Radiation Oncology (London, England), 2006; 1: 19-19 (más artículos en esta revista)

Integración de la quimioterapia en los actuales estrategias de tratamiento para las metástasis cerebrales de tumores sólidos

BioMed Central
Carsten Nieder (cnied@hotmail.com) [1], Anca L Grosu (ANCA ligia.grosu @ lrz.tu-muenchen.de) [1], Sabrina Astner (sabrina.astner @ gmx.de) [1], Reinhard Thamm (reinhard.thamm @ lrz.tu-muenchen.de) [1], Michael Molls (klinik-fuer-strahlentherapie@lrz.tu-muenchen.de) [1]
[1] Departamento de Oncología de Radiación, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München, Ismaninger Str. 22, 81675 Munich, Alemania

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Resumen

Los pacientes con metástasis cerebrales representan un grupo heterogéneo, donde la selección de tratamiento más adecuado depende de muchos pacientes y las enfermedades relacionadas con factores. Finalmente, un porcentaje considerable de pacientes son tratados con métodos paliativos como la de todo el cerebro radioterapia. Plenario del cerebro radioterapia en combinación con la quimioterapia ha adquirido recientemente una atención cada vez mayor y se espera aumentar el efecto paliativo de todo el cerebro y la radioterapia sola para extender la supervivencia en determinados subgrupos de pacientes con enfermedad extracraneal controlada y buen desempeño. Los ensayos con asignación al azar de todo el cerebro versus radioterapia de todo el cerebro radioterapia más la quimioterapia sugiere que este concepto merece un estudio más a fondo, aunque no mejorar la supervivencia. Sin embargo, la supervivencia podría no ser el más relevante punto final a una condición, donde la mayoría de los pacientes mueren de extracraneal progresión. A veces, se plantea la cuestión de si los pacientes recientemente detectados con metástasis cerebrales y la indicación para el tratamiento sistémico de la enfermedad extracraneal puede someterse a la quimioterapia sistémica estándar con la opción de aplazamiento de inmediato en lugar de la radioterapia al cerebro. La literatura contiene numerosos pequeños informes sobre esta cuestión, sobre todo en el melanoma maligno, el cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de ovario, pero muy pocos lo suficientemente alimentado ensayos aleatorios. Con quimioterapia sola, las tasas de respuesta eran en su mayoría en el orden del 20-40%. La elección del régimen de quimioterapia a menudo se complica por el tratamiento sistémico anterior y tiene en cuenta la actividad de las drogas en extracraneal enfermedad metastásica. Debido a que la barrera hemato-encefálica está parcialmente interrumpido en la mayoría de las metástasis macroscópicas, administrado sistémicamente los agentes pueden tener acceso a esos sitios tumor. Nuestra sistemática revisión de la literatura sugiere que tanto la quimioterapia y la radioquimioterapia de nuevos diagnósticos de metástasis cerebrales necesita más evaluación crítica antes de la aplicación clínica estándar. Una posible indicación de quimioterapia podría existir como opción paliativa para los pacientes que tienen enfermedad progresiva después de la radioterapia.

