Radiation Oncology (London, England), 2006; 1: 11-11 (más artículos en esta revista)

El factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) en cáncer de cabeza y cuello: su papel y el tratamiento implicaciones

BioMed Central
Michel Zimmermann (michel.zimmermann @ chuv.ch) [1], Abderrahim Zouhair (abderrahim.zouhair @ chuv.ch) [1], David Azria (azria@valdorel.fnclcc.fr) [2], Mahmut Ozsahin (mahmut. ozsahin@chuv.ch) [1]
[1] Departamento de Oncología de Radiación del Centro Hospitalier Universitaire Vaudois, BUGNON 46, 1011 Lausanne, Suiza
[2] Departamento de Oncología de Radiación, INSERM Instituto de Investigación del Cáncer, CRLC Val d'Aurelle, Rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 05, Francia

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Resumen

Epidérmico receptor del factor de crecimiento (EGFR) es un miembro de la familia ErbB de los receptores. Su estimulación de ligandos endógenos, FEAG o transformar el factor de crecimiento alfa (TGF-α) se traduce en la activación intracelular de la tirosina quinasa, por lo tanto, la progresión del ciclo celular. Los altos niveles de expresión de EGFR se correlaciona con mal pronóstico y resistencia a la terapia de radiación en una variedad de cánceres, principalmente en las células escamosas carcinoma de cabeza y cuello (SCCHN). El bloqueo de los EGFR de un anticuerpo monoclonal da lugar a la inhibición de la estimulación de los receptores, por lo tanto, en la inhibición de la proliferación celular, el aumento de la apoptosis, y la reducción de la angiogénesis, invasión y metástasis. El EGFR es un objetivo primordial para la nueva terapia contra el cáncer en el SCCHN, y otros agentes de desarrollo en los pequeños molecular inhibidores de tirosina quinasa y terapias antisentido.

Revisar

- Squamous cell carcinoma de cabeza y cuello (SCCHN) sigue siendo un problema clínico difícil, debido a la persistente alta tasa de los entes locales y distantes fracaso, así como la aparición de las segundas elecciones primarias. El tratamiento para las primeras etapas la enfermedad implica por lo general la cirugía y la radioterapia (RT). A nivel local-los tumores avanzados son los mejores tratados con quimioterapia concurrente al impuesto de matriculación, ya sea en definitiva el establecimiento o después de la cirugía, de acuerdo a cada centro de la experiencia.

Aunque alterado la radiación y el fraccionamiento de quimiorradioterapia tenido un impacto favorable para los cáncer de cabeza y cuello, el resultado de pacientes con estadio III-IV SCCHN, sigue siendo insuficiente, con 5 años de supervivencia actuarial tasas que fluctúan entre el 30% y 40% en la mayoría de los ensayos [1].

Los recientes esfuerzos de investigación han tratado de explotar las diferencias biológicas que puedan existir entre normales y células malignas, a desarrollar tumor de terapias específicas. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGFR, ErbB-1, o HER-1) se muestra no sólo a desempeñar un papel influyente en el crecimiento celular y diferenciación en los tejidos sanos, sino también en la tumorigénesis y la progresión de la enfermedad maligna [2].

Además de ser expresado en la superficie de las células sanas, el EGFR está expresado comúnmente en los niveles más altos en una variedad de tumores epiteliales, incluyendo SCCHN. La activación aberrante del EGFR da lugar a una mayor proliferación de tumores y otras actividades de promoción, que proporcionan una sólida justificación para este objetivo los receptores.

Durante la última década, una intensa investigación ha iniciado una nueva era de tratamiento contra el cáncer, el de la terapéutica molecular. Hoy en día, el EGFR es un objetivo primordial para la nueva terapia contra el cáncer, con una amplia gama de inhibidores de la actualidad objeto de investigación [3].

Prometedores estudios preclínicos han impulsado el desarrollo de ensayos clínicos de los inhibidores EGFR como un solo agente o la terapia en combinación con terapia citotóxica convencional, con las tasas de respuesta inferior a lo previsto en la enfermedad avanzada. El mejor beneficio de inhibidor EGFR-tratamiento hasta la fecha se observa cuando se combina con RT para tratar localmente avanzado cáncer de cabeza y cuello [4].

