de 60 Gy en 30 fracciones. Una respuesta parcial fue visto en una lesión metastásica en la frente de un AS de la mama irradiados con 14 Gy.

Angiosarcomas surgir como chemoresponsive tumores [41 - 43]. Radiación con los regímenes de medicamentos innovadores, por ejemplo, las citoquinas, sustancias antiangiogenic, y otros, parece ser una prometedora opción de tratamiento [44 - 46]. Ohguri et al utilizado RIL-2 inmunoterapia, junto con radioterapia (70 Gy mediana, de un solo fracciones Gy 2-3) en 20 pacientes con angiosarcomas del cuero cabelludo, 15 de ellos no tenía la cirugía. La mediana de supervivencia global fue de 36 meses y la mediana de recidiva local la supervivencia libre de 11 meses. Recidivas locales se observaron en 7 pacientes sólo (35%) [44]. Estos resultados fueron más favorables que cualquier informe anterior en la bibliografía consultada [44]. Lamentablemente, la respuesta objetiva se carece de datos en el artículo.

Se utilizó la radioterapia junto con razoxane en 3 pacientes con AS irresecable en el cuero cabelludo, el corazón y el pulmón, respectivamente. La dosis de radiación fueron 66, 30 y 40 Gy. Todos los 3 pacientes respondieron parcialmente, 2 con un subtotal de regresión de sus elecciones primarias. Las metástasis a distancia fueron la limitación de evento en los 3 casos asociados a la supervivencia de 15 veces, 9, y 8 meses, respectivamente.

En un estudio en curso de la sociedad austríaca de Radiooncology (ÖGRO), utilizando la radioterapia en combinación con razoxane y vindesine, un tubulina affinic antiinvasive sustancia [47], 3 de 7 pacientes con mensurables angiosarcomas mostró un CR, 3 tenían una respuesta parcial, y 1 no se alteró (menor respuesta). La respuesta completa se produjo en sitios desfavorables como el tiroides, pared torácica, y el cuero cabelludo. No se observaron recidivas en los pacientes que respondieron después de un período de seguimiento medio de 17 + meses para los pacientes vivos (Wink et al, observaciones preliminares).

El valor de la radioterapia en el manejo de hemangiopericytomas (HPC) ha cambiado. A principios discutido como polémico, la cirugía y la radioterapia postoperatoria están ahora a favor como procedimiento inicial de la mayoría de los autores [48, 49]. Una vez más, poco se sabe acerca de las respuestas en caso de irresecable, residual bruta, o tumores recurrentes. Un examen de Schier et al abarque un período comprendido entre 1942 y 1987 identificó 14 casos de HPC que fueron tratados con radioterapia sola. Hubo un desenlace fatal en el 91% de los casos, principalmente en torno a 3 años. Nueve casos recibido ningún tratamiento a todos: todos ellos murieron, el 85% después de un tiempo medio de sólo 2-3 semanas [50]. En la experiencia de la Universidad de Iowa College of Medicine, sólo uno de los siete pacientes inicialmente tratados con cirugía sola se ha mantenido continuamente libres de la enfermedad. En contraste, los cuatro pacientes tratados con cirugía y radioterapia postoperatoria se han mantenido vivo con NED, a pesar de que tres de estos pacientes tenían tumor residual bruta en el momento de irradiación [49]. En total, 10 de sus 15 pacientes recibieron terapia de radiación en algún momento de la gestión. Control local del tumor se logró en todos los sitios que reciben más de 5500 cGy. Se obtuvieron resultados similares en el MD Anderson Hospital [48].

En nuestra institución, un contrato de carácter periódico HPC en las meninges (sobre el volumen del tumor 4-5 ml) desapareció por completo después de la radioterapia sola con 60 Gy. El paciente está viva sin evidencia de enfermedad 20 años después. Agregando razoxane a la radiación de tratamiento ha dado lugar a 3 de 3 pacientes que presentaron una respuesta parcial para una mediana de tiempo de 10 meses. Agregando razoxane y la vinca alcaloide vindesine a la radioterapia ha dado respuesta parcial a 3 de 3 tumores evaluables por un tiempo medio de 24 meses + 1; adicionales paciente con residuos no mensurables en la columna vertebral sigue siendo libre de recurrencia de 40 meses.

