Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 21-21 (más artículos en esta revista)

Complejo de Carney (CNC)

BioMed Central
Jérôme Bertherat (jerome.bertherat @ cch.ap-hop-paris.fr) [1]
[1] Centre de Référence Maladies Rares de la Surrénale, Servicio d'Endocrinologie, Hôpital Cochin, INSERM U 567, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, Université René Descartes-Paris 5, Paris, 75014, Francia

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Resumen

El complejo de Carney (CNC) es un síndrome heredado dominante caracterizado por pigmentación de la piel con manchas, endocrino overactivity y myxomas. Pigmentación de la piel incluyen anomalías Lentiginosis y azul naevi. La más común de las glándulas endocrinas son manifestaciones acromegalia, tiroides y los tumores testiculares, y hormona adrenocorticotropa (ACTH) independiente de síndrome de Cushing debido a primaria pigmentadas enfermedad nodular adrenocortical (PPNAD). PPNAD, una causa poco frecuente de síndrome de Cushing, se debe a suprarrenal primario bilateral defecto que puede ser también observado en algunos pacientes sin otras manifestaciones CNC o historia familiar de la enfermedad. Myxomas se puede observar en el corazón, la piel y de mama. Myxomas cardíacos pueden desarrollar en cualquier cámara cardíaca y pueden ser múltiples. Uno de los putativo CNC genes ubicados en 17q22-24, (PRKAR1A), se ha identificado a codificar la subunidad reguladora (R1A) de la proteína quinasa A. heterocigotos inactivar las mutaciones de PRKAR1A se informó inicialmente en 45 a 65% de los casos índices CNC, y pueden estar presentes en aproximadamente el 80% de las familias CNC presenta principalmente con el síndrome de Cushing. PRKAR1A es un componente clave de la vía de señalización cAMP que ha sido implicado en la tumorigénesis endocrino y podría, al menos en parte, funcionar como un gen supresor tumoral. El análisis genético debe ser propuesto a todos los CNC índice de casos. Los pacientes con CNC o con una predisposición genética a la CNC debería haber ordinario de cribado de las manifestaciones de la enfermedad. Clínica de trabajo para todas las manifestaciones de la CNC se debe realizar al menos una vez al año en todos los pacientes y debe empezar en la infancia. Cardiaca myxomas requieren extirpación quirúrgica. Tratamiento de las otras manifestaciones de la CNC debe ser discutido y puede incluir el seguimiento, la cirugía o el tratamiento médico en función de la localización del tumor, su tamaño, la existencia de signos clínicos de la masa tumoral o exceso hormonal, y la sospecha de malignidad . Adrenalectomía bilateral es el tratamiento más común para el síndrome de Cushing debido a PPNAD.

Enfermedades nombre / sinónimos

Complejo de Carney.

El complejo de myxomas cardíaca, endocrino overactivity y con manchas de pigmentación.

Definición y criterios diagnósticos

El complejo de Carney (CNC) fue descrita por primera vez en 1985 por J. Carney Aidan, como la combinación de myxomas, con manchas de pigmentación y endocrinos overactivity [1]. Se define por la asociación de neoplasia endocrina múltiple y cardiocutaneous manifestaciones. Los pacientes previamente caracterizado como LAMB (lentigineses, mixoma auricular, mucocutánea mixoma, nevus azul) o el nombre (nevus, mixoma auricular, neurofibroma myxoid, ephelide) podría ser considerado como complejo Carney. Numerosos órganos pueden estar involucrados en el CNC y las manifestaciones varían considerablemente entre los pacientes. Algunas de ellas son muy específicas, como la principal enfermedad nodular pigmentada (PPNAD), mientras que otros muestran poca especificidad, como la tiroides o los ganglios nevus azul. En general, se supone que presenta un paciente con dos o más de las manifestaciones que figuran en el cuadro 1 se diagnostica como Carney complejo. En esta tabla se incluyen las características más frecuentes de la CNC y su frecuencia estimada [de acuerdo a las referencias [1, 3 - 5, 8] y nuestras observaciones personales]. La incidencia de cada manifestación depende de su presentación y tal vez no refleje verdadera prevalencia. Por ejemplo, según la autopsia de estudios PPNAD es una característica constante en los pacientes CNC [8] Sin embargo, los informes de síndrome de Cushing en la literatura indican que sólo un 25 a un 45% de los pacientes tienen CNC PPNAD. Se ha establecido que al menos dos de estas manifestaciones deben estar presentes para confirmar el diagnóstico de la CNC. Si el paciente tiene una mutación germinal PRKAR1A y / o un pariente en primer grado afectados por el CNC, una sola manifestación es suficiente para el diagnóstico.

