Radiation Oncology (London, England), 2006; 1: 17-17 (más artículos en esta revista)

Inverse previsto estereotáxica la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) en el tratamiento de forma incompleta y completamente resecado adenoid quística carcinomas de cabeza y cuello: resultados clínicos iniciales y la toxicidad del tratamiento

BioMed Central
Münter MW (m.muenter @ dkfz.de) [1], D Schulz-Ertner (d.ertner @ dkfz.de) [3], H Hof (holger.hof @ med.uni-heidelberg.de) [3] , A Nikoghosyan (a.nikoghosyan @ dkfz.de) [3], A Jensen (a.jensen @ dkfz.de) [3], S Nill (s.nill @ dkfz.de) [2], P Huber (p . huber@dkfz.de) [1], Debus J (juergen_debus@med.uni-heidelberg.de) [3]
[1] Departamento de Oncología de Radiación, alemán Centro de Investigación del Cáncer (dkfz), Heidelberg, Alemania
[2] Departamento de Física Médica, alemán Centro de Investigación del Cáncer (dkfz), Heidelberg, Alemania
[3] Departamento de Oncología de Radiación de la Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Alemania

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Resumen
Fondo

La presentación de los primeros resultados clínicos en el tratamiento de forma compleja adenoid carcinomas quísticos (CAC) de la región de cabeza y cuello por inversa prevista estereotáxica IMRT.

Materiales

25 pacientes con enormes CAC en diferentes áreas de cabeza y cuello fueron tratados. En el momento de la radioterapia dos pacientes ya sufren de metástasis a distancia. Una resección completa del tumor fue posible en sólo 4 pacientes. El resto de pacientes fueron resecados incompletamente (R2: 20; R1: 1). 21 pacientes recibieron un impulso IMRT (IBRT), que permiten la utilización de diferentes dosis únicas para los distintos tipos de destinatarios en un volumen de fracción. Todos los pacientes fueron tratados después inversa planificación del tratamiento y estereotáxica meta punto de localización.

Resultados

Folllow La media de seguimiento fue 22,8 meses (91 - 1490 días). De acuerdo a Kaplan-Meier de tres años la supervivencia global fue de 72%. 4 pacientes fallecieron por causa de un sistema de progresión de la enfermedad. Los tres años de supervivencia libre de recurrencia fue de acuerdo a Kaplan Meier en este grupo de pacientes un 38%. 3 pacientes desarrollaron en un campo de repetición y 3 pacientes mostraron una metástasis en un ganglio linfático adyacente de la región de cabeza y cuello. Un paciente con una recurrencia de campo y un paciente con la recidiva ganglionar puede ser re-tratados por radioterapia. Ambos pacientes están actualmente bajo control. Aguda los efectos secundarios> Grado II no sólo aparecen hasta ahora en un pequeño número de pacientes.

Conclusión

La inversa prevista estereotáxica IMRT es factible en el tratamiento del CAC. Mediante el uso de IMRT, las altas tasas de control y bajo los efectos secundarios podrían alcanzarse. Una evaluación más profunda en relación con el seguimiento a largo plazo es necesario. Debido a la ventaja técnica de IMRT esta modalidad de tratamiento debe usarse si una partícula terapia no está disponible.

Fondo

Adenoid quística carcinomas de cabeza y cuello son un único tipo de tumor de células derivadas de las grandes y las glándulas salivales menores, que representan el 25% de todas las glándulas salivales malignos tumores en diferentes series. Aunque los países candidatos son los más comunes el tipo histológico de los tumores en las glándulas salivales menores, con un total de 55% [1] que representan sólo alrededor del 10-15% de todos los tumores malignos de glándula parótida. Los países candidatos puede ser demostrado ser único por varias razones: en primer lugar, estos tumores a menudo muestran una prolongada historia natural. En comparación con otros tumores malignos, una prolongada supervivencia de los pacientes con los países candidatos es posible incluso en caso de recidiva local o metástasis a distancia. En segundo lugar, los países candidatos muestran una característica localmente agresivo patrón de crecimiento con una única tendencia a la invasión del tejido nervioso. También podrían difundir una mayor distancia de la ubicación principal de crecimiento a lo largo de las vainas nerviosas. En algunos casos, omitir la participación puede verse a lo largo del espacio perineural.

