Immunome Research, 2006; 2: 3-3 (más artículos en esta revista)

PRED TAP: un sistema de predicción de péptidos vinculante para el transportador humano asociados con el procesamiento de antígenos

BioMed Central
Guang Lan Zhang (guanglan@i2r.a-star.edu.sg) [1], Nikolai Petrovsky (nikolai.petrovsky @ flinders.edu.au) [3], Chee Keong Kwoh (asckkwoh@ntu.edu.sg) [ 2], J Thomas agosto (taugust@bs.jhmi.edu) [4], Vladimir Brusic (v.brusic @ uq.edu.au) [5]
[1] Instituto de Infocomm Research, 21 Heng Mui Keng Terraza, 119613, Singapur
[2] Facultad de Ingeniería en Computación, Universidad Tecnológica de Nanyang, 6397984, Singapur
[3] Departamento de Diabetes y Endocrinología, Centro Médico Flinders / Universidad de Flinders, Flinders Drive, Bedford Park, Adelaide, 5042, Australia
[4] División de Ciencias Biomédicas, Medicina Johns Hopkins en Singapur y el Departamento de Farmacología Molecular y Ciencias, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD 21205, EE.UU.
[5] Escuela de la Tierra y Ciencias de la Alimentación y el Instituto de Biociencia Molecular de la Universidad de Queensland, Brisbane QLD 4072, Australia

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Resumen
Fondo

El transportista asociados con el procesamiento del antígeno (TAP) es un componente crítico del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I de procesamiento de antígenos y la presentación vía. TAP transporta péptidos antigénicos en el retículo endoplasmático, donde las cargas en la ranura vinculante de MHC de clase I moléculas. Debido a péptidos primero debe ser transportados por TAP con el fin de ser presentados en MHC de clase I, TAP vinculante preferencias impacto significativo en las células T epítopo selección.

Descripción

PRED TAP es un sistema computacional que predice péptido vinculante para la TAP. Utiliza redes neuronales artificiales y modelos ocultos de Markov como motores de predicción. Mediante la realización de pruebas se realizó para la válida modelos de predicción. Los resultados mostraron que PRED TAP es a la vez sensible y específico y había una buena capacidad predictiva (áreas bajo las que operan curva característica Aroc> 0,85).

Conclusión

PRED TAP puede ser integrado con sistemas de predicción de MHC de clase I péptidos vinculante para mejorar el rendimiento de la predicción in silico de células T epítopos. PRED TAP está disponible para uso público en [1].

Fondo

Péptidos que se unen complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I moléculas servir como objetivos para el reconocimiento CD8 + citotóxicos células T (CTLs). La principal función de CTLs es el reconocimiento y la destrucción de focos de infección (por ejemplo, virus, bacterias, parásitos u hongos), mutado (por ejemplo, cáncer), o extranjeras (por ejemplo, los trasplantes) las células. CTLs reconocer péptidos antigénicos corto (de células T epítopos), presentados por MHC de clase I moléculas que proceden principalmente de la degradación de proteínas citosólicas. Procesamiento de antígenos intracelulares vías de determinar la selectividad de los péptidos que están disponibles para su unión a MHC de clase I moléculas y por lo tanto son objetivos importantes de las respuestas CTL [2].