El factor de crecimiento epidérmico receptor

No fue sino hasta 1980 que Cohen et al administrado para purificar el EGFR [5], 15 años después del aislamiento inicial de su ligando, FEAG [6]. EGFR es una glicoproteína de 170 kDa, codificada por un gen localizado en el cromosoma 7p12 [7]. Pertenece a la familia ErbB receptor (EGFR o Su-1, HER-2, Su-3 y HER-4). Estos receptores están compuestos de un extra-celular ligando vinculante de dominio, un segmento hidrofóbico transmembrana, y un intracelular tirosina quinasa de dominio.

Vinculantes para EGFR por sus ligandos naturales, principalmente FEAG o transformación del factor de crecimiento alfa (TGF-α) da lugar a un cambio conformacional en los receptores, que promueve homodimerization EGFR con otras moléculas o heterodimerization con otros miembros de su familia (especialmente Su-2); dimerización de los resultados en las siguientes autoactivation de la tirosina quinasa del dominio intracelular del receptor. Este proceso va a activar una vía de señalización intracelular, dando lugar a la inhibición de la apoptosis, la activación de la proliferación celular y la angiogénesis, así como un aumento de la propagación potencial metastásico [8].

La justificación radiobiológica

El efecto de la radiación sobre las células tumorales de proliferación ha sido ampliamente estudiado en el establecimiento del impuesto de matriculación de la cabeza y el cuello. Aceleración de la repoblación, una condición de una mayor proliferación celular después de la exposición a la radiación ionizante, que parece ser responsable, al menos en parte, por radioresistance de cabeza y cuello tipos de cáncer. Preclínicos evidencia sugiere que EGFR tiene un importante papel en la respuesta proliferativa a las radiaciones ionizantes, para contrarrestar los efectos tóxicos de RT. Los mecanismos de activación pueden ser diversos, incluido el aumento de EGFR expresión [9], sino un mecanismo clave ligando implica probablemente estimulada activación.

RT es capaz de hecho, a principios de activar la vía de transducción de señales de EGFR, a través de la radiación inducida por la liberación de TGF-α, uno de los ligandos EGFR [10].

La inhibición de la radiación inducida por la activación del EGFR vía de señalización es uno de los factores que explican la sinergia observada entre RT y la inhibición de EGFR; un aumento de la radio a través de esta vía se ha demostrado in vitro [11]. Hay que recordar que, en este momento, no hay clara relación se ha demostrado entre expresión EGFR (por lo menos según lo medido por inmunohistoquímica) y el nivel de radiación de sensibilización alcanzado con anti-EGFR. No podemos así como para identificar tumores que son radioresistant en virtud de señalización EGFR y, por tanto, probable que se convierta en radiosensitized de los inhibidores EGFR [12].

Expresión EGFR en la cabeza un cáncer de cuello

En las células normales, la expresión de EGFR oscila entre 40000 a 100000 por los receptores de células [13]. En SCCHN, EGFR y su ligando, TGF-α, se overexpressed en 80-90% de los casos, las correspondientes magnitudes de aumento son 1,7 veces (P = 0,005) y 1,9 veces (P = 0,006), respectivamente, en comparación con los controles [14]. La naturaleza de la sobreexpresión de la proteína se cree que el resultado de una mayor transcripción, sin aparente cambio en la estabilidad del mRNA; amplificación de genes se ha observado con menor frecuencia.

TGF-α participa en un autocrina de señalización en vía de transformarse, pero no en la mucosa normal de las células epiteliales. Orientación por la traducción sitio web inicial de TGF-α mRNA con oligonucleótidos antisentido disminuye TGF-α proteínas hasta en un 93% y reduce la proliferación celular de una media del 76% en líneas celulares humanas [15].

