BMC Cancer, 2006; 6: 153-153 (más artículos en esta revista)

Comparación del tratamiento adyuvante con quimioterapia neoadyuvante y en la gestión de cáncer de ovario avanzado: un estudio retrospectivo de 574 pacientes

BioMed Central
Arturas Inciura (inciuraa@takas.lt) [1], Andrius Simavicius (asimavicius@takas.lt) [2], Elona Juozaityte (elona.juozaityte @ kmu.lt) [1], Juozas Kurtinaitis (kancerreg@is.lt) [3], Ruta Nadisauskiene (ruta.nadisauskiene @ kmuk.lt) [1], Eimantas Svedas (eimantassvedas@yahoo.se) [1], Skirmantas Kajenas (skajenas@takas.lt) [1]
[1] Kaunas universidad de Medicina, Eiveniu 2, LT-50009 Kaunas, Lituania
[2] Clínica de Obstetricia y Ginecología, Šiauliai hospital, Architektu 75, LT-78170 Šiauliai, Lituania
[3] Instituto de Oncología de la Universidad de Vilnius, Polocko 2, Vilna, Lituania

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Resumen
Fondo

Hay una falta de datos clínicos sobre la validez de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de cáncer de ovario. El objetivo de este estudio fue comparar los efectos de los adyuvantes y regímenes de quimioterapia neoadyuvante en los resultados clínicos en pacientes con cáncer de ovario avanzado.

Métodos

Se realizó un análisis retrospectivo de 574 pacientes con cáncer de ovario avanzado ingresados en cuatro departamentos oncogynaecology lituano durante 1993-2000. El sistema convencional de tratamiento combinado de cirugía citorreductora y platino a base de quimioterapia se aplica tanto al grupo que se sometió a quimioterapia neoadyuvante (n = 213) y al grupo control (n = 361). El criterio de selección para la quimioterapia neoadyuvante fue en gran medida de la enfermedad. En general y supervivencia libre de progresión y la supervivencia de las tasas medias se calcularon utilizando las tablas de vida y el método de Kaplan-Meier.

Resultados

No hubo diferencias en la mediana de supervivencia global entre los pacientes en estadio III tratados con quimioterapia adyuvante y neoadyuvante quimioterapia (25,9 meses vs. 29,3 meses, p = 0.2508) y estadio IV pacientes (15,4 meses vs. 14,9 meses, p = 0,6108). Del mismo modo, no hubo diferencias en la mediana de supervivencia libre de progresión fase III entre los pacientes tratados con quimioterapia adyuvante y neoadyuvante quimioterapia (15,7 meses vs. 17,5 meses, p = 0.1299) y estadio IV pacientes (8,7 meses vs. 8,2 meses, p = 0.1817 ). No hubo diferencias en el tipo de la cirugía de citoreducción óptima entre los pacientes que se sometieron a la quimioterapia neoadyuvante y en primer lugar los pacientes tratados con cirugía (n = 134, 63% vs. N = 242, 67%, respectivamente).

Conclusión

No hubo diferencias en libre de progresión o la supervivencia global y de la tasa de cirugía de citoreducción óptima entre el neoadyuvante y adyuvante quimioterapia grupos a pesar de que los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante tenido una enfermedad más amplia. El análisis multivariante no demostró que la quimioterapia neoadyuvante puede ser considerada como un factor pronóstico independiente de supervivencia, y los resultados deben ser investigados en el futuro los posibles estudios aleatorios.

Fondo

El cáncer de ovario es la principal causa de muerte entre todas las ginecológicas casos de cáncer en Europa y los Estados Unidos. La incidencia de cáncer de ovario ha aumentado en forma sostenida durante los últimos 10 años en muchos países, alcanzando el riesgo global de toda la vida del 1,8% [1]. A pesar de los nuevos médicos y quirúrgicos avances y nuevos regímenes de quimioterapia, el general de 5 años de supervivencia para los pacientes con estadios III y IV del cáncer epitelial de ovario se ha mantenido relativamente sin cambios durante los últimos 40 años. Después de la aplicación de la cirugía citorreductora y quimioterapia adyuvante con cisplatino / ciclofosfamida, los 5 años de supervivencia entre la fase III casos es 10-20%, y estadio IV entre los casos - incluso por debajo del 10%. La optimización del tratamiento es la única manera de prolongar la supervivencia de estos pacientes.

