Trials, 2006; 7: 21-21 (más artículos en esta revista)

CARIDAD: Chagas Chagas miocardiopatía miocardiopatía miocardiopatía bisoprolol bisoprolol bisoprolol intervención intervención estudio estudio de intervención: un ensayo clínico aleatorizado doble ciego placebo-fuerza titulación estudio controlado con Bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica secundaria a miocardiopatía chagásica [NCT00323973]

BioMed Central
Franklin R Quirós (frquiros@hotmail.com) [1], Carlos A Morillo (morillo@hhsc.ca) [1], Juan P Casas (Casas-Juan.Pablo @ lshtm.ac.uk) [3], Luz A Cubillos (proyectos_investigacion@fcv.org) [1], A Federico Silva (fsilva@fcv.org) [1]
[1] Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV), Floridablanca, Santander, Colombia
[2] Departamento de Medicina, División de Cardiología, Servicio de arritmia, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá
[3] Epidemiología y Población del Departamento de Salud, Escuela de Londres de Higiene y Medicina Tropical de la Universidad de Londres, Reino Unido

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Resumen
Fondo

La enfermedad de Chagas es la principal causa de discapacidad secundaria a las enfermedades tropicales en adultos jóvenes de América Latina, y alrededor de 20 millones de personas están actualmente infectadas por el T. cruzi. La insuficiencia cardíaca debido a la cardiomiopatía de Chagas es la principal clínica presenation en Colombia. La insuficiencia cardíaca debido a la enfermedad de Chagas puede responder a la digoxina, diuréticos y el tratamiento vasodilatador. Beta-adrenoreceptores antagonismo parece proteger contra el aumento del riesgo de arritmia cardíaca y muerte súbita debido a la estimulación simpática crónica. El objetivo de este estudio es evaluar los efectos selectivos de la beta-adrenérgico receptor blocker Bisoprolol sobre la mortalidad cardiovascular, hospitalario debido a la insuficiencia cardíaca progresiva y el estado funcional en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a enfermedad de Chagas "cardiomiopatía.

Métodos / Diseño

Una cohorte de 500 T. cruzi en pacientes seropositivos (250 por cada brazo) serán seleccionados de varias instituciones en Colombia. Durante el período de tratamiento previo una primera visita de evaluación se programará en el que los participantes firmen los formularios de consentimiento y mediciones y ensayos se llevarán a cabo incluidas las mediciones de la presión arterial, doce de plomo ECG y fracción de eyección ventricular izquierda evaluación de ecocardiografía 2D. Cuestionario de calidad de vida se llevarán a cabo dos semanas durante el examen de referencia usando la "Minnesota que viven con insuficiencia cardíaca" cuestionario. Un mínimo de dos corredores de 6 minutos a pie de ensayo una vez por semana durante un período de dos semanas se llevarán a cabo para medir la clase funcional. Durante el periodo de tratamiento de los pacientes se asignaron al azar para recibir placebo o Bisoprolol, inicialmente de tomar una dosis diaria total de 2,5 mgrs qd. La dosis se incrementará cada dos semanas a 5, 7,5 y 10 mgrs qd (máxima dosis de mantenimiento). Seguimiento de la evaluación clínica se incluyen check-up, y la recogida de sangre para las futuras mediciones de reactantes inflamatorios y marcadores. Calidad de vida mediciones se obtendrán a los seis meses. Este estudio nos permitirá explorar el efecto de los betabloqueantes en Chagas cardiomiopatía.

Fondo

La enfermedad de Chagas (CD) es una amenaza permanente para casi una cuarta parte de la población de América Latina. A pesar de que la enfermedad ha sido descrita en casi todo América Central y del Sur, presentación clínica y características epidemiológicas son variables entre las diferentes zonas endémicas [1, 2]. Una amplia gama de tasas de prevalencia también se ha informado que sugiere diferencias locales en la transmisión de la enfermedad, así como las diferencias en los vectores y reservorios [3].

Chagas miocardiopatía (MCP) representa un grave problema de salud pública en la mayoría de los países de América Latina, y las más recientes estadísticas proporcionadas por la Organización Mundial de la Salud indican que 100 millones de personas están expuestas a la enfermedad y aproximadamente 20 millones están actualmente infectadas [4]. Es interesante, además de los focos naturales de infección, un aumento de la transmisión asociada a transfusiones de sangre también se ha notado. Estas estadísticas se considera una subestimación de las tasas reales de la infección, probablemente debido a la falta de informes de alta endemicidad de jubilados de las comunidades rurales. En los países donde la enfermedad es endémica, como Colombia, Venezuela y Brasil, la prevalencia general de infección promedio de 10%. Sin embargo, altamente endémica en las zonas rurales, las tasas han oscilado entre 25% a 75% [5]. La prevalencia de la infección varía ampliamente, incluso entre ciudades y provincias dentro de un mismo país, debido a las variaciones en el clima, condición de vivienda, las medidas de salud pública, y la urbanización. La prevalencia real de la clínica la enfermedad de Chagas y el número de casos de muertes son desconocidas en gran medida, debido principalmente a la notificación de casos es prácticamente inexistente en muchos ámbitos en los que CD es altamente endémica.