MHC de clase I de procesamiento de antígenos vía proteosomal medidas incluyen división de las proteínas en péptidos cortos, la translocación de péptidos en el retículo endoplasmático (ER) de TAP, opcional ER recorte de aminopeptidases, la inserción de péptidos en el surco vinculante de las moléculas MHC, y el transporte de péptidos / MHC complejos a la superficie celular para su presentación a CTLs [3]. TAP es una proteína transmembrana responsable del transporte de péptidos antigénicos en la sala de emergencia. TAP péptido vinculante demuestra la selectividad y la afinidad de un péptido de TAP influye en la probabilidad de su presentación por MHC de clase I moléculas. Péptidos que son 8-16 aminoácidos de longitud y tiene suficiente afinidad son trasladadas de manera eficiente por TAP en la sala de emergencia, mientras que ya péptidos pueden transportarse, pero con menor eficiencia [4]. TAP Humanos (hTAP) es un heterodimer que tiene dos subunidades hTAP1 y hTAP2. TAP pertenece a la ATP vinculante cassette transportistas y cada subunidad de proteína tiene un dominio transmembrana y un ATP vinculante obligatorio de dominio. Los genes humanos para TAP1 y TAP2 se encuentran en el MHC II locus del cromosoma 6 y comprenden 10 kb cada una [5]. Una descripción más detallada de la función, estructura, expresión de TAP puede encontrarse en [6].

La eficiencia de TAP mediada por la translocación de un péptido es proporcional a su TAP-afinidad [7, 8]. Las mutaciones, como los codones de parada prematura, o bien supresiones de hTAP1 o perjudicar hTAP2 péptido de transporte en ER y en consecuencia una reducción significativa de la superficie expresión de péptido / MHC complejos [9]. TAP deficiencia de células tiene un nivel bajo de la superficie de células HLA clase I expresión demostrado que van desde 10% (HLA-A2) al 3%, (HLA-B27 y-A3) [10]. La mayoría de los péptidos presentados por HLA clase I en la superficie celular, por lo tanto, depende de TAP.

Identificación de células T epítopos es un problema de combinatoria. La diversidad humana de la respuesta inmune a las células T epítopos se origina a partir de dos fuentes - alta variación alélica de la acogida (tanto las moléculas HLA y de células T receptores) y la alta variación de los antígenos objetivo, en particular los derivados de virus. Modelos computacionales son utilizados habitualmente para la selección previa de posibles células T epítopos y la reducción al mínimo del número de experimentos necesarios. La mayoría de los acontecimientos se han centrado en el modelado y la predicción de péptidos vinculante para las moléculas MHC [véase [11]]. Entre los modelos computacionales de unión a péptido hTAP que se han desarrollado son vinculantes motivos [7], matrices cuantitativas [12 - 14], redes neuronales artificiales (ANN) [12, 15], y las máquinas de vectores soporte (SVM) [16]. Combinada métodos computacionales que integran varios pasos críticos - proteasoma división, TAP transporte, y MHC de clase I vinculante se han propuesto como un apoyo a la metodología de predicción de alta probabilidad de objetivos terapéuticos para péptidos y las vacunas [17]. Varios combinados aplicaciones computacionales de los modelos de procesamiento de antígenos y la presentación se han reportado [18 - 22]. Los resultados de las pruebas indican que estas predicciones producir una menor incidencia de falsos positivos y reducir el número de experimentos necesarios para la identificación de células T epítopos. Sin embargo, estas predicciones combinada deben tomarse con una dosis de cautela. Vías alternativas para ambos degradación proteolítica [23] TAP y los transportes [24] se ha informado. En algunos casos, TAP-las personas tienen deficiencia de la respuesta inmune normal [25], lo que sugiere que TAP independiente de la respuesta inmune son suficientes para proporcionar una protección efectiva de algunos patógenos intracelulares. Sin embargo, el proteosoma-TAP-MHC de clase I es la que resulta responsable de 90-97% de expresión de péptido / MHC de clase I complejos y, por tanto, es fundamental para la determinación de epítopos objetivo de inmunoterapias y vacunas.

Hemos desarrollado PRED TAP, un sistema computacional que predice péptidos vinculante para hTAP. Utiliza ANN y modelos ocultos de Markov (Hmm), como motores de predicción. Mediante la realización de pruebas se realizó para validar los modelos de predicción y garantizar PAT PRED que es a la vez sensible y específico. PRED TAP está disponible para uso público en [1].