Fondo

El control local de un número limitado (sobre todo 1-3, en algunas series> 3) de las metástasis cerebrales pueden ser efectivamente alcanzados por la resección quirúrgica o radiocirugía estereotáxica (SRS), con o sin adyuvante de todo el cerebro radiotheray (RTTC) [1 - 9 ] (Tabla 1]. El número de pacientes que mueren sin control de las metástasis cerebrales tan intensa a pesar de tratamiento local es comparativamente baja y oscila entre el 20-30%. Sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales son un grupo heterogéneo, donde la selección de tratamiento más adecuado depende de muchos pacientes y las enfermedades relacionadas con factores. Figura 1 se presenta un panorama general de los posibles factores que influyen en la toma de decisiones. Finalmente, un porcentaje considerable de pacientes con múltiples metástasis cerebrales, que no son aptos para la cirugía o SRS, podrían ser candidatos para otros métodos paliativos como RTTC solos o en combinación con quimioterapia. La combinación de este último recientemente ha adquirido cada vez mayor atención y se espera aumentar el efecto paliativo de la RTTC solo y para extender la supervivencia en determinados subgrupos de pacientes. Sin duda, maximing control local en el cerebro es más importante en caso de enfermedad extracraneal controlada y buen desempeño. Hasta el momento, los datos de ensayos clínicos controlados de la combinación de quimio y radioterapia son todavía limitados. La elección del régimen de quimioterapia a menudo se complica por el tratamiento sistémico anterior y tiene en cuenta la actividad de las drogas en la enfermedad metastásica extracraneal y la cuestión de la concentración de drogas en el sistema nervioso central, si bien se ha di cuenta de que la barrera hematoencefálica (BBB ) Está parcialmente interrumpido en la mayoría de las metástasis macroscópicas. Por lo tanto, administrado sistémicamente los agentes pueden tener acceso a esos sitios tumor. A veces, se plantea la cuestión de si los pacientes recientemente detectados con metástasis cerebrales y la indicación para el tratamiento sistémico de la enfermedad extracraneal puede someterse a la quimioterapia sistémica estándar con la opción de aplazamiento de inmediato en lugar de la radioterapia al cerebro. La literatura contiene numerosos pequeños informes sobre esta cuestión, sobre todo en el melanoma maligno, el cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de ovario, pero muy pocos lo suficientemente alimentado ensayos aleatorios [10, 11]. Con el fin de dar recomendaciones de tratamiento, hemos examinado sistemáticamente los resultados de los dos solos y la quimioterapia combinada con radioterapia para el tratamiento de nuevos diagnósticos de metástasis cerebrales de tumores sólidos, con excepción de tumores malignos de células germinales.

Métodos

Esta revisión compara los resultados de los ensayos clínicos de quimioterapia o radio-combinada y la quimioterapia para las metástasis cerebrales, sobre la base de una búsqueda sistemática de la literatura mediante el uso de Medline (Pub Med de la National Library of Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU. , Último acceso el 31 de marzo de 2006). Los estudios se identificaron mediante la introducción de combinaciones de las palabras clave "la radioterapia o la quimioterapia" y "las metástasis cerebrales o metástasis cerebral". Además, las listas de referencias de todos los artículos y los resúmenes de la reunión anual 2005 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología Se realizaron búsquedas. De todos los estudios publicados, las variables preespecificados fueron extraídos y comparación.

Resultados

Los agentes investigados hasta la fecha incluyen cisplatino y combinaciones de cisplatino (con teniposide, etopósido, taxanos o vinorelbina), paclitaxel, topotecan, temozolomide, nitrosoureas y diversas combinaciones de estos. Con quimioterapia sola, las tasas de respuesta eran en su mayoría en el orden del 20-40% (Tabla 2 [10, 12 - 25]]. Teniendo en cuenta la no aleatorizado de diseño de estos ensayos y el limitado número de pacientes, ninguno de estos regímenes es claramente superior a los demás. La mayoría de los estudios de presentación de informes sobre esta cuestión encontró comparables a las tasas de respuesta extracraneal sitios enfermedad cuando el paciente tenía tanto intra y extracraneal enfermedad. Por lo tanto, la elección de tratamiento pueden ser guiadas por los distintos factores tales como los regímenes anteriores, la presencia de la enfermedad extracraneal y las tasas de respuesta a la enfermedad extracraneal y la tolerancia / función orgánica. Incluso en los pacientes que respondieron con metástasis cerebrales, el efecto de la quimioterapia fue transitoria y, a menudo, se limita a 3-6 meses. La mediana de supervivencia fue de 3-10 meses. La diferencia entre la mediana del tiempo hasta la progresión o supervivencia libre de progresión, por un lado, y la mediana de supervivencia global a la otra parte fue variable, que van desde 0,5 a 4,6 meses en los 10 estudios que informaron sobre estos criterios de valoración (mediana de 2,65 meses). Por lo tanto, es muy probable que un tratamiento adicional se le dio después de progresión en numerosos estudios. Sin embargo, la información acerca de dicho tratamiento no está disponible en los artículos. No hay una evaluación sistemática de neurotoxicidad o la calidad de vida después de la quimioterapia está disponible aún.