Epidemiología

CNC es una enfermedad rara. Cerca de 500 pacientes han sido registrados por los NIH de la Mayo Clinic (EE.UU.) y el centro de Cochin (Francia) [2]. Acumulativo informes de estos centros, además de información de los centro de Cornell en Nueva York, indican que hay alrededor de 160 casos índice de la CNC actualmente conocidos [3 - 6].

Descripción clínica

Las manifestaciones de la CNC puede ser numerosos y varían entre los pacientes. Incluso en la misma parentela, variabilidad fenotípica se puede observar. Se estima que la frecuencia de estas manifestaciones se enumeran en el cuadro 1. Endocrinos, dermatológicos y anomalías cardíacas son las principales manifestaciones de la enfermedad.

Lesiones en la piel

La lentiginosis se observa en la mayoría de los pacientes y es tan característica que puede hace el diagnóstico. Al parecer, lo más pequeño (2 a 10 mm) de color marrón a negro macules Suele localizarse en la parte superior e inferior labios, en los párpados, las orejas y el área genital. Múltiples nevus azul y junctional o nevus compuesto también puede ser observado en CNC, así como cutánea myxomas. La piel myxomas presente como no pigmentadas nódulos subcutáneos. Myxomas también puede ser ubicado en el canal auditivo.

Los tumores endocrinos

Los siguientes tipos de tumores de la glándula endocrina se observan en pacientes CNC: la hormona del crecimiento (GH)-pituitaria secretora de adenomas (acromegalia), tiroides, adenomas o carcinomas, tumores testiculares (de células grandes calcificante tumores de células de Sertoli), y los quistes ováricos. Hormona adrenocorticotropa (ACTH) independiente de síndrome de Cushing debido a PPNAD se observa en el 25 y el 30% de los pacientes con CNC. PPNAD es una enfermedad poco frecuente observado principalmente en pacientes con CNC. La enfermedad fue nombrado después de que el aspecto macroscópico de las glándulas suprarrenales que se caracteriza por las pequeñas pigmentadas micronodules observado en la corteza (Figura 1] [7]. La enfermedad suele ser bilateral primaria con participación de ambas glándulas suprarrenales. Síndrome de Cushing debido a PPNAD se observa en niños y adultos jóvenes, con un pico durante la segunda década de vida [8]. Es raro, pero puede ocurrir antes de la edad de 4 años y es rara vez se diagnostica después de la edad de 40 años. El diagnóstico de síndrome de Cushing debido a PPNAD es a menudo difícil porque hypercortisolism puede desarrollar progresivamente durante años. Por el contrario, una gran y rápida explosión de exceso de cortisol se pueden observar en algunos pacientes, lo que podría retroceder espontáneamente. En algunos casos de PPNAD, claramente cíclico de las formas de hypercortisolism se han documentado [6, 9, 10]. PPNAD también pueden ser diagnosticados por el cribado sistemático en pacientes con CNC investigados por otras manifestaciones clínicas del complejo familiar o después de cribado. A pesar de la inusual tiempo de síndrome de Cushing se observa en algunos pacientes con PPNAD, los signos clínicos son muy similares a los observados en pacientes con otras causas de hypercortisolism. Urinaria de cortisol se incrementa en la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico de PPNAD, pero su nivel puede ser muy variable. El ritmo circadiano de la secreción de cortisol suele ser completamente abolida. Al igual que ocurre con ACTH independiente de síndrome de Cushing debido a otras causas, los pacientes con PPNAD tienen bajos niveles plasmáticos de ACTH y no muestran la estimulación de cortisol o ACTH tras la secreción de corticotropina-la hormona liberadora (CRH) para inyección. Además, no dexametasona para suprimir la secreción de cortisol, incluso después de dosis altas de la administración. Patológica investigación revela que las glándulas suprarrenales de los pacientes con PPNAD son generalmente normales en tamaño y peso (entre 4 a 17 g) [8]. En consonancia con este hallazgo, glándulas suprarrenales parece normal en la tomografía computarizada (CT)-scan a uno de cada tres pacientes (Figura 1]. En los demás pacientes, micronodules puede ser visible y, más raramente, macronodules (> 1 cm de diámetro) en una o ambas glándulas. Iodocholestrol gammagrafía, cuando es realizada, por lo general muestra una absorción bilateral a pesar de la supresión de ACTH endógena hypercortisolism.