Materiales y métodos
Capacitación de datos

Hay 493 nonamer péptidos en la formación de datos (Tabla 1] [12, 15]. Una sola duplicado péptido fue retirado de la serie de datos reportados en la referencia original. La unión resultados rango de cero a diez. Las puntuaciones altas indican 7-10 péptido / TAP afinidad, 5-6 moderada afinidad, 3-4 de baja afinidad y 0-2 resultados denotan no vinculante. El conjunto de datos está disponible en los materiales suplementarios.

Redes neuronales artificiales

3-capa backpropagation ANN modelos (in-house software) se utilizaron para el desarrollo del PRED TAP servidor. El método de aprendizaje se backpropagation error con una función de activación sigmoide. Las entradas para la ANN fueron los binarios que representan nonamer cadenas de péptidos. Hay veinte naturales de aminoácidos codificados por el código genético estándar. Cada aminoácido en un péptido nonamer puede ser codificada como una cadena binaria de longitud 20 con una posición única para establecer "1" y otros cargos establecidos a "0", lo que resulta en una cadena binaria de longitud 180 a representar el nonamer. Por ejemplo los dos primeros aminoácidos, por orden alfabético, alanina (A) y cisteína (C) se codifican por 10000000000000000000 y 01000000000000000000, respectivamente, y el último aminoácido tirosina (Y) está codificado por 00000000000000000001. Los resultados son vinculantes las puntuaciones que van de cero a diez. Cuanto más alto sea el puntaje, mayor es la posibilidad de que el péptido de ser un aglutinante TAP. Dos arquitecturas ANN se utilizaron, 180-2-1 y 180-1-1. El número máximo de la ANN ciclos formativos se estableció a 300. La capacitación se repitió durante cuatro veces, y cuatro conjuntos de pesos se obtuvieron. El valor del impulso fue de 0,5 y de 0,2 la tasa de aprendizaje. El umbral de error para detener la formación de 0,01.

Ocultos de Markov modelo

HMMs se han aplicado con éxito en la predicción de HLA clase I-péptidos vinculante [26, 27]. Un Hmm se define por un conjunto finito de estados posibles estados que representan el modelo de sistema. Algunos de estos estados pueden ser directamente observable, pero algunos no lo son, y se indican como ocultos. Problemas biológicos son a menudo secuencial y utilizar con frecuencia Hmm secuencial sistema de ordenamiento de los estados. Un cambio (de transición) del sistema de un estado a otro se rige por las regularidades estadísticas. La distribución de probabilidad de que el sistema los estados pueden ser estimadas a partir de los datos. En el presente estudio, se utilizó una de primer orden Hmm, en la que el actual estado del sistema se determina sólo por el estado anterior, tal y como se describe en [26].

Cross-validación

Cross-validación es un método para la tasa de error de estimación. Aplica una idea sencilla: el conjunto de datos de muestras de tamaño n es dividido en dos partes, los parámetros del modelo se calculan utilizando un conjunto y la bondad del ajuste criterio evaluado en el segundo set. La validación cruzada estimaciones de la bondad del ajuste criterio. Cross-validación overfit tiende a la hora de seleccionar un modelo correcto - que puede elegir un carácter demasiado complejo modelo para el conjunto de datos dada. Hay algunas pruebas de que el modelo de selección múltiple validación cruzada, donde más de una las muestras se suprime la forma de capacitación establecidos en cada comparación, tiene un mejor rendimiento que una simple licencia de uno de los validación cruzada [28]. En nuestros experimentos, 10 veces validación cruzada se realizó para evaluar el desempeño de los clasificadores.

Predicción de medición del rendimiento

El rendimiento predictivo de los modelos fue evaluada por la sensibilidad (SE) y especificidad (SP). Sensibilidad, SE = TP / (TP + FN), indica el porcentaje de predecir correctamente los aglutinantes, donde TP está a favor de cierto número de previsiones positivas (experimental carpeta predecirse como aglutinante) y está a favor de FN número de falsos negativos predicciones (experimental predecirse como ligante no - Binder). Especificidad, SP = TN / (TN + FP), indica el porcentaje de predecir correctamente no aglutinantes, TN, donde está a favor de cierto número de predicciones negativas (experimental no aglutinante predecirse como aglutinante) y FP está a favor de número de falsos positivos predicciones (experimental no aglutinante predecirse como aglutinante). Por el problema estudiado, consideramos que los valores de SP> 0,8 útil en la práctica.