Los siguientes ensayos clínicos merecen mayor discusión porque su diseño incluyó la aleatorización. Un estudio realizado en las metástasis cerebrales de células no pequeñas de cáncer de pulmón (NSCLC) en comparación de estas estrategias: el brazo A (n = 86) recibieron cisplatino 100 mg / m 2 el día 1 más vinorelbina 30 mg / m 2 el día 1, 8, 15 y 22 (repite cada 4 semanas) [11]. Después de 2 ciclos, respondedores continuó con un máximo de 4 ciclos adicionales. No respondedores recibieron RTTC con 10 fracciones de 3 Gy. En Brazo B (n = 85), RTTC simultánea con 30 Gy se inició el día 1 del primer ciclo de quimioterapia. No hubo diferencias significativas entre simultánea y diferida RTTC en términos de respuesta de las metástasis cerebrales (27 vs 33%) y la mediana de supervivencia global (24 vs 21 semanas). Otro estudio aleatorizado con 120 pacientes con metástasis cerebrales de células pequeñas cáncer de pulmón (CEP), en comparación teniposide 120 mg / m 2 3 x por semana cada 3 semanas para la misma quimioterapia más la RTTC con 10 fracciones de 3 Gy [26]. RTTC comenzado en un plazo de 3 semanas de la primera teniposide administración. En este estudio, la tasa de respuesta (22 vs 57%) y el tiempo hasta la progresión de las metástasis cerebrales fueron significativamente peor después de la quimioterapia por sí sola, sin embargo, la supervivencia fue similar. Mornex et al. al azar 76 pacientes con metástasis cerebrales de melanoma maligno, ya sea a fotemustine o más fotemustine RTTC concomitante con 15 fracciones de 2,5 Gy [27]. Hubo una diferencia significativa a favor del tratamiento combinado para el tiempo de progresión cerebral y una tendencia para ambos tipos de control a las 7 semanas (30% vs 47%) y la supervivencia global, que fue del 22% más de tiempo después de tratamiento combinado. Las tasas de respuesta eran igualmente bajos en ambas ramas (7,4% vs 10%).

Un pequeño estudio aleatorizado con 52 pacientes evaluados RTTC con 20 fracciones de 2 Gy combinada vs RTTC temozolomide y 75 mg / m 2 / día [28]. En la modalidad combinada brazo, temozolomide continuó durante 6 ciclos más (200 mg / m 2 / día durante 5 días cada 4 semanas). Hubo una respuesta significativamente mayor en la tasa de temozolomide brazo como consecuencia de un mayor número de remisiones parciales (96 vs 67%). La influencia en la supervivencia global no fue significativo (7 vs 8,6 meses). Un segundo ensayo aleatorio de temozolomide (75 mg / m 2 / día y dos ciclos adicionales de 200 mg / m 2 / día durante 5 días cada 4 semanas), más la RTTC (30 Gy) fue diseñado como un estudio de fase II con 82 pacientes y también, por tanto, no permite extraer conclusiones definitivas [29]. En general la supervivencia y las tasas de respuesta fueron similares, mientras supervivencia libre de progresión a 90 días fue mejor que el tratamiento combinado (72 vs 54%, p = 0,03). La muerte de las metástasis cerebrales es más común después de la RTTC solos (69 vs 41%, p = 0,03). Un ensayo aleatorio de mayor edad de Japón en comparación a solo RTTC RTTC más nitrosoureas y la RTTC más nitrosoureas y Tegafur en 100 pacientes con cáncer de pulmón [30]. El juicio también incluyó los pacientes tratados después de la resección quirúrgica. El objetivo tasa de respuesta fue significativamente mejorado (más que duplicado) RTTC solo cuando se comparó con la RTTC más nitrosourea y Tegafur. En todos los 3 grupos, la mayoría de los pacientes falleció a causa de la progresión de la enfermedad sistémica y no hubo diferencia significativa en la supervivencia se encontró. La quimioterapia con dosis bajas de RTTC no parece ser una opción atractiva, como se ilustra en un ensayo aleatorio que se cerró prematuramente después de 42 pacientes con CPNM porque la acumulación de pobres [31]. En ese estudio, diario carboplatino fue agregado a la RTTC con 5 fracciones de 4 Gy. La mediana de OS fue de 4,4 frente a 3,7 meses con decepcionantes tasas de respuesta de 10 vs 29%. Topotecan iv diario, además de RTTC ha sido evaluado en una fase I / II de prueba [32]. La mediana de OS fue de 5 meses, CR + PR tasa en los pacientes evaluables el 58%. Este medicamento está actualmente en una investigación más a fondo. En 40 pacientes con metástasis de melanoma, RTTC con 10 fracciones de 3 Gy plus temozolomide y la talidomida produjo relativamente decepcionantes resultados [33]. CR + PR tasa fue de 3%, la mediana del tiempo hasta la progresión de 10 semanas y la supervivencia media de 4 meses.