Frei en 1982 introdujo la definición de la quimioterapia neoadyuvante para describir la quimioterapia el tratamiento de tumores sólidos primaria antes de la ablación quirúrgica. Tumor downstaging ha quedado demostrado por una variedad de tipos de tumores después de quimioterapia neoadyuvante. A diferencia de la mayoría de tipos de tumores sólidos, la resección de metástasis de los sitios de cáncer de ovario es una práctica aceptada. Se partió del supuesto de que la cirugía de citoreducción óptima podría ser realizado en sólo alrededor del 50% de los pacientes con cáncer de ovario las fases III o IV. En este grupo de pacientes, la quimioterapia neoadyuvante se aplicó como una alternativa a la cirugía convencional. Quimioterapia neoadyuvante como resultado la reducción adecuada del tumor y permite el tratamiento quirúrgico de los tumores que antes se consideraban irresecable. Quimioterapia neoadyuvante podría dar lugar a condiciones óptimas para la cirugía citorreductora y seguir aumentando la tasa de supervivencia. Hay una serie de ventajas y supone desventajas potenciales de la quimioterapia neoadyuvante. La propuesta de beneficios incluyen tumor downstaging, lo que permite una cirugía más conservadora o más óptima para la cirugía de citoreducción irresecable tumores. Las desventajas potenciales incluyen la selección de las células tumorales resistentes a los clones, menos completa del tumor downstaging, y una mayor recidiva local como resultado de la cirugía conservadora más comprometida y la cicatrización de heridas. Retrospectivo de datos apoyar un beneficio de supervivencia con la máxima reducción del tumor en fase avanzada el cáncer de ovario. Bristow RE et al. en un meta-análisis de 6885 pacientes demostraron una significativa correlación positiva entre el porcentaje de máxima y cito un registro mediana de supervivencia [2]. Sin embargo, el 50 y el 60% de los pacientes con enfermedad avanzada no están óptimamente debulked [3]. Para este subgrupo de pacientes, el pronóstico global es peor, a pesar de la heterogeneidad significativa en chemosensitivity tumor.

Óptimo después de la cirugía la quimioterapia neoadyuvante es factible para 60-94% de los pacientes con cáncer de ovario avanzado [4 - 8]. Las respuestas de cáncer de ovario a la quimioterapia neoadyuvante varían de 60% a 80%. Esto permite predecir chemosensitive tumores después de quimioterapia neoadyuvante. Los pacientes con tumores sensibles a la quimioterapia pueden ser tratados con cirugía de citoreducción óptima, y el aumento global y supervivencia libre de progresión se puede esperar. Por el contrario, la viabilidad óptima de cirugía y el pronóstico de los pacientes con tumores son chemoresistant menor.

Los resultados de estudios sobre quimioterapia neoadyuvante se presentan en la Tabla 1. En muchos estudios, la cirugía se realizó después de 3 a 4 ciclos de quimioterapia debido a la menor inducida por la quimioterapia en comparación con fibrosis fibrosis que se desarrolla después de seis ciclos de quimioterapia. Estudios anteriores mostraron que la segunda-después de ver la cirugía 6 ciclos de quimioterapia no aumentó la supervivencia de los pacientes.

Recientemente, la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento del cáncer de ovario ha sido ampliamente discutida, pero los datos para la legitimación de esta técnica de tratamiento no son suficientes. Hemos encontrado que es importante para analizar y compartir experiencias en la práctica clínica debido a la favorable situación en Lituania, donde ya se formó la tradición de aplicar quimioterapia neoadyuvante.

El objetivo de este estudio fue evaluar el papel de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de cáncer de ovario avanzado en comparación con la quimioterapia adyuvante, y para determinar el impacto de la quimioterapia neoadyuvante en la optimización de la cirugía de citoreducción.