Acromegalia debido a la pituitaria secretora de GH-tumor no es muy frecuente, pero la mayoría de los pacientes con CNC presente con un leve aumento de GH, ya veces en prolactina (PRL) secretion. Las alteraciones en el ritmo de secreción de GH se observa con frecuencia.

Los tumores de tiroides son a menudo más benigna, que no sean tóxicas adenomas, en su mayoría de tipo folicular. Algunos pacientes se presentan con carcinoma papilar que puede ser múltiple y, en ocasiones, bastante agresiva.

Los tumores de testículo son fácilmente detectadas por ultrasonido investigación como microcalcificaciones bilaterales. Quistes ováricos y cistoadenoma se han observado en pacientes CNC.

Cardiaca myxomas

Mixoma cardíaco es una importante manifestación de la CNC. Puede ser la causa de la elevada tasa (16%) de muerte súbita históricamente CNC informó a las familias [11], por lo tanto, en que se basa la importancia de su diagnóstico precoz. En el pasado, underdiagnosis de myxomas cardiaca puede tener en cuenta para la mayoría de las muertes debidas a CNC. En contraste con esporádicos mixoma, pueden desarrollarse en cualquier cámara cardíaca y pueden ser múltiples. Mixoma cardíaco puede ser la causa de un accidente cerebrovascular debido a la embolia y la deficiencia cardíaca. Por lo tanto, es importante a la pantalla con regularidad (por ultrasonido) de los pacientes con CNC para detectar la presencia de mixoma cardíaco. En los casos difíciles, trans-esofágica y ultrasonido cardíaco de imágenes por resonancia magnetica (MRI) puede ser muy útil.

Otros tumores

Varios otros tumores, algunos de ellos muy específicos para CNC, se puede observar. Melanotic schwannoma es un tumor raro y se produce principalmente en CNC. Se trata de un tumor pigmentado que puede ser diagnosticada como un melanoma. Este tumor se puede observar en cualquier Periferia de los nervios y se puede, en casos raros, malignas. Adenomas de mama ductal de mama myxomas, y osteochondromyxoma se encuentran entre los tumores observados también en CNC.