La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) es una manifestación tardía de CD que el resultado de anormalidades estructurales y extensa y daños irreversibles al miocardio. La insuficiencia cardíaca en T. cruzi en pacientes infectados por lo general ocurre después de 40 años y sigue bloqueo AV o aneurisma ventricular. Sin embargo, cuando CHF se desarrolla en pacientes de menos de 30 años, es frecuentemente asociado con una miocarditis más agresiva y muy mal pronóstico [1]. La mortalidad atribuible al CD se relaciona con la severidad de las enfermedades del corazón. Muy alta mortalidad se encuentra a menudo en pacientes con ICC [2], sin embargo, la mortalidad en pacientes seropositivos asintomáticos varía mucho entre regiones geográficas, lo que sugiere que otros factores pueden influir en la gravedad y la tasa de progresión de enfermedad cardiaca. Se cree que el daño cardíaco en CD avanza lenta pero constantemente a lo largo de décadas, de subclínico a miocarditis leve segmentaria anomalías con defectos de la conducción, a ventriculares graves anormalidades estructurales, y, por último, manifiesta la insuficiencia cardiaca congestiva y muerte súbita cardíaca. Además el pobre pronóstico de francos suizos debido a la enfermedad de Chagas, es importante para estimar el riesgo de complicaciones y muerte en pacientes infectados por el T. cruzi. Lamentablemente, son pocos los estudios clínicos se han ocupado de esta cuestión. La mayoría de T. cruzi pacientes infectados han leve o no la enfermedad clínica, sin embargo, el porcentaje de personas infectadas que se desarrollará detectar anomalías cardíacas es de aproximadamente 30 a 40% [3], pero sólo el 20% de ellos desarrollará la participación cardíaca sintomática [6]. CHF igual que por otras causas, debido a CHF CD responde a la digital, diuréticos y vasodilatadores terapia [7]. Además, algunos estudios han demostrado que la angiotensina-la enzima convertidora (ACE), los inhibidores de mejorar la supervivencia en pacientes con moderada a severa, debido a CHF CD [8]. A pesar de sus beneficios en los pacientes con no la enfermedad de Chagas CHF, hay una considerable incertidumbre sobre el posible papel de los inhibidores de la ECA en pacientes con ICC debido a la enfermedad de Chagas. Captopril, y los inhibidores de la ECA, ha demostrado que puede reducir la activación neurohormonal y no arrhymias letales en un pequeño número de pacientes con Chagas insuficiencia cardíaca [8, 9].

Otra intervención que figuran actualmente en la gestión de CHF pacientes es el uso de b bloqueantes. Los estudios observacionales [10], así como los ensayos clínicos [11, 12] han demostrado que los b-bloqueantes reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con ICC. Los efectos de b-bloqueantes en pacientes con ICC se están estudiando en gran escala de ensayos clínicos [13 - 19]. Al parecer, la hiperestimulación simpática cardíaca que inicialmente contribuye a preservar la función ventricular en pacientes con ICC, más tarde, se traduce en un aumento del riesgo de arritmia cardíaca y muerte súbita [20] b-adrenoreceptores antagonismo parece proteger contra los efectos deletéreos de la estimulación simpática crónica [ 21]. Por otra parte, b-bloqueantes reducir la frecuencia cardíaca, mejorar el balance energético de miocardio y conducir a una menor fuerza negativa relación de frecuencias. Estos efectos contribuyen a los beneficios de b-bloqueantes en pacientes con ICC.

Los estudios clínicos con Carvedilol, un alfa-1 y no selectivos b-bloqueante, seguir apoyando los efectos beneficiosos de b-adrenérgicos antagonismo [18, 19, 23, 24]. Resultados de los EE.UU. y CARVEDILOL COPERNICUS juicio, sugieren que el pronóstico en CHF en parte dependen de la disfunción ventricular izquierda mejora, así como la reducción de actividad simpática [18, 23]. Sin embargo, los datos adicionales son necesarios para definir con mayor precisión las relaciones entre la reducción de la frecuencia cardíaca, la función ventricular izquierda y mejora la supervivencia en pacientes con ICC. En algunos estudios, como el CIBIS II y MERIT HF, los efectos beneficiosos del selectivo b-bloqueantes en la morbilidad y la mortalidad se observaron especialmente en pacientes clase funcional II y III. En un COPERNICUS multicéntrico controlado con placebo ensayo clínico con Carvedilol, estos efectos se comprobó incluso en pacientes clase funcional IV [23], lo que demuestra que los pacientes con ICC, con independencia de su clase funcional, deben recibir b-bloqueantes.