Métodos

El estudio incluyó 574 pacientes con cáncer de ovario avanzado (FIGO etapas III - IV), tratados en cuatro departamentos oncogynaecology lituano durante 1993-2000. La información sobre los pacientes para este estudio se obtuvo de los registros médicos. Todos los pacientes estudiados sometidos a tratamiento combinado de cirugía citorreductora y quimioterapia CP régimen (cisplatino 75 mg / m 2 + Ciclofosfamida 750 mg / m 2 cada 3 semanas). Los pacientes fueron tratados con quimioterapia neoadyuvante (3 ciclos de quimioterapia, cirugía de citoreducción, y 3-5 ciclos de quimioterapia) o la quimioterapia adyuvante (la cirugía citorreductora y 6-8 ciclos de quimioterapia). Los hallazgos clínicos y de diagnóstico por imágenes conclusiones se utilizaron para decidir si ha de iniciar el tratamiento con cirugía o con quimioterapia. El criterio de selección para la quimioterapia neoadyuvante es el gran alcance de la enfermedad - gran volumen de ascitis, y grandes tumores en la pelvis o abdomen detectada por palpación o radiológicamente. El óptimo cito en este análisis se consideró que se logrará cuando el diámetro mayor del tumor residual de la enfermedad fue inferior a 2 cm. Los pacientes tratados con 6-8 ciclos de la quimioterapia de primera línea se incluyeron en el estudio. Prolongación de la quimioterapia (8 ciclos) se realizó a los pacientes que respondieron a la quimioterapia. Características de los pacientes, la enfermedad y el tratamiento se presentan en la Tabla 2.

La última fecha de seguimiento fue de 31 de diciembre de 2003. Las fechas de muerte y la causa de muerte se obtuvieron a partir de los registros de la lituano Registro de Cáncer. Ningún paciente se encuentra vivo de 31 de diciembre de 2003, y no otras causas de muerte más que el cáncer de ovario fueron certificados en los certificados de defunción. Dos variables se han utilizado en el estudio - la fecha del fallecimiento (la supervivencia global) y la fecha de la progresión de la enfermedad (supervivencia libre de progresión). En general y supervivencia libre de progresión y la supervivencia de las tasas medias se calcularon utilizando las tablas de vida y el método de Kaplan-Meier. El análisis univariante y multivariante de riesgos proporcionales de Cox de modelos se aplicó con el fin de evaluar la importancia de factores pronósticos (edad, morfología, el tratamiento (adyuvante o quimioterapia neoadyuvante), la optimalidad de la cirugía, y la duración de la primera línea de quimioterapia) en la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia y las estimaciones de riesgos proporcionales de Cox modelos se realizaron mediante los procedimientos de la STATA (versión 7). La razón de riesgo se calculó con el fin de establecer la diferencia en el grado de supervivencia entre los grupos, y para tener en cuenta las diferencias que podrían haber sido los efectos de la etapa del tumor, el tratamiento, la edad y otras características de los pacientes. La proporción de menos de un indicado menos muertes en comparación con el grupo de referencia, mientras que el ratio mayor que uno indica lo contrario. El log-rank test fue utilizado para investigar la diferencia en general y la supervivencia libre de enfermedad entre las tasas de los grupos estudiados. Mantel-Haenszel estimación se utilizó para estimar el odds-ratio de cirugía citorreductora seguida de tratamiento neoadyuvante. Las estimaciones también fueron controlados por edad y etapa. Todas las pruebas estadísticas fueron dos de cola, y los valores de p inferior a 0,05 se consideraron significativos. El estudio fue aprobado por el comité de ética local (número de autorización - BE-2-53-A).

Resultados

En el grupo de pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante, la mediana de supervivencia global fue 712 días (23,7 meses), [95% CI 668-769], y la mediana de supervivencia libre de progresión - 400 días (13,3 meses), [IC 95% 347-465]. En el grupo de pacientes que recibieron el tratamiento convencional (quimioterapia adyuvante), la mediana de supervivencia global fue 762 días (25,4 meses), [95% CI 730-783], y la mediana de supervivencia libre de progresión - 451 [95% CI 410 -- 501] días (15 meses). No aparecen diferencias estadísticamente significativas en la mediana de supervivencia global entre el grupo tratado con quimioterapia neoadyuvante y el grupo de tratamiento convencional (p = 0,1310) (Figura 1]. No hay diferencia estadística se encontró en la mediana de supervivencia libre de progresión entre neoadyuvante y adyuvante quimioterapia grupos (p = 0.078) (Figura 2].