Por lo tanto, el tratamiento de adenoid quística carcinomas de cabeza y cuello presenta un serio reto terapéutico en la mayoría de los casos. El tratamiento quirúrgico está limitado por los tumores "patrón de crecimiento se ha mencionado anteriormente. A pesar de completar bruto resección de tumores debido a paraneural propagación, en algunos casos, la cirugía no es radical. Sin embargo, la cirugía sigue siendo el tratamiento preferido de los países candidatos, pero la resección completa puede no siempre ser posible o factible si demasiadas las estructuras normales resultan heridas.

Por lo tanto, la terapia de radiación es a menudo una parte importante en el tratamiento, ya sea como tratamiento postoperatorio o como tratamiento definitivo en caso de una resección completa del tumor no es posible [2, 3]. Sin embargo, la radioterapia es también un reto similar, debido a numerosas radiosensitive estructuras en la región de cabeza y cuello como administración de dosis que oscilan entre los 60 y los 70 Gy debe lograrse en los tumores macroscópicos. En total estas dosis normal de reacciones en los tejidos enfermedad curable es frecuente y debe reducirse mediante la introducción de nuevas tecnologías de la planificación. Los recientes avances en oncología de radiación y la planificación del tratamiento dado lugar a la aplicación inversa de intensidad prevista radioterapia modulada (IMRT). Este tratamiento técnica permite la optimización de la meta, mientras que el volumen de cobertura que permite reducir la dosis a los órganos circundantes en situación de riesgo. Por lo tanto, una mayor dosis total se podría lograr con una mejor cobertura del volumen blanco. Los resultados iniciales utilizando IMRT muestran una mejora del control local del tumor y los tipos de perfiles de toxicidad en pacientes con tumores de cabeza y cuello [4 - 6]. El objetivo de esta publicación es presentar la inversa prevista IMRT técnica del tratamiento, los resultados clínicos iniciales, y las toxicidades en pacientes con complejo de los países candidatos en forma de la cabeza y el cuello.

Métodos
Los pacientes

25 pacientes con complejos en forma de los países candidatos fueron tratados en nuestra institución con inversa prevista IMRT. Su edad varía entre el 30 y 80 años (mediana: 59 años) con 12 mujeres y 13 varones. El diagnóstico de la CAC fue confirmada histológicamente en todos los pacientes. 18 pacientes habían destinado a la cirugía total o subtotal resección del tumor antes de radioterapia, 7 pacientes sólo tenían una biopsia del tumor para confirmación histológica. De acuerdo con informes de patología, los tumores podría ser completamente resecado (R0) en 4 pacientes y con residuos microscópicos (R1) en un paciente. En los restantes pacientes, la cirugía sólo puede lograr una resección R2. En el momento de la radioterapia, 2 pacientes tenían ya metástasis pulmonares (M1), que no mostraron progresión en la TC para más de 3 meses al comienzo de la terapia de radiación. Además, la participación de los ganglios linfáticos del cuello del útero fue confirmada histológicamente en 2 pacientes. Sólo un paciente recibió quimioterapia antes de radioterapia. La ubicación anatómica de los países candidatos tratados se muestra en el cuadro 1.

Inmovilización

La inmovilización adecuada es un requisito fundamental para obtener el alta precisión necesaria para guiarse stereotactically IMRT y, por tanto, una parte importante de la definición de IMRT en nuestra institución. Por lo tanto, un individuo personalizado dispositivo de inmovilización en función de la localización tumoral fue creado para cada paciente. Para el tratamiento de lesiones en el cerebro o base de cráneo, el paciente fue colocado en posición supina con una máscara hecha a título individual que, en alemán el Centro de Investigación del Cáncer (dkfz), se compone de Scotch Cast material envuelto alrededor de la cabeza del paciente. 3 mm de serie CT rebanadas de los de toda la zona de tratamiento más un margen superior de 5 cm y un margen inferior suficiente para cubrir los ganglios linfáticos del cuello nivel I-III fueron adquiridos mediante un marco estereotáctico cabeza. Agente de contraste se administró de acuerdo a nuestro en-casa de protocolo. Además, un contraste la resonancia magnetica se realizó del tumor primario con el paciente también coloca a la persona y máscara utilizando un marco estereotáctico cabeza.