Chondrosarcomas

Chondrosarcomas (CS) con frecuencia se denomina como radioresistant pero las mediciones de la respuesta rara vez se presentan. Ubicación como un factor de pronóstico a tener en cuenta en la sentencia de la enfermedad. Por ejemplo, chondrosarcomas de la laringe debe ser considerada como una entidad propia con un pronóstico favorable [51, 52]. Del mismo modo, chondrosarcomas de la base del cráneo muestran resultados favorables en caso de protones o iones pesados fueron utilizados para la irradiación [53, 54]. En contraste con la mayoría de la literatura, sin embargo, solo hay informes de alta tasas de control local de forma incompleta resecado chondrosarcomas incluso a la columna vertebral y los huesos pélvicos [55]. Los autores del supuesto de que la impresión de radioresistance frecuente se debe a una tendencia de estos tumores a retroceder lentamente y la persistencia de la destrucción ósea a menudo visto en rayos-X. Además, la baja dosis de radiación se utiliza en algunos informes anteriores.

Más datos exactos sobre la respuesta de chondrosarcomas que se encuentran en estudios que compararon convencionales de fotones irradiación con neutrones. Laramore et al informaron una tasa de respuesta objetiva (CR + PR) del 33% con fotones versus 49% con neutrones [56]. En la experiencia de McNaney et al sólo 1 de 7 pacientes tratados con fotones solo se mantuvo controlada a nivel local [57].

Chondrosarcomas se consideran como no responden a la quimioterapia citotóxica, independientemente de si se ha administrado solo o en combinación con tratamiento de radiación. El único informe de una mejora de la radioresponsiveness de chondrosarcomas de sustancias químicas procedían de Inglaterra: en 1979 Ryall et al informaron de una completa y parcial tasa de respuesta del 62% cuando la radioterapia se combinó con el sensibilizador razoxane [58].

Estimulado por estas observaciones, se llevó a cabo un largo plazo de estudio para explorar la radioresponsiveness de estos raros tumores usando el protocolo de Ryall et al. Entre 1984 y 2003, 13 pacientes con chondrosarcomas fueron sometidos a irradiación junto con razoxane. Ocho pacientes tenían irresecable primarias o recurrencias, y 5 recibieron irradiación postoperatoria (un R-0 y cuatro R-1 resecciones). La mediana de la dosis de radiación fue de 60 Gy (rango: 54-65 Gy), la mediana de la dosis de razoxane fue de 8,5 gramos (rango: 6-15 g).

Entre 8 irresecable o recurrente chondrosarcomas con enfermedad medible, hubo 1 completo y parcial regresiones 5, y 2 tumores no ha cambiado. La tasa de respuesta global fue de 75%, la mediana de duración de respuesta de 23 meses. Aunque 4 de estos 8 pacientes no fueron controlados a nivel local, la mediana de supervivencia aún no se ha alcanzado y se encuentra actualmente a 45 + meses (Cuadro 1]. Tres de los 4 pacientes sin claros márgenes quirúrgicos se mantuvo controlada a nivel local. Ellos sobrevivieron hasta ahora 12, 21 +, 48 +, + y 160 meses, respectivamente. Un paciente con claros los márgenes se mantuvieron libres de la enfermedad 87 + meses; no tuvo más seguimiento. En general, el control local se alcanzó en 7 de 12 pacientes que no eran radicalmente resecado.

Aparte de los pacientes tratados con razoxane, otros 2 pacientes recibieron terapia de radiación por sí sola de la aleatorización. Uno de ellos no tenía claro en los márgenes de la cirugía, y la otra tenía una reaparición, tamaño 8 × 8 cm. El tumor recurrente avanzado, incluso durante la radioterapia. Los dos pacientes que sobrevivieron 7 y 9 meses, lo que fue la más corta survial de todos nuestros pacientes con CS.

Chordomas

Convencionales megavoltage irradiación con una mediana dosis de 50 Gy conduce a una tasa de control local del 27% en chordomas [11], mientras que las regresiones objetivo tumor rara vez se describen. Por ejemplo, en una serie reciente de 18 pacientes con la base del cráneo chordomas tratados con terreno de barrido del haz de terapia de protones, no haya cumplido o grandes (> 50%) se observó respuesta [59]. La mediana del tiempo hasta la recurrencia o los síntomas es de 3,5 años en pacientes con enfermedad residual [60] pero a veces también menos [61, 62]. La libertad de los síntomas después de 10 años fue visto en menos del 10% de los casos de Zurich [63], y ningún paciente sobrevivió 10 años entre los 4 pacientes que recibieron radioterapia sola en una serie de 21 pacientes de Keisch et al [64]. Por lo tanto, varios autores llegaron a la conclusión de que inoperable o bruto residual chordomas rara vez pueden ser curados por radiación convencional con fotones [60, 61, 63]. Mediante el uso de protones o iones pesados, las tasas de control local se elevó a alrededor del 60% al 70% [6, 59, 65].