La mediana de supervivencia global en la fase III los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante fue 778 días (25,9 meses) [95% CI 723-850], y en los tratados convencionalmente - 879 días (29,3 meses) [95% CI 780-951] (p = 0,2508). La mediana de supervivencia libre de progresión en la fase III los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante fue 471 días (15,7 meses) [95% CI 388-515], y en los tratados con quimioterapia adyuvante - 524 días (17,5 meses) [95% CI 478 -- 567] (p = 0,1299). La mediana de supervivencia en estadio IV los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante fue 463 días (15,4 meses) [95% CI 403-503], y en los tratados convencionalmente - 446 días (14,9 meses) [95% CI 411-502] (p = 0,6108). La mediana de supervivencia libre de progresión en la etapa IV los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante fue 261 días (8,7 meses) [95% CI 237-291], y en los tratados con quimioterapia adyuvante - 245 días (8,2 meses) [95% CI 213 -- 287] (p = 0,1817).

No hubo diferencias significativas en la supervivencia global entre ambos grupos de tratamiento en caso de serosa (p = 0,396), endometrioid (p = 0,197), y tumores mucinoso (p = 0,256). No se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de progresión entre neoadyuvante estándar y los grupos de tratamiento se encontraron en caso de serosa (p = 0,299), endometrioid (p = 0,098), y tumores mucinoso (p = 0,509) tampoco.

No hay diferencia estadísticamente significativa se observó en la supervivencia global (p = 0.065) o en la supervivencia libre de progresión (p = 0,094) entre el grupo tratado con quimioterapia neoadyuvante y el grupo tratado convencionalmente para aquellos pacientes que se sometieron a cito óptima. No hay diferencia estadísticamente significativa se observó en la supervivencia global (p = 0,117) o en la supervivencia libre de progresión (p = 0,791) entre el grupo tratado con quimioterapia neoadyuvante y el grupo tratado convencionalmente para aquellos pacientes que se sometieron a no cito óptima. El análisis de subgrupos de pacientes con diferentes subtipos histológicos de los tumores no mostró diferencias significativas en general y supervivencia libre de progresión de forma óptima y suboptimally debulked pacientes entre quimioterapia neoadyuvante y el tratamiento estándar.

Después de la quimioterapia neoadyuvante, cirugía de citoreducción óptima se realizó en 134 pacientes (63%). Optimal cirugía de citoreducción También se realizó en 242 pacientes tratados convencionalmente (67%). Similares tasas de cirugía de citoreducción óptima se establecieron en la quimioterapia neoadyuvante y grupos de terapia convencional para la fase III de pacientes menores de 65 años de edad (79% vs 78%). La posibilidad de realizar cito óptima para la fase III de pacientes hasta 65 años de edad no fue diferente, ya sea la hora de elegir adyuvante o neoadyuvante tratamiento (OR = 1,06 [0.58-2.00], p = 0,839). Similares tasas de cirugía de citoreducción óptima se establecieron en la quimioterapia neoadyuvante y grupos de terapia convencional para la fase III de pacientes mayores de 65 años de edad (66% vs 62%). Las posibilidades para realizar la cirugía óptima para la fase III de pacientes mayores de 65 años en comparación con los más jóvenes disminuyó - sólo las dos terceras partes de todos los pacientes mayores de 65 años se debulked óptima. La posibilidad óptima de la cirugía fue un poco más después de la quimioterapia neoadyuvante, en comparación con la quimioterapia adyuvante, pero no hay diferencia estadísticamente significativa entre estos métodos de tratamiento se encontró (OR = 1,18 [0.58-2.42], p = 0,626). Similares tasas de cirugía de citoreducción óptima se establecieron en la quimioterapia neoadyuvante y grupos de terapia convencional para la fase IV pacientes menores de 65 años de edad (36% vs 54%). La posibilidad de someterse a cirugía óptima no difieren significativamente para la fase IV pacientes menores de 65 años de edad, independientemente de si el tratamiento se inició con cirugía o con quimioterapia adyuvante (OR = 0,48 [0.12-1.83], p = 0,226). Similares tasas de cirugía de citoreducción óptima se establecieron en la quimioterapia neoadyuvante y grupos de terapia convencional para la fase IV pacientes mayores de 65 años de edad (12% vs 15%). La posibilidad óptima de la cirugía para los pacientes mayores de 65 años sigue siendo el mismo en ambos grupos, independientemente de si el tratamiento se inició con cirugía o con quimioterapia neoadyuvante (OR = 0,77 [0.11-4.52], p = 0,741).