Meta definición

Meta volúmenes y los órganos en situación de riesgo fueron definidos por el tramo el tramo en la planificación del tratamiento utilizando la tomografía computarizada 3D-radioterapia conformacional VIRTUOS sistema de planificación que se desarrolló en el dkfz. Una imagen de fusión de la planificación del tratamiento y el CT scan MRI se realizó para una definición más precisa del volumen objetivo y crítico las estructuras normales. Imagen registro se hizo stereotactically.

La CTV I se define como el volumen del tumor visible en los estudios de imagen, más un margen de 2 mm. Para los pacientes tratados después de una resección completa el ámbito de los tumores de visualizar las exploraciones preoperatorias se definió como CTV CTV I. II se señaló en torno a la CTV I con un generoso margen en función de la relación anatómica de las estructuras adyacentes y el potencial propagación microscópica. Las zonas con potencial de enfermedad subclínica, en particular la neurovascular vainas en los países candidatos, también se incluyeron en la CTV II. El ganglio linfático ipsilateral nivel directa adyacente al tumor primario región, además, se define como CTV II en todos los casos. Adicional ganglios linfáticos o ganglios linfáticos nivel altamente sospechosas de tumor en la TC o RM o después de la biopsia se define como CTV II Esto era necesario para dos pacientes. Uno de estos dos pacientes recibieron el tratamiento bilateral de los ganglios linfáticos niveles II y III. Tomo I de la CTV osciló entre 50 a 896 cm 3 (media: 257 cm 3) y para CTV II entre 233 y 950 cm 3 (media: 433 cm 3). Alrededor órganos en situación de riesgo también se contorneada por el tramo el tramo, con especial atención a la médula espinal, tronco cerebral, los nervios ópticos, quiasma, y la articulación temporomandibular.

El plan de tratamiento

Konrad inversa sistema de planificación desarrollados en el dkfz y ahora comercialmente disponible en Siemens Medical Solutions se utiliza para la planificación del tratamiento inversa y estaba vinculada a VIRTUOS para el cálculo de dosis en 3D y visualización. N adicional se definieron los márgenes de todo el volumen blanco a la inversa la planificación del tratamiento.

Con el fin de iniciar el proceso de optimización en Konrad, las necesidades de los usuarios para definir máximo y mínimo de dosis, tanto en el volumen blanco y los órganos en riesgo. Por otra parte, la definición de sanciones la importancia relativa de cada uno de las limitaciones tienen que ser especificados. Sobre la base de esas limitaciones y sanciones, Konrad entonces utiliza un algoritmo de optimización iterativo (gradiente técnica) con el fin de mejorar la distribución de dosis en 3D de minimizar la función objetivo. Además de las especificaciones de dosis, el usuario puede también seleccionar el sofá, pórtico, colimador y ángulos, así como el número de niveles de intensidad que representa la complejidad de la modulación del haz en el sistema de planificación Konrad. En la optimización, utilizando planes de tratamiento 5, 7, o 9 equidistante pórtico ángulos, coplanares o no coplanares posición turca fueron evaluados con el fin de definir el haz de acuerdo con la mejor cobertura volumen blanco y el tejido normal ahorradores. 4 al 8 de no-cero los niveles de intensidad fueron utilizados para definir la influencia de ruta. Impulsar una estrategia integrada de radioterapia (IBRT) opcionalmente se utiliza para los pacientes con tumores macroscópicos [16]. Esta técnica de IMRT permite el tratamiento de diversas volumen blanco simultáneamente con varias dosis por fracción y, a su vez, permite la escalada de dosis individual por cada fracción de la CTV I.

El total de dosis para todos los destinatarios volúmenes fueron prescritos a la mediana del volumen blanco con un 50% del objetivo individual de volumen reciban el 100% de la dosis total. En nuestra institución, la dosis de todos los planes de tratamiento IMRT se prescribe para la mediana.

La dosis máxima a la médula espinal cervical fue limitado a 45 Gy, mientras que la dosis máxima para el tronco cerebral, el nervio óptico y el quiasma se limitaba a 54 Gy. Para el resto de los órganos en riesgo la dosis umbrales especificados por [17] fueron aceptadas. El objetivo de la IMRT tratamiento se definió stereotactically y el tratamiento se realizó en un paso y disparar enfoque empleando un acelerador lineal, con energías de fotones de 6 MV y 15 MV integrado y multi-hoja colimador (MLC) (Siemens Medical Solutions).