Hemos tratado 5 pacientes consecutivos con irresecable chordomas en la columna (3 casos) y la base del cráneo (2 casos) con la radiación y razoxane [66]. El más favorable chondroid variante de chordomas fue excluido por una patología secundaria a revisar todos menos uno. La mediana de la dosis de radiación era de 63 Gy (rango: 54-67 Gy), la dosis total media de razoxane fue de 7,6 gramos (rango: 5.4-11.5 g).

Entre los tumores mensurables 4 hubo 2 CR, 1 PR, y 1 NC. 5 Todos los pacientes sobrevivieron 5 años y se mantuvo controlada a nivel local para 5, 7 +, 6,4, 13 + y 15 + años. Después de un potencial período de seguimiento medio de 10 años, 3 de 5 pacientes están vivos sin evidencia de enfermedad constatada por TC y RM de imágenes. El tratamiento tenían poca toxicidad. Mucosas reacciones predominantes fueron los locales como los efectos secundarios, 2 de los 5 pacientes mostraron una leucopenia grado 3 (OMS), debido a razoxane. Hasta el momento, no toxicidad tardía en el SNC o el nervio óptico se observó.

Neurógena sarcomas / schwannomas malignos

Debido a la rareza de estos tumores no hay datos sobre las series con mayor número en relación con su radio-respuesta. Cinco de nuestros pacientes con schwannomas malignos definitiva recibido tratamiento de radiación, la radiación con 2 y 3 solo con radioterapia y razoxane. Con la radioterapia sola se observó un sin cambios y una progresiva tumor; con radioterapia y razoxane hubo 1 PR (25 Gy) y 2 sin cambios los tumores. Hasta el momento, el radioresponsiveness neurogénica de sarcomas no se puede juzgar, por el presente que parece ser bajo. Esto está de acuerdo con la experiencia de Raney et al: ninguno de los 12 niños con enfermedad residual bruta sobrevivido a 3 años, y los autores subrayan la necesidad de contar con más efectivos los programas de tratamiento especialmente para aquellos con tumores irresecable [67].

Varios otros sarcomas

El estado actual de los conocimientos relativos a la radioterapia definitiva para el sarcoma de diversas entidades poco frecuentes, tales como células claras, parte blanda alveolar, epitelioide o sarcomas se limita a los informes de casos ocasionales. Por lo tanto, no es idea clara de la evolución de los datos, pero existe la impresión de un radioresponsiveness bastante limitado. Ferrari et al, en nombre del italiano y alemán Sarcoma de Tejidos Blandos Cooperative Group informaron sobre 28 pacientes pediátricos con sarcoma de células claras. Ocho pacientes recibieron radioterapia postoperatorios. Los dos únicos pacientes irradiados con enfermedad residual bruta después de la cirugía "no respondió significativamente." Los autores concluyeron que la radioterapia puede controlar la enfermedad microscópica residual tras la cirugía, la quimioterapia es ineficaz y el pronóstico es desfavorable para los pacientes con irresecable y grandes tumores [68] . Shimm y Suit tratados 2 sarcomas epitelioide con la radioterapia sola. Ambos tumores no se alteró en su tamaño, sólo 1 fue controlado a nivel local, y ambos casos desarrollado metástasis a distancia [69]. Una remisión parcial sin cambios y un tumor se observó en dos de nuestros propios casos con la parte blanda alveolar sarcomas tratados con radioterapia y razoxane. En ambos casos se mantuvo controlada a nivel local después de dosis de radiación de 40 y 30 Gy, pero murió a consecuencia de metástasis a distancia después de 9 meses y 6 años.

DISCUSIÓN

Los términos radioresponsive y radiosensitive son sinónimos de uso cotidiano. Será difícil objetivo de asociarse exclusivamente con las respuestas "radioresponsiveness" y el grado de necrosis tumoral con el término genérico de "radio". Al presentar sus informes definitivos sobre la radioterapia, no obstante, debe ser suficiente para describir la calidad y el grado de respuestas objetivas y su duración, el control local, y la supervivencia. Los datos hablan por sí mismas y cubrir radio (necrosis histopatológico) y radioresponsiveness (reducción del tamaño de una masa) también. El conocimiento sobre el radioresponsiveness de los sarcomas es de valor para las decisiones de tratamiento, por ejemplo, una buena respuesta puede permitir más probable el conservador extirpación quirúrgica de tumores borderline de resectability, o por haber datos que deben compararse con los resultados de nuevos tratamientos.