La posibilidad de realizar la cirugía óptima después de quimioterapia neoadyuvante no aumentó significativamente en los pacientes con serosa (OR = 0,37 [0.44-1.54], p = 0,543), endometrioid (OR = 0,22 [0.39-1.78], p = 0,639), y mucinoso tumores (OR = 0,24 [0.42-1.68], p = 0,622).

En el análisis multivariante, los factores pronósticos independientes para mejorar la supervivencia global de pacientes con estadios III y IV, el cáncer de ovario son la cirugía de citoreducción óptima (p = 0.0001), edad (<65 años) (p = 0,002) y los carcinomas serosos (p = 0,015 ). Cox análisis univariado demostró que la quimioterapia neoadyuvante no haya influido en la general (HR = 0,89, IC [0.74-1.08], p = 0,252) y supervivencia libre de progresión (HR = 0,86, IC [0.71-1.04], p = 0,131) para pacientes con la etapa III el cáncer de ovario. Según las estimaciones del análisis multivariado Cox, edad, etapa, la morfología del tumor, la cirugía óptima, y el número de la primera línea los ciclos de quimioterapia fueron similares predictores de la cantidad total (HR = 0,91, IC [0.75-1.11], p = 0,401 ) Y supervivencia libre de progresión (HR = 0,90, IC [0.74-1.09], p = 0,299) para el tratamiento adyuvante y la quimioterapia neoadyuvante grupos de pacientes con la etapa III el cáncer de ovario.

Los resultados del análisis univariante y multivariante de Cox para el análisis de pacientes con etapa IV el cáncer de ovario fueron similares a los pacientes en estadio III con cáncer de ovario. Cox análisis univariado mostró que la aplicación de quimioterapia neoadyuvante, en comparación con la quimioterapia adyuvante, no influyó en la general (HR = 1,10, IC [0.74-1.64], p = 0,614) y supervivencia libre de progresión (HR = 1,30, IC [0,87 -1,94], P = 0,186). Según las estimaciones del análisis multivariado Cox, edad, etapa, la morfología del tumor, la cirugía óptima, y el número de la primera línea los ciclos de quimioterapia fueron similares predictores de la cantidad total (HR = 1,15, IC [0.76-1.75], p = 0,494) y supervivencia libre de progresión (HR = 1,36, IC [0.90-2.08], p = 0,140) para el tratamiento adyuvante y la quimioterapia neoadyuvante grupos de pacientes en etapa IV con cáncer de ovario.

Discusión

Cirugía influye en la supervivencia de los pacientes con cáncer de ovario avanzado [23]. Vergote I. et al. mostró que la mediana de supervivencia de los pacientes se incrementa sólo después de una remoción completa de un tumor (masa tumoral tras la cirugía de citoreducción es <1 g) [24]. Optimal cirugía de citoreducción es posible que en tan sólo 40-50% de los pacientes con avanzado cáncer de ovario [3]. Cinco años después de la supervivencia no es óptima cirugía de citoreducción no exceda del 10% [25]. En lugar de tratamiento estándar de cirugía citorreductora y quimioterapia adyuvante, los pacientes con cáncer de ovario avanzado también son tratados con quimioterapia neoadyuvante (por fármacos preoperatorios cito), que en opinión de algunos investigadores pueden crear mejores condiciones para una óptima cirugía de citoreducción. Se cree que este tratamiento neoadyuvante con quimioterapia mejora la supervivencia de los pacientes. Quimioterapia neoadyuvante hace más factible la cirugía conservadora y, para los pacientes con pobre estado general, disminuye el riesgo de complicaciones postoperatorias. Lamentablemente, hasta ahora los estudios no aleatorios evaluar la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de ovario avanzado se han llevado a cabo. Algunos estudios publicados son retrospectivos y principalmente el número de pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y analizada en estos estudios son pequeños.