Las actuales directrices para la gestión de CHF recomendamos encarecidamente el uso de beta-bloqueo en la gestión de CHF. Sin embargo, estos beneficios no se han demostrado en Chagas cardiomiopatía [25, 26]. Sin embargo, hay razones para creer que el beta-bloqueo será beneficioso para estos pacientes.

En primer lugar, los pacientes con ICC debido a la CD han planteado un fin de la presión diastólica asociada con una baja presión arterial sistémica, que dan lugar a baja transmyocardial gradiente de presión y subendocardial isquemia. Por lo tanto, la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno debido al beta-bloqueo se puede esperar a ser beneficioso en esta situación, aún no isquémico en pacientes con ICC. En segundo lugar, la reducción de muertes súbita cardíaca y arritmias ventriculares graves que sugieren un efecto anti arrhythmic es un componente importante de beta-bloqueo. Este anti-arrhythmic efecto se explica no sólo por un anti-isquémica, pero también de bloqueo de la actividad simpática, que es de hecho mayor en los pacientes con Chagas cardiomiopatía. En tercer lugar, la activación prolongada del sistema nervioso simpático puede acelerar la progresión de la insuficiencia cardíaca, y la tasa de progresión puede ser disminuido sustancialmente utilizando agentes farmacológicos que interfieren con la actividad simpática en el corazón y los vasos sanguíneos periféricos. Hay pruebas claras de una mayor circulante beta-adrenérgicos anticuerpos en la enfermedad de Chagas de prestar mayor apoyo teórico para el uso de beta-adrenérgicos bloqueo en este grupo de pacientes.

Beta-bloqueantes ya demostrado ser beneficioso en pacientes con ICC son metoprolol, bisoprolol y carvedilol, las drogas que han sido probados en más de 10,000 pacientes en más de 20 ensayos clínicos controlados con placebo matricular a los hombres y las mujeres con disfunción sistólica, debido a la isquemia, hipertensión y dilatación de las pupilas cardiomiopatía idiopática. Bisoprolol es un beta-1 bloqueador selectivo con la más alta selectividad para este receptor, a menos de dosis de 10 mg que tiene muy poco o ningún efecto sobre los beta-2 receptores. Bisoprolol se probaron primero en CHF en el CIBIS I juicio en el que inscribieron 641 pacientes y mostró mejoría en clase funcional, menos hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y una tendencia a la mejora de la supervivencia. La mucho mayor al azar CIBIS II asignado 2647 pacientes con clase III o IV de alta frecuencia y una FEVI <40 por ciento a bisoprolol o placebo, los pacientes también recibieron tratamiento convencional con diuréticos y los inhibidores de la ECA. Tras un seguimiento medio de 1,4 años, el juicio se detuvo prematuramente cuando los beneficios se observaron en el activo grupo de tratamiento activo: disminución significativa en el total de mortalidad por todas las causas (11,8 versus 17,3 por ciento] que es independiente de la severidad o causa de HF. Este beneficio fue debido principalmente a una reducción de la SCD (3,6 frente a 6,3 por ciento, p <0,001], con una tendencia no significativa hacia un menor número de muertes de HF; significativa reducción del 15 por ciento en los ingresos hospitalarios por cualquier causa y un 30 por ciento reducción en los ingresos por HF (p <0,0001). Teniendo en cuenta todos los efectos beneficiosos beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia leve a grave, debido a CHF isquémico y no isquémico enfermedad, no hay datos acerca de sus posibles efectos en pacientes con ICC debido a la enfermedad de Chagas «Enfermedad. Basándose en el mencionado nos proponemos desarrollar un centro multi-placebo ensayo clínico controlado para evaluar el efecto de Bisoprolol en pacientes con ICC debido a CD.

Consquences de la enfermedad de Chagas

CD es la principal causa de discapacidad secundaria a las enfermedades tropicales en adultos jóvenes de América Latina. En Colombia, el 18% de la población vive en zonas endémicas CD, 900000 personas están infectadas y más de tres millones se encuentran en alto riesgo de ser infectados. La región Nordeste lleva el más alto T. cruzi tasa de infecciones y la prevalencia del CD. Sin embargo, la incidencia de CCM entre T. cruzi las personas infectadas es desconocido y los mecanismos que conducen desde la infección hasta la MCP son inciertas. Los mecanismos que desencadenan el desarrollo de MCP en un 20% -30% de las personas infectadas siguen siendo motivo de debate.