Otros enfoques para radiosensitization de células tumorales en relación con la RTTC investigó el efaproxiral drogas, el que se modifica la oxigenación del tumor [34], motexafin gadolinio [35], un paramagnético redox activo de drogas, y celecoxib [36], la ciclooxigenasa-2 inhibidor. En un gran aleatorizado fase III de estudio, efaproxiral mejorado de forma significativa la supervivencia del subgrupo de pacientes con cáncer de mama [34]. Por lo tanto, una prueba de confirmación a esta población se ha iniciado. Con motexafin gadolinio, con el subgrupo de células no pequeñas de cáncer de pulmón había más tiempo a la progresión neurológica [35]. Una confirmación aleatorizado fase III de prueba ha terminado y espera su publicación. Celecoxib se dio concomitante a la aceleración-hyperfractionated RTTC más impulso en una fase I / II estudio con 27 pacientes [36]. Los resultados son prometedores (además de completar las respuestas parciales del 67%, la mediana del tiempo hasta la progresión neurológica 6 meses, mediana de supervivencia 8,7 meses). Si esto se debe a la selección de los pacientes, la radioterapia a más de 54 Gy, o las drogas requiere una clarificación adicional en los juicios.

Discusión

Quimioterapia sistémica con diferentes agentes ha sido estudiado en frecuencia relativamente pequeños y grupos heterogéneos de pacientes. Se encontró a inducir remisiones objetivas en una minoría de estos pacientes y parece ser que la RTTC RTTC o más quimioterapia resultados más altos en las tasas de respuesta [26, 28, 32, 35 - 39], aunque esa comparación puede estar sujeto a sesgo de selección y las necesidades confirmación en futuros ensayos con asignación al azar. Incluso si la quimioterapia sistémica está indicada para lesiones avanzadas extracraneal, RTTC se puede administrar entre dos ciclos. En caso de progresión después de la RTTC, la quimioterapia sistémica puede ofrecer cuidados paliativos, según lo descrito por Abrey et al. que 41 pacientes tratados con temozolomide [16]. Veinte de estos pacientes también habían cirugía o radiocirugía además de RTTC y sólo 6 no tenía antes de la quimioterapia (Tabla 2]. En otras series, pequeños grupos de pacientes con RTTC anterior se incluyeron [23, 24]. Una vez más, ocasionalmente se observaron respuestas.