Etiología y genética de la CNC

La primera descripción de la CNC incluyó 40 pacientes [1], entre ellos 10 eran casos familiares, lo que la hipótesis de un origen genético, por lo menos en un subgrupo de pacientes. CNC parece ser una enfermedad genéticamente heterogénea y análisis de ligamiento ha demostrado que al menos dos loci están involucrados: 2p16 y 17q22-24 [11, 12]. El CNC1 gen, situado en 17q22-24, ha sido identificada como la subunidad reguladora (R1A) de la proteína quinasa A (PRKAR1A) [13, 14]. PRKAR1A es un componente clave de la vía de señalización cAMP que ha sido implicado en la tumorigénesis endocrino. Heterocigotos inactivar las mutaciones de PRKAR1A se han detectado en unos 45 a 65% de las familias CNC [3, 4]. En CNC pacientes con el síndrome de Cushing la frecuencia de mutaciones PRKAR1A es alrededor del 80%, lo que sugiere que las familias con PPNAD tienen más probabilidades de llevar una 17q22-24 defecto [5]. Curiosamente, los pacientes con aislados y no PPNAD historia familiar de la CNC también puede llevar una línea germinal mutación de novo en PRKAR1A [6]. En los tumores de pacientes CNC pérdida de heterocigosidad (LOH) en 17q22-24 se puede observar, lo que sugiere que PRKAR1A es un gen supresor tumoral. Mutación somática de PRKAR1A en un paciente con PPNAD ya llevaba una mutación germinal puede dar lugar a la inactivación del alelo de tipo salvaje [6]. Sin embargo, la inactivación de los restantes alelo de tipo salvaje de la alteración genética no parece ser una constante paso en PPNAD CNC y desarrollo de tumores [5]. En un modelo de ratones transgénicos heterocigotos con la inactivación de PRKAR1A, los tumores pueden desarrollarse sin pérdida alélica [4]. Esto sugiere que el modelo clásico de gen supresor tumoral con una primera línea germinal inactivación alélica alteración, seguido por un segundo hit genéticos conducen a la inactivación de los restantes alelo de tipo salvaje, tal vez en cierta medida sea aplicable a PRKAR1A. También es posible que en PPNAD, una expansión general policlonal podría ser estimulada por haploinsufficiency debido a la primera línea germinal defecto; un segundo hit genéticos luego dar lugar a la inactivación del alelo de tipo salvaje y estimular aún más la tumorigénesis y el desarrollo de nódulos adrenocortical.

Un gen putativo CNC2 situado en el locus 2p16 queda por determinar [3, 11]. Alteraciones somáticas de la región 2p16 se han notificado en CNC tumores, incluso en pacientes con mutación del gen CNC1 (es decir, PRKAR1A situado en 17q22-24) [15]. Estas alteraciones son generalmente amplificaciones de genes, lo que sugiere que el gen localizado en 2p16 es un potencial oncogen. Teniendo en cuenta la genética en aislados PPNAD, cabe mencionar que las manifestaciones clínicas en un subgrupo de muy joven PPNAD pacientes pueden diferir de los mayores en los pacientes con CNC. En estos pacientes el clásico hallazgo anatomopatológico de nódulos pigmentados pueden estar ausentes micronodules aunque están presentes [10, 16]. En este subgrupo de muy joven PPNAD pacientes, el síndrome de Cushing puede ocurrir entre el nacimiento y la edad de 5 años. La principal razón para diferenciar este grupo de PPNAD o PPNAD-como los pacientes es la menor tasa de inactivación de la mutación germinal.

Gestión incluido el tratamiento

Los pacientes con CNC o con una predisposición genética a la CNC (es decir, PRKAR1A mutación germinal los transportistas) deben tener las pruebas de detección de regular las manifestaciones de la enfermedad. En la actualidad, no es posible producir evidencia basada en las recomendaciones para el cribado del calendario. Sin embargo, hay un acuerdo general sobre las siguientes recomendaciones. Clínica de trabajo para todas las manifestaciones de la CNC se debe realizar al menos una vez al año en todos los pacientes y debe empezar en la infancia. Myxomas cardíacos son una de las principales características de la CNC y debe ser diagnosticado mediante detección temprana realizado al menos una vez al año por ecografía cardiaca. En pacientes con un historial de mixoma cardíaco, la selección debe realizarse cada 6 meses. Detección de mixoma cardíaco por ultrasonido deberían comenzar durante los primeros 6 meses. En contraste, las pruebas de detección de las demás manifestaciones (sólo por examen clínico) debe realizarse en pacientes menores de 5 años de edad. Para los niños, pubertad en escena y la tasa de crecimiento debe vigilarse. Biológicos y hormonales de trabajo debería incluir: la medición de los niveles de glucosa en sangre, cortisol en orina, plasma y / o variaciones salivales circadiano de cortisol, ACTH plasma, GH, PRL, similar a la insulina-Factor de Crecimiento I, y ionograms. Imaging investigaciones deben incluir: suprarrenal CT-scan (en los casos con pruebas biológicas de síndrome de Cushing), ecografía tiroidea (en los casos con resultados anormales palpación), testicular o de ovario de ultrasonido, resonancia magnética pituitaria, la columna vertebral y la RM cuando los signos clínicos sugieren schwannoma. Estas imágenes las investigaciones no siempre tienen que ser realizados cada año, la necesidad se determinará de acuerdo con la historia anterior de imágenes y resultados, así como el presente los datos clínicos y los resultados de las investigaciones biológicas.