A pesar de la elevada carga social de la enfermedad no grandes ensayos clínicos se han realizado para determinar los efectos de la norma insuficiencia cardíaca terapia duro en los resultados en pacientes con MCP. Experimentales y de evidencia clínica apoya el hecho de que CCM puede ser principalmente una miocardiopatía adrenérgicos. Anticuerpos circulantes de beta-adrenérgicos han sido recientemente descrita por Esterin-Borda et al proporcionar mayor apoyo a la "hipótesis adrenérgicos". Una notable reducción en la mortalidad general y una mejora significativa en la calidad de vida, los ingresos hospitalarios de alta frecuencia, la reducción en la muerte súbita cardíaca se ha informado por el alcalde ensayo clínico utilizando beta-adrenérgicos bloqueo. El CIBIS ensayos con Bisoprolol han establecido definitivamente los efectos beneficiosos de este compuesto en pacientes con isquemia y no miocardiopatía dilatada isquémica y la insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, la hipótesis de que la administración de Bisoprolol en comparación con el placebo en pacientes con CCC a la terapia estándar de alta frecuencia (digoxina, IECA, diuréticos) tendrá un 30% RR en un determinado compuesto resultado predeterminado.

Resultado previsto

Esperamos que Bisoprolol en pacientes con MCP determinará un 30% de reducción del riesgo relativo de la mortalidad y la morbilidad. A largo plazo, esperamos que este proyecto contribuirá a reducir el impacto de los MCP y la carga sanitaria en los colombianos el sistema de salud, particularmente en lo relacionado con IC secundaria a la MCP.

Directos e indirectos de usuario

Los usuarios directos serán los sujetos seropositivos para T. cruzi, con diferentes NYHA clase funcional de insuficiencia cardíaca que reciben b-bloqueantes, que puede reducir la morbilidad y la mortalidad en estos pacientes. Otros usuarios directos serán todos los médicos a cargo de la gestión de estos pacientes. Ellos pueden tener información más precisa en relación con la gestión actual de la enfermedad de Chagas. El usuario indirecto será la política de salud colombiano desarrolladores que se beneficiaron de los resultados de este estudio, con el fin de disminuir la carga económica que CCM tiene en Colombia el sistema de atención de salud.

Métodos
Objetivos

Con el fin de alcanzar estos objetivos, se definen resultados primarios y secundarios que se aplican a este cardiomiopatía, hacer frente a la mayor incidencia de arritmias ventriculares y bloqueo cardíaco.

Objetivo principal

Para investigar el efecto de los beta-bloqueantes bisoprolol sobre la supervivencia y las tasas de hospitalización HF, y otros previamente predefinidos resultados en pacientes con Chagas cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca.

Objetivo secundario

Para investigar el efecto de los beta-bloqueantes bisoprolol sobre la calidad de vida, la conducción la progresión de la enfermedad y la necesidad de la terapia eléctrica (es decir, marcapasos, CIE, CRT).

Hipótesis

1. Bisoprolol reducirá muerte cardiovascular en pacientes con Chagas miocardiopatía con insuficiencia cardiaca clase funcional NYHA II a IV.

2. Bisoprolol es seguro en pacientes con bloqueo cardíaco avanzado.

3. Bisoprolol reducirá significativamente las tasas de hospitalización debida a insuficiencia cardíaca en pacientes con Chagas cardiomiopatía en clase funcional NYHA II a IV.

Diseño del estudio

La caridad es una prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, obligó a la titulación de estudio en sujetos con ICC secundaria a la MCP.

El desarrollo de estudios

El estudio tendrá una duración de 2 años. Paciente de contratación tendrá 12 meses con un promedio de tiempo de seguimiento de 1,5 años por paciente.

1. Meses de 0 a 2: Formación del personal y las técnicas de estandarización

2. Meses 2 a 6: Los pacientes de contratación y recogimiento de datos

3. 6 meses a 24: Seguimiento de los pacientes

4. Meses 24 a 30: El análisis de los datos

Los sujetos con serología positiva para T. cruzy que cumplir la inclusión / exclusión criterios de recibir placebo o Bisoprolol además de la terapia estándar para la insuficiencia cardíaca crónica que incluye un inhibidor de la ECA y pueden incluir diuréticos u otros medicamentos como los nitratos o digitálicos para la insuficiencia cardíaca. Los pacientes incluidos en la caridad debe ser en dosis estables de un inhibidor de la ECA. Los diuréticos pueden añadirse al tratamiento cuando sea necesario, pero los pacientes deben ser estables en dosis de cada medicamento durante cuatro semanas previas a la aleatorización.