Sobreexpresión de EGFR es un evento temprano en la carcinogénesis SCCHN, sino que ya está presente en "saludable" mucosa (Cancerización del campo) de los pacientes con cáncer, en comparación a controles sanos; esta sobreexpresión se incrementará de manera constante en paralelo al observado anormalidades histológicas, a partir de la hiperplasia invasoras carcinoma, a través de displasia y carcinoma in situ [16].

Valor pronóstico de expresión de EGFR

La mayoría de los estudios preclínicos y clínicos demostraron un menor control local después de la radioterapia en tumores EGFR overexpressing [17]. Un antiguo estudio en 140 pacientes con laringitis escamosa primaria de carcinoma de células mostró que los 5 años la tasa de supervivencia fue del 81% para los pacientes con EGFR no expresar tumores, en comparación con el 25% para los pacientes con EGFR-expresando tumores (P <0.0001) [18]. Estos resultados también fueron confirmados por otros [19].

Un reciente estudio retrospectivo [20] evaluaron la expresión EGFR en 155 pacientes con estadio III-IV SCCHN acumulado en el brazo control del estudio RTOG 9003, y recibió exclusiva de haz externo RT (70 Gy en 7 semanas). Un detectable expresión de EGFR se encuentra en 148/155 pacientes (95%), con una amplia gama de variabilidad interindividual. En este estudio, expresión EGFR resultó ser independiente del estadio tumoral o nodal participación inicial; en multivariated análisis, mostró ser un factor pronóstico independiente de supervivencia general (P = 0,006), y de la supervivencia libre de enfermedad (P = 0,003 ), Así como un sólido factor pronóstico de recidiva locorregional (P = 0,002) pero no distante de recaída (P = 0.50).

Si la evaluación cuantitativa de EGFR por inmunohistoquímica ha surgido hasta ahora como un prometedor marcador y el resultado clínico de correlación, un reflejo más preciso de la "actividad del Estado" de la condición de señalización EGFR podría ser proporcionada por el fosforilados o "activado" las formas de EGFR abajo como moléculas de señalización MAPK fosforilados, fosforilados AKT o Stat-3 [21, 22]. Actualmente, están activamente evaluadas como posibles marcadores de señalización del EGFR en ensayos clínicos terapéuticos.

La inhibición de la actividad de EGFR

Dos estrategias terapéuticas complementarias se han desarrollado. El primero se centra en el dominio extracelular del receptor con anticuerpos monoclonales (cetuximab, C225, o Erbitux ®); vinculante de los anticuerpos para el EGFR previene la activación del receptor de ligandos endogeneous a través de inhibición competitiva, sino que también da lugar a la internalización y degradación de el receptor de anticuerpos complejos, downregulating expresión EGFR.

La segunda estrategia se centra en el dominio intracelular del receptor de bajo peso molecular inhibidores de tirosina quinasa (gefitinib, ZD 1839, Iressa ®; erlotinib, OSI 774, Tarceva ®), compitiendo con la adenosina trifosfato (ATP) para su sitio de unión a la dominio intracelular de EGFR.

Estas dos clases de anti-EGFR agentes no satisfizo las expectativas en la práctica clínica cuando se utiliza en monoterapia, lo que más a menudo en un citostático que un efecto citotóxico [23].

La combinación de inhibidores de EGFR con la quimioterapia convencional siempre decepcionantes resultados obtenidos hasta la fecha. El oriental Grupo Cooperativo de Oncología (ECOG) realizaron un estudio fase III en 121 pacientes con SCCHN metastásico o; pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria entre un quimioterapia sólo brazo, un brazo y la combinación de cetuximab con cisplatino. Supervivencia de las diferencias no eran significativas [24].

El cetuximab y radioterapia

En 2000, Bonner et al demostraron en un pannel de SCCHN líneas celulares que la combinación de cetuximab (5 μ g / l) emitido simultáneamente con la radiación (3 Gy) dio lugar a una mayor disminución en la proliferación celular que cualquiera de los dos tratamientos por sí solo, independientemente de la inherente EGFR expresión de la línea celular [25]. Estos prometedores resultados preclínicos sirvió como fondo para las investigaciones clínicas que impliquen C225/radiation en humanos SCCHN.