El receptor de funcionamiento característico (ROC) análisis de la curva de una medida global para la predicción precisión de modelos de predicción [29]. La curva ROC es generado por un complot contra el SE (1-SP) para diferentes umbrales de clasificación. Como una guía aproximada, el área bajo ROC (Aroc) 1,0 valor representa una perfecta predicción, valores de 0,9 a 1,0 representan una excelente precisión, 0,8 a 0,9 representan una buena precisión, 0,7 a 0,8 representan marginal exactitud, de 0,5 a 0,7 representa pobres precisión, mientras que el 0,5 representan las predicciones indican que la elección al azar [29].

La predicción del rendimiento PRED TAP (ANN & Hmm) se comparó con el de la disposición del público los sistemas de predicción, TAPPred (SVM y cascada SVM) [16] y SVMTAP [19]. Tres proteínas, virus del papiloma humano tipo 16 E6 (P03126) experimentalmente identificado con HLA-A3 aglutinantes [30], E7 (P03129) con un solo HLA-A3 carpeta [30] péptidos y cáncer humano antígeno KM-HN-1 (NP_689988.1 ) Con tres HLA-A24 restringido de células T epítopos [31], se utilizaron y las previsiones TAP aglutinantes se compararon con el HLA vinculante péptidos.

La normalización de predicción de resultados

Brusic et al. [15] mostró que los modelos de ANN se sesgada con una tendencia a desplazar el centro de predicción de ambos muy baja y muy alta TAP aglutinantes. Para obtener resultados predicción distribuidas de manera uniforme en el rango 0-10, hemos aplicado la predicción Resultado normalización. La predicción de resultados en bruto producida por Hmm métodos no están incluidos en el rango 0-10. Puntuación cartografía también es necesaria para lograr resultados finales de predicción en el rango 0-10. La cartografía de resultados se realiza de acuerdo con la ecuación:

scoren = (Resultado - scoremin) / (scoremax - scoremin) × 10

Resultado n denota la puntuación normalizada, indica el Resultado bruto de predicción de puntuación, Resultado Resultado min y max indican los valores mínimo y máximo de los puntajes brutos. Los valores de puntuación Resultado min y max se obtuvieron utilizando una amplia simulación. Más de 5000 seleccionados al azar nonamer péptidos fueron utilizados para la predicción utilizando la ANN / hmm modelos. Dado que los datos sobre la prueba contiene gran cantidad de péptidos nonamer, el más alto y más bajo previsto Resultado de los datos sobre la prueba se tomaron como razonable máximos y mínimos resultados para la normalización.

Aplicación

La interfaz web de PRED TAP utiliza un conjunto de Interfaz gráfica de usuario formas. La interfaz se construyó utilizando una combinación de Perl, CGI y programas en C. PRED TAP se ha aplicado en el 5,9 SunOS entorno UNIX.

Validación de modelos

Evaluación de la exactitud de predicción se llevó a cabo durante tres subconjuntos de péptido aglutinantes: 1) todas las carpetas incluida la baja, moderada y alta aglutinantes fueron consideradas como muestras positivas, y no todas las carpetas como muestras negativas (como se refiere a la serie LMH), 2) moderado y alto aglutinantes fueron consideradas como muestras positivas, no todas las carpetas y carpetas bajo como muestras negativas (como se refiere a la serie MH), y 3) sólo las carpetas de alta fueron consideradas como muestras positivas, con todos los demás péptidos como muestras negativas (se refiere como la serie H). El Aroc valores de la ANN y Hmm modelos se muestran en la Tabla 2. Todos los modelos que muy bueno el rendimiento predictivo. Por MH conjunto y conjunto H, ANN modelos mostraron un rendimiento excelente Aroc con valores superiores a 0,9. Por LMH conjunto, los valores de Aroc ANN modelos están por encima de 0,85. ANN con la estructura 180-2-1 mostró un mejor rendimiento ligeramente superior a la de ANN con la estructura 180-1-1. Así ANN 180-2-1 con estructura fue adoptada en nuestro sistema. El desempeño de Hmm modelo también es bueno Aroc con valores superiores a 0,85.