500 temas serán al azar en dos ramas, una recibirá oral bisoprolol y el otro placebo, durante la duración del estudio. Forzoso titulación se iniciará con la menor dosis oral de 2,5 mg qd y será hasta-valorados en incrementos de 2,5 mg cada dos semanas hasta la dosis máxima tolerada se logra o 10 mg qd se alcanza. En caso de intolerancia, la dosis se reducirá a la anteriormente tolerado dosis más baja. Sujetos no tolerar la dosis más baja de 2,5 qd tendrá una interrupción de tratamiento. La mejor tolerado dosis se mantendrá durante un mes, seguido de una visita de seguridad volverá a evaluar la tolerancia. Posteriormente, los pacientes serán controlados cada tres meses, hasta completar la media período de seguimiento de dos años. Norma insuficiencia cardíaca el tratamiento con inhibidores de la ECA, diurectics, digitálicos y nitratos será reforzado en los dos brazos paralelos.

El ciego

Los pacientes y los investigadores seguirán siendo cegados durante el juicio. El tratamiento códigos seguirá siendo ciego hasta la base de datos está bloqueado para el análisis final.

Pretratamiento consideraciones

Base de signos vitales se obtendrán con los pacientes en la sesión y después de 3 minutos en la posición de pie.

Doce de plomo ECGs se registrarán en cada paciente.

Fracción de eyección ventricular izquierda en reposo será determinada por ecocardiografía, utilizando una versión modificada regla de Simpson para calcular los volúmenes de LV.

Cuestionario de calidad de vida será administrado dos semanas durante el examen de referencia utilizando una traducido de la versión validada de la "Minnesota que viven con insuficiencia cardíaca" cuestionario.

Mínimo de dos de 6 minutos corredor de prueba de caminata de una vez por semana durante 2 semanas de duración se llevará a cabo. El último valor se utilizará si está dentro del 10% del valor anterior.

Período de seguimiento

ECG trazados se registrarán durante la visita y la seguridad en 1 y 2 años.

Los pacientes se siguieron durante dos años después de la aleatorización.

Repita echocardiograms se registran al 1 y 2 años de seguimiento a lo largo de HF con la calidad de vida y cuestionario de seis minutos a pie pruebas.

Clínica mediciones se obtendrán cada tres meses junto con una evaluación de la adhesión al tratamiento y la tolerancia. La mortalidad y hospitalización eventos serán comprobados por encuesta telefónica y verificó con gráficos hospital revisión, hasta dos años después de la aleatorización.

Selección y retirada de los sujetos
Interrupción del tratamiento

Juicio debe interrumpirse el tratamiento con arreglo a las siguientes condiciones.

1. El paciente decide que está en su mejor interés.

2. El investigador considera que es aconsejable, ni el paciente 's mejor interés.

3. Adversos intolerables experiencia (s).

4. Presencia de riesgo para la vida, a pesar de las condiciones de ajuste de la terapia.

Si estudio, el tratamiento se interrumpe, debe hacerse todo lo posible para restablecer el tratamiento tan pronto como sea posible y médicamente aceptable. El re-inicio de dosis se determina en base investigador 's discreción y la dosis puede reducirse o re-iniciado en el último nivel de dosis. Los pacientes con tratamiento de interrupción debe seguir el protocolo en la visita del calendario y procedimientos de estudio, excepto la dispensación de medicamentos.

Tratamientos

La FCV Research Institute (Instituto de Investigaciones FCV) suministrará ranurated 5 mg comprimidos bisoprolol y placebo combinado necesarios para toda la duración del juicio. Estudio de drogas y placebo han sido amablemente facilitados por Merck Colombia.

Eficacia de evaluación

Eficacia evaluaciones se harán en cada visita durante el juicio después de la aleatorización. La información será registrada en los formatos suministrados FCI se ocupan de variables clínicas, los eventos adversos (EA), eventos adversos graves (SAE) y criterios de valoración.

Los resultados primarios

Los resultados primarios son la primera aparición de cualquiera de las siguientes:

1. Muerte cardiovascular.

2. Ingreso hospitalario causado por insuficiencia cardiaca.

3. Los principales acontecimientos adversos cardiovasculares: el accidente cerebrovascular, embolia sistémica, resucitado muerte súbita.

4. La bradicardia que requiere la implantación de marcapasos.

5. Clínicamente significativas sostenido monomórficos taquicardia ventricular causando síncope: taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular.

Cada uno de los principales criterios de valoración se registran en el SAE y en forma individual el formulario correspondiente para cada punto final.

Secundaria eficacia los resultados

Los resultados secundarios son la aparición de cualquiera de los siguientes:

1. No muerte cardiovascular.

2. Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o mortalidad relacionada con ICC.

3. Nueva AV bloque.

4. Necesidad de implantable cardioverter-desfibrilador (CIE), resynchronization Terapia cardiaca (CRT) o terapia de Marcapasos (MP).

5. La percepción de la calidad de vida empeora.

Endpoint definiciones

1. Muerte cardiovascular: cualquier muerte atribuible a un cardiaca o vascular causa se produzcan dentro de dos años después de la aleatorización.