El radioresponsiveness de sarcomas, como grupo, es moderado en el mejor. Alrededor del 40% -50% de los tumores transitoria objetivo mostrar las respuestas a la radioterapia sola; respuestas completas son menos frecuentes. Algunos informes histopatológicos hacer frente a las tasas de respuesta, es decir, el grado de necrosis tumoral [12, 13, 70, 71], pero la importancia pronóstica de un 60% a 90% de necrosis tumoral, los valores observados con mayor frecuencia, sigue siendo poco clara. As mentioned, several measures led to an increase of local control and objective responses in sarcomas. Interestingly, the use of contemporary cytotoxic chemotherapy represented by doxorubicin-based regimens together with concomitant radiotherapy seems to be of low or modest efficacy. A study with neoadjuvant doxorubicin-based chemo-radiation in STS revealed a tumor-downstaging in 18% of patients only although there was a survival gain [ 72 ]. Another work reported no radiographic partial response or disease progression among 27 patients but there were some histologic responses in the series [ 71 ]. The amount of necrosis was dependent on the doxorubicin dose given together with radiotherapy. Eilber et al reported on neoadjuvant combined treatments for high-grade extremity STS. Major necrosis increased to 48% with the addition of ifosfamide as compared to 13% of the patients in all other protocols combined [ 12 ]. In a study using preoperative radiotherapy together with the MAID regime (MAID = mesna, adriamycin, ifosfamide, dacarbazine), DeLaney et al saw no clinical complete responses and 10.6% partial responses among 48 patients; 36 patients (75%) did not respond [ 70 ]. Six patients (13%) had radiographic evidence of “progression” by tumor measurements on the MRI scans. Most of the tumors in these 6 patients, however, showed pathologically confirmed necrosis of various degree. The authors suggested that the radiographic progression represented swelling of tumor secondary to the osmotic effect of necrosis [ 70 ].

This overview indicates that the radiation response of sarcomas is dependent on the histopathology and the addition of chemical modifiers of the radiation response. Radiotherapy alone leads to major but transient responses in about 50% of lipo-, fibro-, leiomyo-, or chondrosarcomas. The response rate is less than 50% in malignant fibrous histiocytomas, synovial sarcomas, neurogenic sarcomas, and other rare entities. No definite conclusions are allowed for the latter forms since the available data are sparse. The response rates may be increased to 75% by the use of chemical modifiers. In particular, angiosarcomas showed promising responses if biologicals, angiomodulating, and/or tubulin affinic substances are given together with radiation therapy.

The radiosensitizing agent razoxane is able to increase the duration and quality of responses in fibro-, lipo- and leiomyosarcomas compared to irradiation alone. Even in difficult-to-treat tumors such as chondrosarcomas or chordomas, photon irradiation together with razoxane induces objective responses in the majority of patients. Compared to data from the literature, this treatment combination offers an alternative to high-LET irradiation. Although the small number of chordomas precludes far-reaching conclusions, the fact of nonselected cases, the longer follow-up, and the favorable responses would make it worthwhile to test razoxane together with or against a radiation therapy with protons or heavy ions.

Razoxane is a largely neglected radiosensitizer which has an interesting spectrum of modes of action. It is of value in the treatment of STS because of its proven radiosensitizing effects [ 9 , 16 , 73 ] and its potential to normalize pathologic tumor blood vessels [ 35 , 74 , 75 ]. This angiometamorphic mode of action commends the drug especially for its use in angiosarcomas. In addition, the drug induced a growth rate slowdown of transplanted tumors [ 76 ], and the development of distant metastases to the lungs was completely suppressed in preclinical trials [ 74 , 75 , 77 ]. Razoxane is also antiinvasive [ 33 ], and it inhibits the topoisomerase II [ 78 ]. Unfortunately, since 2004 razoxane has been discontinued by Cambridge Laboratories (UK). It is to be hoped that another pharmaceutical company will shortly take up again the unique possibilities of the drug. Meanwhile, the use of dexrazoxane could be a reasonable alternative. From our experience with radiotherapy plus razoxane in STS, it would seem to be mandatory in any phase III trial of a new combination to use radiation and razoxane as the control arm.

This report may represent a first inventory of radiation responses in subunits of sarcomas. It might be of value to those who intend to analyze new radiosensitizers or novel combination chemotherapies in conjunction with radiation treatment. Simple pilot trials with new drugs are needed since the rates of complete sustained regressions in different sarcomas achieved by the concomitant use of chemical modifiers and irradiation are still far from being satisfying.