La especificidad vs. sensibilidad parcela de la ANN modelo de predicción para la predicción se pueden ver en los materiales suplementarios A [1]. La especificidad y sensibilidad de la parcela Hmm modelo de predicción se pueden ver en los materiales suplementarios B [1].

Sensibilidades y especificidades de ANN y Hmm modelos en diversos umbrales (con base en resultados normalizado) en 10 veces validación cruzada experimentos se muestran en las Figuras 1 y 2. Hemos seleccionado los normalizado puntuación de 6,0 como un umbral razonable de selección, con péptidos con puntuaciones ≥ 6,0 TAP predecirse como aglutinantes. En el cuadro 3, las sensibilidades y especificidades de ANN y Hmm modelos en el umbral de 6,0 selección se muestran. ANN modelo logró predecir correctamente el 88% de las carpetas de alta a costa de un 11% de falsos positivos (el 11% también incluye moderada y baja afinidad de unión); el 67% moderado y alto de unión con 3% de falsos positivos en el conjunto MH, y el 50% de todas las carpetas (bajo, moderado y alto) prácticamente sin falsos positivos (Tabla 3A]. Las especificidades de ANN modelo para todos los tres juegos (LMH, MH y establece H) son altos (1,00, 0,97, 0,89, respectivamente), lo que indica que 6,0 es una rigurosa selección de umbral y la tasa de falsos positivos es muy baja en este umbral. Al umbral de 6,0, hmm modelo logró predecir correctamente el 91% de aglutinantes de alto con 32% de falsos positivos, 81% moderado y alto de unión con el 19% de falsos positivos, y el 66% de todas las carpetas (bajo, moderado y alto) con un 14% falso positivos (Tabla 3B]. La especificidad del modelo de Hmm LMH conjunto fue 0,86, superior a la de MH conjunto que fue 0,81. La especificidad del modelo de Hmm MH conjunto es mucho más elevado que el conjunto de H, que fue 0,68. Esto implica que Hmm modelo fue capaz de seleccionar carpetas (bajo, moderado y alto aglutinantes) con baja tasa de falsos positivos, pero no para categorizar en subgrupos - bajo, moderado o alto aglutinantes.

Para evaluar el poder predictivo de los métodos, el conjunto de datos fue dividida en un entrenamiento conjunto, con dos tercios de los puntos de datos seleccionados al azar y un conjunto de pruebas que contiene la tercera parte restante de los puntos de datos. Las pruebas se llevaron a cabo tres veces para cada ANN y métodos Hmm. El Aroc valores de la ANN y Hmm modelos se muestran en la Tabla 4. A pesar de formación más pequeños conjuntos de datos se utilizan modelos ANN siguieron mostrando un rendimiento excelente Aroc con valores superiores a 0,9 para H MH y conjuntos y el buen desempeño Aroc con valores superiores a 0,85 para LMH conjunto. El desempeño de Hmm modelo también es bueno Aroc con valores superiores a 0,85. El desempeño de Hmm disminuyó ligeramente Aroc con valores superiores a 0,85 para H MH y conjuntos y por encima de 0,80 para el conjunto LMH.