2. No muerte cardiovascular: muerte por cualquier causa con exclusión de las enfermedades cardiovasculares se producen dentro de dos años después de la aleatorización.

3. Ingreso en el hospital / hospitalización causados por la insuficiencia cardíaca: la admisión en un hospital o clínica durante al menos 24 horas causada por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Se excluye la hospitalización y los procedimientos para los procedimientos que se han programado y no debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca actual condición, ya que la aleatorización.

4. Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca: disminución de por lo menos una clase funcional, tal como se define por la New York Heart Association se producen durante cualquier visita-entre período de tres meses que necesiten apoyo inotrópico, IV diuréticos, medicamentos o ajustes de dosis adicionales de medicamentos para la indemnización.

5. La percepción de la calidad de vida empeoramiento: aumento de la "Minnesota que viven con insuficiencia cardíaca" de calificación en las pruebas de al menos 10 puntos. La prueba 's puntuación va de 0 (mejor) a 100 (peor).

6. Nueva AV bloque: la aparición de cualquier alteración de conducción AV incluido el primero, segundo y tercer grado AV bloque después de la aleatorización.

7. La bradicardia que requiere la implantación de marcapasos: tasas ventricular <50 por minuto, debido a cualquier causa, incluido el enfermo-el síndrome del seno y bloqueo AV, causando síntomas o discapacidad y el cumplimiento de las indicaciones actuales para la implantación de marcapasos permanente.

8. CIE: implantable cardioverter-desfibrilador indicado para la prevención y el tratamiento de muerte súbita, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular.

9. CRT: resynchronization cardíaca o terapia de estimulación biventricular o bifocales de estimulación ventricular para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca avanzada.

10. PM: marcapasos permanente para el tratamiento de la conducción.

11. Clínicamente significativas arritmias ventriculares: sostenido monomórficos taquicardia ventricular o fibrilación ventricular con síntomas causados por inestabilidad hemodinámica o alteraciones de perfusión, colapso circulatorio o síncope.

Comités de seguimiento
FCVRI oficina de proyectos

El FCVRI Oficina del Proyecto se encuentra en el Instituto de Investigaciones / FCV en Bucaramanga, Santander, Colombia. La Oficina de Proyectos FCVRI es independiente y su función primordial es facilitar y supervisar la ejecución del estudio. La Oficina de Proyectos FCV mantendrá el Comité de Operaciones de apreciarse el progreso y desarrollo del proceso y proporcionará administrativa en curso y apoyo metodológico para el Evento de Adjudicación y el Comité DSMB. También se facilitará el estudio adecuado de datos y / o documentación a estos comités.

Las actividades de supervisión de la Oficina FCCVProject incluyen las siguientes:

1. Desarrollar y administrar la base de datos central de estudios, realizar el ingreso de datos y validar los registros en el sistema DataFax:

2. Aplicar y gestionar el sistema central de la aleatorización;

3. Generar paciente horarios para visitar todos los centros;

4. Recopilar y generar mensuales estudio los informes sobre la situación de distribución general a todo el personal que participa en el estudio, a nivel local y central;

5. Mantener la necesaria comunicación con todos los investigadores nacionales y el personal del estudio con el fin de proporcionar metodológicas y asistencia administrativa a ellos, a fin de que los requisitos de un bien disciplinado y exitoso ensayo puede cumplirse;

6. Proporcionar los informes adecuados, cada dos semanas con el fin de facilitar y optimizar la vigilancia in situ y estudio de la distribución de medicamentos;

7. Realizar el análisis final para la publicación científica.

El Proyecto FCVRI Oficina también colaborará en las siguientes áreas:

1. Velar por el cumplimiento de protocolo;

2. Evaluar la terminación oportuna y presentación de formularios de memoria el asunto (CRFs) y documentos de apoyo;

3. Controlar la calidad y la homogeneidad de todas las actividades de tratamiento de datos;

4. aplicar las medidas adecuadas para controlar la calidad de los datos.