El mismo autor realizó una multinacional de fase III estudio en el que participaron 424 pacientes con SCCHN avanzado locoregionally tratados con intención curativa [4]. De ejercicio se llevó a cabo entre abril de 1999 y marzo de 2002. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente entre RT definitiva, frente al mismo RT régimen combinado a la administración semanal de cetuximab. La mediana de seguimiento fue de 54 meses. Radioterapia más cetuximab significativamente prolongada supervivencia libre de progresión (razón de riesgo para la progresión de la enfermedad o la muerte: 0,70 (0,54-0,90), p = 0,006).

La duración mediana de supervivencia global en el brazo RT definitiva fue 29,3 meses, contra 49,0 meses en el brazo de la combinación de radioterapia más cetuximab (P = 0,03). El de 3 años la tasa de supervivencia fue del 45% para los pacientes que recibieron RT sola, y el 55% de los receving RT y cetuximab.

Grado 3-5 acneiform erupción fue más frecuente en el brazo con cetuximab (17%) que en el brazo de RT sola (1%), esta diferencia fue estadísticamente muy significativas (P = <0,001). Es importante destacar que, sin embargo, el uso de cetuximab no parece exacerbar la radiación inducida por la mucositis (grados 3-5: P = 0,44; todos los grados: P = 0,84) ni otras toxicidades.

Este es el primer estudio que nunca demostrar un beneficio de supervivencia relacionados con la administración de un inhibidor de EGFR (cetuximab) cuando se combina con RT en cáncer de cabeza y cuello, a fin de confirmar los prometedores resultados obtenidos por los anteriores estudios clínicos de fase II. El entusiasmo aún no se ha templado, como el brazo de control fue, lamentablemente, RT sola y no la quimiorradiación concomitante.

Hay que recordar que este ensayo se diseñó en una época en que la radiación por sí sola se consideraba todavía un nivel aceptable en el tratamiento avanzado de cáncer de cabeza y cuello; en la media hora, concurrente radioquimioterapia ha asumido un papel preferido para estos pacientes. Este ensayo permitió, al menos, una evaluación no comprometidos en cuanto a la capacidad de cetuximab para aumentar la radiación respuesta y los resultados sin la variable de confusión de la quimioterapia [26].

Los prometedores resultados de este estudio fase III que aún requieren mayor validación cruzada a través de ensayos adicionales para confirmar los resultados ventaja para la combinación de cetuximab con (quimio-) radioterapia. Una amplia serie de nuevos ensayos clínicos actualmente en curso [Tabla 1].

Inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) y RT

En estudios preclínicos, cuando gefitinib se combina con RT, notablemente mayor que aditivo se observaron efectos in vivo [27].

En la reunión de ASCO 2005, Cohen et al. presentó los resultados de un estudio fase II, la integración de gefitinib en un régimen de quimiorradiación concurrente en pacientes con SCCHN avanzado, seguido por gefitinib solo en el establecimiento adyuvante [28]. De los 69 pacientes acumulados, sólo 42 sujetos fueron evaluables para respuesta, con una mediana de seguimiento de 10 meses (16 pacientes aún no han sido evaluadas, los otros no evaluables por diversas razones). Grado III-IV toxicidades fueron consistentes con los anteriores ensayos quimiorradioterapia. Tasa de respuesta completa (CR) fue de 88% (37/42), lo que sugiere que este régimen podría ser prometedora para los pacientes con SCCHN avanzado.

No maduro se dispone de datos en relación con erlotinib en combinación con (quimioterapia) a radioterapia SCCHN avanzado.

Estudios de fase III se han estándar para evaluar la quimiorradioterapia en combinación con placebo o TKIs para HNSCC avanzadas, así como el papel potencial de estas pequeñas moléculas en el tratamiento adyuvante.

Conclusión

A pesar de décadas de intensas investigaciones clínicas, los resultados de pacientes con estadio III-IV HNSCC sigue siendo pobre, con 5 años de supervivencia actuarial tasas que fluctúan entre el 30% y 40% en la mayoría de los ensayos. Estos resultados subrayan la necesidad de desarrollar nuevas estrategias en el tratamiento de pacientes con avanzada HNSCC.