Si bien la quimioterapia por sí sola podría no ser la opción preferible en el tratamiento de primera línea, administrado simultáneamente los agentes se pueden utilizar para mejorar el efecto de la radioterapia destinadas a matar a las células aditivo o cierto radiosensitization. Los principales requisitos previos del éxito de la quimioterapia son la sensibilidad de las células del tumor a la mechansims de las drogas y la exposición suficiente de drogas. Los principales aspectos de la heterogeneidad con tumor primario y la resistencia adquirida, así como la farmacocinética, farmacodinámica y microambiente tumoral merecen una atención especial a causa de varios hechos que son específicos para los tumores cerebrales [40]. En primer lugar, la intacta BBB impide el acceso al cerebro de varios compuestos. Incluso en las zonas de perturbación BBB, los efectos del tratamiento en materia de drogas no son plenamente satisfactorios. De este modo, lograr concentraciones terapéuticas en distal, aparentemente intactas las zonas que también se sabe que contienen las células tumorales sigue siendo un enorme desafío. Diversas estrategias de aplicación modificados o el aumento de dosis se han explorado, entre ellos intraarterial, intratecal intratumoral y entrega, así como la interrupción de la BBB. En cuanto a los pacientes con metástasis cerebrales, no definitiva recomendaciones para cualquiera de estas estrategias se puede dar. Es importante destacar que algunos pacientes con metástasis cerebrales son capaces de metabolizar determinados medicamentos quimioterapéuticos más rápidamente que otros pacientes con tumor concomitante debido a la inducción de enzimas-que son los medicamentos necesarios para tratar o prevenir las convulsiones. La fenitoína, carbamazepina y fenobarbital hepática inducir las enzimas del citocromo P450, lo que por ejemplo en un aumento de máxima dosis tolerada de drogas.

Los ensayos con asignación al azar de la RTTC vs RTTC además de la quimioterapia de Antonadou et al. [28], Verger et al. [29] y Ushio et al. [30] sugiere que este concepto merece un estudio más a fondo, aunque no mejorar la supervivencia. Sin embargo, la supervivencia podría no ser el más relevante punto final a una condición, donde la mayoría de los pacientes mueren de extracraneal progresión. También es importante para administrar un calendario RTTC que mata una gran proporción de células tumorales, lo que no es el caso de 10 fracciones de 3 Gy o equivalente hypofractionated regímenes. En el diseño de nuevos juicios a prueba el concepto de radioquimioterapia simultánea de metástasis cerebrales, las siguientes cuestiones clave tienen que ser dirigida: ¿cuáles son los más relevantes estudio criterios de valoración, lo que es el precio en términos de toxicidad, la calidad de vida y el costo, ¿cuáles son las RTTC más relevantes y los regímenes de administración del fármaco?

Conclusión

Tres ensayos aleatorios de RTTC vs RTTC además de la quimioterapia no mejora la supervivencia. Sin embargo, neurológicos supervivencia libre de progresión o la calidad de vida podrían ser más pertinentes criterios de valoración, porque la mayoría de los pacientes mueren de extracraneal progresión. Más información prospectiva sobre estos criterios de valoración son necesarios. La literatura contiene numerosas pequeñas pero muy pocos informes suficientemente alimentado los ensayos aleatorios de quimioterapia sistémica con aplazamiento de inmediato en lugar de la radioterapia al cerebro. Con quimioterapia sola, las tasas de respuesta eran en su mayoría en el orden del 20-40%. Incluso en los pacientes que respondieron, el efecto es transitorio y, a menudo, se limita a 3-6 meses. La mediana de supervivencia fue de 3-10 meses. La elección del régimen de quimioterapia a menudo se complica por el tratamiento sistémico anterior y tiene en cuenta la actividad de las drogas en extracraneal enfermedad metastásica. Nueva radiosensibilizadores como efaproxiral, motexafin gadolinio y celecoxib administrados simultáneamente a la RTTC están siendo investigados. Todays Desde el punto de vista, la quimioterapia y la radioquimioterapia de nuevos diagnósticos de metástasis cerebrales necesidad de someterse a una evaluación crítica antes de la aplicación clínica estándar. Para detectar un posible beneficio, la eficacia de la radioterapia calendario no debe ser demasiado baja. Una posible indicación de quimioterapia podría existir como opción paliativa para los pacientes que tienen enfermedad progresiva después de la radioterapia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

Concepción y diseño: NC, ALG, MM

Adquisición de datos y análisis: SA, RT

Interpretación de datos: SA, RT, NC

Manuscrito preparado: NC, ALG, MM

Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.