Comparación con otros sistemas de predicción

Desde PRED TAP, TAPPred y SVMTAP fueron construidos utilizando el mismo conjunto de datos de formación [12, 15], independiente de los conjuntos de datos debe ser utilizado para probar y comparar el rendimiento de su predicción. Por el contrario, se compararon los pronósticos sobre el virus del papiloma humano tipo 16 E6 y E7 y los aminoácidos de las posiciones top 5% pronosticado TAP carpetas se muestran en los cuadros 5 y 6. La mitad de la experimental HLA-A3 aglutinantes se superponen predijo TAP-aglutinantes. Según lo propuesto por los estudios anteriores [15, 32] HLA-A3 vinculante péptidos tienen gran afinidad por TAP, de acuerdo con nuestros resultados. El SVMTAP, TAPPred (SVM), PRED y TAP (ANN & Hmm) predijo similar conjuntos de TAP vinculante péptidos, mientras que TAPPred (cascada SVM) predicciones eran diferentes (Tabla 5]. Un solo HLA-A3 aglutinante de la proteína E7 no se superponían cualquiera de predecir TAP aglutinantes salvo TAPPred (cascada SVM) (Cuadro 6]. Una vez más, los TAPPred (cascada SVM) predijo completamente diferente conjunto de péptidos en comparación con los otros cuatro predictores.

Tres procesados naturalmente péptidos de antígenos de tumor KM-HM-1, es decir, 196-204, 499-508, 770-778 y, naturalmente, son procesados por HLA-24 [31]. HLA-A24 vinculante péptidos se han reportado como TAP eficientes [15, 32]. KM-HN-1 es la proteína 833 aminoácidos de longitud, y hemos utilizado parte superior del 3% de las predicciones (Cuadro 7]. Péptido 195-203, que tiene 8 aminoácidos se superponen en el KM-HN-1196-204, fue seleccionado por SVMTAP, TAPPred (SVM) y PRED TAP (ANN & Hmm), pero no por TAPPred (SVM en cascada). Péptido 499-508, fue seleccionado por los cuatro métodos como un posible 16-mer, también como un 12-mer de PRED TAP (ANN), pero no por TAPPred (SVM en cascada). Se demostró que algunos péptidos son transportados de manera eficiente por TAP en su tamaño óptimo de MHC de clase I vinculantes, mientras que algunos péptidos se transportan grandes como péptidos que requieren mayor recorte en ER de MHC de clase I vinculante [33]. Es probable que los péptidos 196-204, 499-508 y 770-778, se transportan a ER en la forma más largo y, a continuación, recortar aún más para la carga de la HLA-A24 moléculas.

Usando PRED TAP

Para realizar predicciones utilizando PRED TAP, el usuario tiene que pegar una proteína en la secuencia de texto y asignar un nombre a la secuencia. La secuencia debe contener entre nueve y 2000 aminoácidos. Si la predicción se ejecuta con el aporte secuencia que contiene los símbolos que no sean 20 los códigos de aminoácidos (los espacios y retornos de carro se les permite) o la secuencia de longitud total se encuentra fuera 9-2000 gama amino ácidos, un mensaje de error será mostrado y las predicciones no se produjo . La entrada puede ser una secuencia contigua de proteínas (una secuencia de aminoácidos, o formato FASTA) o una lista de péptidos, uno por línea. La selección predeterminada en la página web es la "secuencia de proteínas" (Figura 3A], lo que significa que la secuencia de entrada es tratada como una secuencia contigua de proteínas (un retorno de carro y saltos de línea será ignorada). La entrada de TAP PRED programa de procesamiento de la proteína se descompone secuencia (o la lista de péptidos) en una serie de 9-mer péptidos superpuestos por ocho aminoácidos. Individual 9-mer péptidos son entonces presentados para su predicción. Predijo resultados vinculantes para todos los 9-dores se muestran en las tablas el resultado (Figura 3B]. El 9-mer vinculante resultados están dentro del rango 0-10, mayor será la puntuación más alta es la probabilidad de ser péptido carpeta. PRED TAP tiene una opción para trazar la unión de todos los superpuestas 9-mer péptidos como un gráfico, que en eje de las X representa la posición inicial de un 9-mer péptido y eje Y representa la unión Resultado de la 9-mer péptido. El usuario puede clasificar los péptidos de sus resultados y vinculantes para elegir ver sólo predijo con aglutinantes vinculante resultados por encima de un determinado umbral (Figura 3C].