Como parte del estudio global de gestión, la Oficina del Proyecto FCVRI se preparar y distribuir informes mensuales a todos los colaboradores en los planos central y local, incluidos los investigadores. El objetivo principal de estos informes será la de mantener informado a todos los investigadores de la actuación en su Centro Clínico en relación con el rendimiento combinado de los otros centros clínicos participantes. Estos informes contendrán la siguiente información:

1. Las tasas de acumulación de pacientes

2. Permanente del fármaco del estudio interrupciones

3. Atrasado evaluación clínica

4. Proyección de seguimiento de los pacientes horarios

Los datos y la Junta de Vigilancia de Seguridad (DSMB)

CARIDAD se llevará a cabo en una doble ciego manera en que el tratamiento de los pacientes y los médicos están cegados. El juicio equipo de gestión (Comité de Operaciones, Comité de Adjudicación del evento, y la Oficina del Proyecto FCVRI) también serán cegados con respecto a la asignación al tratamiento. El DSMB se incluirán al menos 2 destacados cardiólogos y un neurólogo, así como un estadístico. Su mandato será proporcionar a revisión en curso de la seguridad de todos los tratamientos en investigación. Para facilitar sus funciones, el DSMB se han asociado Estadístico que recibirá el estudio de datos directamente desde la Base de Datos Central de estudios y que seguirá siendo independiente del proceso de gestión de equipo. El DSMB Asociado Estadístico no es un miembro del DSMB, pero presenta datos a la comisión y es responsable ante el Presidente. El DSMB Asociado Estadístico, siendo cegados, no será capaz de editar y modificar cualquier parte de la base de datos central de estudios. El acceso regular al tratamiento código se limitará al Presidente del DSMB, excepto en casos de emergencia unblinding en un caso por caso.

Los eventos adversos y el fallo del Comité

El Comité de Adjudicación del evento está a cargo de la responsabilidad de la validación de todas las denuncias de primaria fatales y no fatales resultados y la validación de la clasificación de la causa de la muerte. El proceso de adjudicación del evento será coordinado por la Oficina de Proyectos FCVRI en Bucaramanga. Este comité, compuesto por expertos en la materia se examina, en una forma ciega; todos los resultados acontecimientos para proporcionar consistencia y validez en la evaluación de los resultados. Sus decisiones se basarán en los datos clínicos ciego y que siempre tendrá en cuenta las impresiones del investigador clínico. Sus decisiones serán utilizados en el análisis final. Los miembros del Comité de Adjudicación del evento serán elegidos sobre la base de su experiencia clínica. Árbitros serán capacitados en una reunión preliminar donde estudio definiciones se revisarán los casos y ensayos efectuados para garantizar la aplicación uniforme de estudio de las definiciones. Informó de los acontecimientos será adjudicado por al menos un miembro del comité. Expedientes de denuncias de actos se preparó y distribuyó a los miembros del comité de manera regular para garantizar que los acontecimientos son adjudicadas de manera oportuna. Cada miembro del comité serán solicitados para revisar los expedientes y reconocer por escrito su acuerdo o desacuerdo con la interpretación del investigador de los acontecimientos.

El Comité AE (AE & CA) está compuesto por expertos clínicos y un investigador principal, sus responsabilidades han de examinar y verificar todos los AE, SAE y reacciones adversas a medicamentos (ADR) informó, y para supervisar todos los SAE información es completa. El Grupo AE & CE validar todos los SAE en una forma ciega y notificar a los investigadores, comités de ética independiente y la regulación de todas las autoridades SAE y clínicamente relevante AE. El Grupo AE & CE también validar los resultados estándar de proporcionar clasificaciones y definiciones, así como la revisión de información de apoyo proporcionada por los investigadores.

Evaluación de la seguridad

Evaluación de la seguridad constará de monitorización de todos los acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y los resultados de protocolo. Examen físico incluyendo sentada y de pie la presión arterial, frecuencia cardíaca y la presencia de signos CHF se medirá y registrará en el caso el formulario de informe (CRF). Durante la visita 4, la visita de seguridad, un ECG se registró para evaluar la frecuencia cardíaca y la presencia de la conducción antes de proceder a dispensar medicamentos.

Los eventos adversos

Todos los eventos adversos informados por los sujetos, detectado por los investigadores ni se detecta a través de examen físico se registró en el individuo 's FCI e informó a los investigadores principales en los próximos cinco días.

Un evento adverso (AE) es cualquier hecho desfavorable o indeseables incidencia en un tema que no tiene necesariamente una relación causal con el tratamiento la medicación de estudio. Una AE puede ser cualquier síntoma, signo o condición médica se producen después de comenzar el estudio de drogas si se corresponde con bisoprolol o placebo. Médico condiciones presentes antes de comenzar el estudio se consideran AE sólo si empeoran después de comenzar el estudio del tratamiento. Un hallazgo anormal de laboratorio no estaban presentes antes de comenzar el estudio, el tratamiento es también considerada como un AE y debe registrarse en el FCI.

Los acontecimientos adversos se describe en el FCI forma los eventos adversos (FCI 50), como la fecha y la duración, gravedad (leve, moderada, severa, sólo anomalía de laboratorio), relación con el estudio de drogas (se sospecha, que no se sospecha), las medidas adoptadas (ninguno, suspendió la droga, ajuste de dosis, interrupción de drogas, hospitalización, el retiro) y los resultados del evento (la recuperación, la persistencia del problema, secuelas, muerte). Todos los campos solicitados en el formulario de AE deben ser completados y presentados al comité de la AE.