Un mixoma cardíaco requiere la extirpación quirúrgica. Tratamiento de las otras manifestaciones deben ser discutidos y puede incluir el seguimiento, la cirugía o el tratamiento médico en función de la localización del tumor, su tamaño, la existencia de signos clínicos de la masa tumoral o exceso hormonal, y la sospecha de malignidad. Malignidad en el CNC se observó principalmente en los ganglios de tiroides (con aguja fina investigación es útil para el diagnóstico) y melanotic schwannoma (se calcula que la tasa de malignidad: 10%). Adrenalectomía bilateral es el tratamiento más común para el síndrome de Cushing debido a PPNAD. Algunos raros casos han sido tratados por O, p'-dichlorodiphenyldichloroethane (DDD), ketoconazol, o adrenalectomía unilateral. En los pocos pacientes en los que manifiesta el síndrome de Cushing no se repita después de adrenalectomía unilateral, alteraciones en el ritmo de secreción de cortisol puede observarse en seguimiento a largo plazo, lo que demuestra que, a pesar de la aparente curación de enfermedades es, en efecto, bilaterales [17].

El consejo genético

El análisis genético debe ser propuesto a todos los CNC índice de casos. Cuando una mutación PRKAR1A se identifica, un análisis genético debe ser propuesto a los familiares de primer grado. Este es el mejor realizado en un centro multidisciplinario genéticos, de conformidad con los reglamentos específicos de cada país. Evaluación psicológica y la gestión de los pacientes podría ser importante al realizar análisis genéticos en pacientes asintomáticos. La identificación de portadores de mutaciones debería conducir a la misma el seguimiento y la gestión como el que se describe para pacientes CNC. Por lo tanto, se sugiere que el cribado genético de familiares de primer grado se realiza al mismo tiempo que la primera ecografía cardíaca. Cuando se realicen análisis genéticos en un niño asintomático, el padre debe darse información sobre el hecho de que un cribado positivo con la identificación de una mutación PRKAR1A debería conducir a regular la selección y el seguimiento de CNC manifestaciones. En la actualidad, la recomendación no se ha hecho para el diagnóstico prenatal y esto debería ser examinado por un equipo multidisciplinar en consonancia con la regulación específica de cada país. No hay informes de diagnóstico prenatal de la CNC en Europa.

Cuestiones pendientes

No PRKAR1A mutaciones genéticas se han encontrado en algunas familias y el 17q22-24 locus fue excluido. El otro gen (s) responsables de la CNC aún no se han identificado. En CNC parentela sin la mutación PRKAR1A, un gran gen de supresión o alteración (no detectados por el uso común de secuenciación directa o DHPLC métodos) pueden ser responsables de la condición.

Una mutación de la miosina perinatal pesada cadena de genes se han descrito en pacientes con trismus-pseudocamptodactyly síndrome. En algunos de los casos, las manifestaciones de este síndrome se superponen con los observados en CNC [18]. Sin embargo, el fenotipo difiere de la CNC y en la actualidad no parece que este gen está implicado en kindreds con los clásicos criterios diagnósticos de la CNC [19].

El subgrupo de lactantes muy pequeños con PPNAD aislados, ningún otro personal o historia familiar de la CNC y no PRKAR1A mutación puede tener una enfermedad.

Algunas raras las manifestaciones de la enfermedad (como osteochondromyxoma) aún no han sido ampliamente descritos.

El mecanismo de PRKAR1A mutación inducida por la tumorigénesis es actualmente objeto de amplia investigación y es un importante campo de investigación.