La supervivencia de los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante después de la cirugía citorreductora es similar a aquellos en los cuales se inició tratamiento con cirugía de citoreducción [13, 14, 19, 20, 26, 27]. Algunos estudios demostraron que la quimioterapia neoadyuvante aumenta el global o supervivencia libre de progresión [8 - 11]. En contraste con esos datos, los resultados de nuestro estudio mostró que la tasa óptima de la cirugía y la supervivencia de los pacientes con cáncer de ovario no aumentó después de quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, los tumores más avanzados en el grupo de pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante, y similares global y la supervivencia libre de enfermedad en los resultados de ambos grupos de tratamiento para permitir la hipótesis de que la quimioterapia neoadyuvante podría tener un impacto positivo en los pacientes con carcinomas de ovario avanzado. Futuro ensayos clínicos aleatorios son necesarios para aclarar la validez de la quimioterapia neoadyuvante.

Generalmente, la quimioterapia neoadyuvante se administra esperando que los tumores inoperables se reducirá en tamaño, y será posible llevar a cabo la cirugía óptima que conduzcan a una mejor supervivencia resultados. Sólo unos pocos estudios mostraron significativamente mejor las tasas de resección del tumor después de quimioterapia neoadyuvante en comparación con el tratamiento convencional [8, 17]. Hemos establecido que los pacientes con independencia de edad, la posibilidad de realizar la cirugía óptima después de quimioterapia neoadyuvante no aumentó en pacientes con estadio III y IV, el cáncer de ovario. Un número similar de citorreductora óptima procedimientos en ambos grupos demuestra que la quimioterapia neoadyuvante administrada por la presencia de más amplia cáncer de ovario podría aumentar la posibilidad de realizar una cirugía óptima. Se partió del supuesto de que la quimioterapia neoadyuvante puede mejorar la oportunidad óptima de la cirugía y la supervivencia de pacientes seleccionados que no pueden ser debulked óptima utilización de la cirugía citorreductora primaria [11]. Actualmente, no hay criterios establecidos que ayuden a determinar qué tratamiento - neoadyuvante o quimioterapia adyuvante - debe administrarse a pacientes con cáncer de ovario avanzado. Futuras investigaciones son necesarias con el fin de identificar pacientes que se beneficiarán de la quimioterapia neoadyuvante.

Conclusión

No hubo diferencias en libre de progresión o la supervivencia global, aunque los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante tenido una enfermedad más amplia. La tasa de cirugía de citoreducción óptima no fue estadísticamente diferente entre los neoadyuvante y adyuvante quimioterapia grupos, sin embargo, la quimioterapia neoadyuvante se administra en casos más extensos de cáncer de ovario. El análisis multivariante no ha demostrado que la quimioterapia neoadyuvante puede ser un factor pronóstico independiente de supervivencia, y los resultados deben ser investigados en el futuro los posibles estudios aleatorios.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

AI inició el estudio, participaron en su diseño y la coordinación, llevada a cabo el estudio, y redactó el manuscrito. AS llevó a cabo el estudio. EJ participado en el diseño y coordinación del estudio. JK realizó el análisis estadístico. RN participó en la coordinación del estudio. ES participado en el diseño del estudio y ayudó a redactar el manuscrito. SK participó en la coordinación del estudio. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Pre-publicación de la historia

La pre-publicación de la historia de este documento puede accederse en:

Agradecimientos

Los autores agradecen al lituano Registro Poblacional de Cáncer para el suministro de los datos. También gracias al oncólogos de Klaipeda y Kaunas hospital de Oncología del hospital para contribuir material clínico.