Los efectos de Bisoprolol

Los efectos conocidos y la tolerabilidad a bisoprolol se supervisará en cada visita; intolerancia o cualquier variación negativa en los signos vitales se registrará como un AE. Las siguientes definiciones se aplican a los efectos secundarios asociados con Bisoprolol independiente del estudio 's criterios de valoración.

1. Bradycardia: Bradycardia is defined as a frequency of &lt;45 beats per minute detected by pulse palpation, cardiac auscultation or ventricular frequency in an ECG.

2. Hypotension: Hypotension is defined as a sitting systolic blood pressure &lt; 100 mmHg or a sitting diastolic blood pressure &lt; 60 mmHg. The investigator must sate whether hypotension is asymptomatic or symptomatic.

3. Orthostatic hypotension: Orthostatic hypotension is a decrease in systolic or diastolic blood pressure of ≥20 mmHg or ≥10 mmHg respectively. The investigator must sate whether orthostatic hypotension is asymptomatic or symptomatic.

4. Fatigue: Fatigue is described as a perceived sensation of weakness during ordinary physical activities not present before starting the study treatment drug.

5. Bronchospasm: Bronchospasm is defined as bronchial wheezing during auscultation or wheezing perceived by the subject during respiratory symptoms of cough or dyspnea.

6. Cold extremities: Cold extremities are defined as the sensation of coldness in digits, hands or feet not present before starting the study drug.

Serious Adverse Events

Serious Adverse Event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose of the study drug results in:

1. Death

2. Is life-threatening

3. Requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization

4. Results in persistent or significant disability

5. Results in congenital anomaly at birth

SAE will be recorded in the CRF SAE form and reported to the principal investigator at FCV within 24 hours of learning of its occurrence. The SAE form requires information about date, medical diagnosis, consequences and severity (fatal, life-threatening, requiring hospitalization, disability/incapacity, birth defects or other consequence), date of hospitalization, date of death, study treatment drug dose, date of first dose, date of dose adjustment, relationship with the study treatment drug (suspected, not suspected) and study withdrawal of the subject (yes or no). The SAE form must be signed by the principal investigator and the study monitor.

All SAE will be followed until their resolution or the completion of the trial. Follow-up will be recorded in the CRF SAE follow-up (CRF52) form stating the subject' s outcome as resolved, dead, lost to follow-up or unknown. Hospitalization SAE should include copy of the summary epicrisis from the corresponding hospital or clinic. All SAE follow-up forms must be signed by the principal investigator and the study monitor.

SAE which constitute endpoint according to the protocol' s definitions, will be recorded additionally in the CRF corresponding endpoint form. Each endpoint has its own CRF page which must be submitted to the AE committee for validation.

Events not considered SAE are hospitalization for:

1. Routine treatment or pre-scheduled hospitalizations for heart failure not associated with any clinical deterioration.

2. Elective or scheduled treatment for pre-existing conditions that did not worsen during the study.

Statistical methods

Descriptive statistical analysis will be composed with simple distribution of frequencies, calculation of proportions, means, their respective standard deviations and 95% confidence intervals. For effects of group comparison, t-test and Mann-Whitney tests will be used according to the dependent variable distribution. For categoric variables, the Chi-square test or the exact Fisher test will be applied as corresponding. Patient survival and hospitalization rates will be described using Kaplan-Meijer estimates and survival graphs. Cox regression will be used for the multivariate analysis of time to death and time to hospitalization. Formal efficacy interim analyses will take place one year after the recruitment phase.

Ethical aspects

This study will be conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and with the Colombian legislation as per the Resolution 8430/93 from the Ministry of Health. Prior to the admission of the patients in the study, the objectives and the methodology will be explained and the informed consent obtained. The study was approved by the Research Ethic Committee of the Cardiovascular Foundation of Colombia (No. 059/June 29/2003). The right to confidentiality of the patients will be maintained in all the phases of the study.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

CAM, LAC, and JPC, conceived and designed the study, and will be responsible for the overall administration and direction of the project. FRQ has made significant contributions in the recruitment and follow-up of patients. The analysis and interpretation of data and will be performed by all authors and give the final approval of the version to be published. FAS, contributed to the conception and design of the study, performed sample size calculations and randomization and will analyze the data obtained from the clinical trial. All authors read and approved the final manuscript.

Agradecimientos

This study is supported by grants from the Colombian Institute for the Development of Science and Technology &quot;Francisco Jose Caldas&quot; (COLCIENCIAS), Grant No. 6566-04-11795 and funds from the Research Institute from the Cardiovascular Foundation of Colombia (FCV) . Placebo and active medication (Bisoprolol) were donated by Merck Colombia.