Aceleración de los sistemas de radiación conducen a un mayor de 5 años de control local de 60-70%, asociada con una mejor supervivencia libre de enfermedad, pero con ningún beneficio en relación con la supervivencia global [29].

De ensayos clínicos de terapia de modalidad combinada de demostrar que los fármacos citotóxicos dado antes (inducción o la quimioterapia neoadyuvante) o después (quimioterapia adyuvante), la cirugía o la radiación no mejoran significativamente el local y distante de control de la enfermedad. En contraste, la administración de quimioterapia concomitante con radioterapia ha mejorado los 5 años la tasa de supervivencia global de alrededor del 8%, pero en los costos de una mayor toxicidad local [30].

La magnitud del beneficio de supervivencia en favor de la quimiorradiación es casi idéntica, independientemente de si la quimioterapia-mono o poli-quimioterapia se utiliza. El cisplatino y 5-FU parece ser más eficaz que el carboplatino o mitomicina C, no al azar se dispone de datos sobre nuevas drogas citostáticas como taxanos que han demostrado ser eficaces para cáncer de cabeza y cuello [31].

Actualidad quimio-radiación y las terapias han llegado a sus límites, con pequeñas mejoras que cabe esperar en el futuro la investigación se encuentra actualmente el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento, integración de nuevas terapias orientadas a la práctica clínica.

En SCCHN, EGFR no es sólo un factor pronóstico independiente de resultados en análisis multivariado, sino también de primera opción diana terapéutica. La reciente demostración de un importante beneficio en la supervivencia cuando la combinación de cetuximab con RT externa es un gran avance en la gestión del SCCHN, el establecimiento de una nueva opción de tratamiento para el SCCHN localmente avanzado. Este ensayo también proporcionó una importante prueba de principio de que la orientación pertinente señalización vía puede mejorar la respuesta de la radiación de tumores. Sin embargo, la mejora en la loco-regional de control de tasa han sido modestos (dentro del rango alcanzado concurrente con radioterapia y quimioterapia) y más de la mitad de los pacientes que recibieron radioterapia más cetuximab sigue experimentado local-regional recaída [4]. Por lo tanto, es necesario seguir mejorando los resultados. En curso clínico esfuerzos están dedicados a determinar si la adición de cetuximab a la quimiorradiación concomitante puede producir un mejor resultado (es decir, estudio RTOG 0522).

En este punto, hay que recordar que las células del cáncer se basan en varios, a veces, las vías de activación redundante; EGFR es sólo uno de ellos. El riesgo de fracaso del tratamiento es real, aunque sólo sea un receptor se dirige, de ahí el interés en la combinación más amplia gama de inhibidores de tirosina quinasa, como IC-1033, que se dirige a todos los cuatro miembros de la familia Erb (pan ErbB).

Por último, las radiaciones ionizantes estimula la oxyde nítrico (NO) itinerario, así como la producción de VEGF [32, 33]. Inhibidores de la angiogénesis llevar el potencial de reforzar la acción citotóxica del impuesto de matriculación. ZD6474, una pequeña molécula inhibidor de tirosina kinasa de EGFR y VEGF, se ve muy prometedor para el futuro.

Abreviaturas

SCCHN: de células escamosas carcinoma de cabeza y cuello

RT: radioterapia

EGF: factor de crecimiento epidérmico

EGFR: factor de crecimiento epidérmico receptor

TGF-α: la transformación del factor de crecimiento alfa

RTOG: oncología radioterápica grupo

ATP: adenosina trifosfato

ECOG: Oncología Cooperativa del Este grupo

TKI: inhibidor de tirosina kinasa

NO: nítrico oxyde

VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

MZ y AZ redactado el manuscrito. DA ayudó al proyecto del manuscrito y ha participado en su diseño. MO concebido de la revisión, participó en su diseño, y ayudó al proyecto del manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Los autores gracias Sra Frances Godson por su excelente asistencia de secretaría.