Cuando los usuarios seleccionar el tipo de secuencia de entrada a ser "una lista de secuencias de péptidos", la entrada de secuencias separadas por retornos de carro o saltos de línea se tratan como diferentes péptidos (Figura 4A]. Todos los superpuestas 9-dores de cada péptido se envía para la predicción. En los cuadros de resultado, predijo vinculante resultados están representados por las más altas individuales 9-mer Resultado vinculante en el péptido de entrada. El 9-mer con la puntuación más alta vinculante en cada péptido se muestra como "Core vinculante" en la tabla de resultados. El usuario puede clasificar los péptidos de sus resultados vinculantes (Figura 4B].

Discusión

Hemos anterior en comparación cuatro servidores de predicción para la predicción de H-2K d vinculante péptidos [34]. A 121-aminoácidos larga secuencia de la proteína nuclear de exportación NS2 de virus de la gripe A (GenPept adhesión NP_859033) fue buscado 9-mer candidato aglutinantes para un ratón molécula MHC H-2K d internet utilizando cuatro sistemas de acceso. Sólo tres péptidos se prevé dentro de los diez candidatos como aglutinantes de los cuatro métodos. La comparación de rendimiento PRED TAP con SVMTAP y TAPPred (SVM), muestra que el consenso péptidos se pueden seleccionar mediante la combinación de predicciones. Los ejemplos individuales sugirió que las predicciones hay que tener cuidado con las predicciones y puede mejorarse mediante un consenso de múltiples métodos. Una situación similar puede ser aplicable a las predicciones TAP. De ahí que la combinación de ANN y Hmm predicciones en PRED TAP debería traducirse en mayor especificidad (menor número de falsos positivos) a costa de un poco menor sensibilidad. Las predicciones de TAPPred (cascada SVM) parecen ser de un valor limitado.

La combinatoria propiedades de los mecanismos moleculares implicados en el procesamiento de antígenos y de aprendizaje adaptativo naturaleza de la respuesta inmune límite de nuestra capacidad de predecir plenamente la respuesta inmune. La combinación de experimentación y técnicas computacionales mejora nuestra capacidad para descifrar la compleja interacción del sistema inmunológico. Modelos de computadora son utilizados para complementar los experimentos de laboratorio y, por tanto, acelerar el descubrimiento de conocimientos en inmunología. En particular, el número de grandes experimentos de laboratorio de células T epítopo cartografía puede ser minimizado por el uso juicioso de los experimentos encaminados a desarrollar y validar modelos de computadora. Estos modelos pueden ser utilizados para realizar a gran escala simulaciones por ordenador rápida y poco costosa. La hipótesis generada a partir de estos experimentos pueden ser reanalizada en el laboratorio para confirmar su aplicabilidad a la vida real inmunología. Otros trabajos incluyen tanto el perfeccionamiento de modelos computacionales y el rastreo de enfermedades relacionadas con el péptido de antígenos para las secuencias que muestran alta probabilidad de procesamiento y presentación. Los péptidos que tienen más probabilidades de ser producido por proteasomal división, que se transportan por TAP, y obligado por HLA clase I son moléculas susceptibles de ser candidatos prometedores para el péptido basado en vacunas CTL. El PRED TAP servidor proporciona para la predicción de péptidos de TAP vinculante y puede ser utilizado como un método de comparación contra otros TAP-predicción servidores.

Agradecimientos

Este proyecto ha sido financiado en parte (GLZ, JTA, y VB) con los EE.UU. los fondos federales del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos, en virtud de la subvención N ° 5. U19 AI56541 y U01 AI061142-01 y N ° de contrato. HHSN266200400085C.