Seguimiento

Los pacientes fueron vistos regularmente por examen clínico durante y después de la terapia de radiación. Toxicidad aguda se ha especificado de acuerdo con el Criterio de Toxicidad Común (CTC) durante el tratamiento y 3 meses después. Después de 3 meses, la RTOG / EORTC criterios para la radiación de efectos finales se utilizaron para la evaluación. La primera resonancia magnética de la zona tratada se realizó 6 semanas después de la terapia de radiación se terminó. Para los primeros 2 años después de la terapia de radiación, los pacientes fueron seguidos en intervalos de 3 a 6 meses, con examen clínico y MRI. Dependiendo de la clínica y los hallazgos radiológicos el período comprendido entre los distintos seguimientos se incrementó después del segundo año. La medición de seguimiento se inició con el comienzo de la terapia de radiación. El método de Kaplan-Meier se aplicó al análisis de la supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad, y el porcentaje de control.

Resultados
Aspectos técnicos

Integrado impulsar la IMRT (IBRT) se realizó en 21 pacientes. La mediana de dosis total emitido a la CTV que era de 66 Gy (rango: 58 - 70,4 Gy) y la mediana de la dosis por fracción a la CTV I fue de 2 Gy (rango 1,8 - 2,2 Gy). Sólo en un paciente con un macroscópico CAC la dosis de la CTV yo era inferior a los 60 Gy, debido a un tumor infiltrante difusa con una estrecha relación con la myelon y el tronco cerebral. Usando el mismo número de fracciones, la mediana de dosis total a la CTV II fue de 60 Gy (rango 56 - 64,2 Gy) y la mediana de la dosis por fracción fue de 1,9 Gy (1,7 - 2,0 Gy). En sólo 2 pacientes no coplanares haz set-up se utilizó. La mediana del número de vigas aplicada fue de 7 (rango 5 - 9). El número total de sub-segmentos para el paso y disparar IMRT enfoque varió entre 48 y 100 (mediana de 75). Aproximadamente 6 segmentos por minuto puede ser aplicado por el sistema utilizado. Por lo tanto, la absoluta el tiempo de tratamiento oscilaba entre un 8 y un 16,7 minutos (mediana: 12,5 minutos). Para la rotación de pórtico para el próximo tratamiento posición aproximadamente 8 segundos. Se necesitan. Mediante dos minutos aumentó el tiempo de tratamiento en caso de un movimiento de la mesa para no coplanares tratamiento era necesario. Adicional 5 minutos fueron necesarios para la posición del paciente en la máscara para la meta y punto de localización y ajuste.

Resultados

El esquema de tratamiento podría ser terminado para todos los pacientes tal como se había previsto inicialmente, el tratamiento y las interrupciones no eran necesarias para más allá de 2 días. Los pacientes fueron seguidos entre los 3 y los 49,5 meses (mediana de 22,5 meses). Se realizó una evaluación radiológica de los pacientes reveló la remisión completa en 2 pacientes (8%), remisión parcial en 6 pacientes (24%), y que no ha habido cambios en el resto de los pacientes según la OMS definiciones. Ninguno de los pacientes mostraron progresión de la enfermedad en virtud de la radioterapia y en la primera de seguimiento (después de 6 semanas). 3 pacientes desarrollaron en un campo de repetición, y 3 pacientes tuvieron progresión de su enfermedad en un ganglio linfático adyacente. El control local actuarial fue de 38% después de los tres años (Figura 1]. Además, 2 pacientes desarrollaron metástasis a distancia, mientras que el control local se logró. De acuerdo a Kaplan-Meier, el de 3 años-libre de progresión de supervivencia fue del 30%. Un paciente con campo en fracaso y un paciente con cuello nodo recurrencia podría ser re-tratados con IMRT. Ambas están controladas ahora. La inclusión de estos 2 pacientes en el análisis de los 3 años de supervivencia libre de progresión se trata de un aumento de 48% en función de Kaplan-Meier. Por desgracia, 5 pacientes fallecieron de su enfermedad sistémica causada por la progresión en 2 pacientes y locales fracaso en 3 pacientes. Por lo tanto, la supervivencia global en este grupo de pacientes fue de 72% después de 3 años (Figura 2]. Analizando los 5 pacientes que reciben tratamiento por separado después de R1 o resección R0 un solo pacientes fallecieron causados por la enfermedad metastásica. Todos estos pacientes fueron controlados a nivel local hasta el momento.

El tratamiento de toxicidad

El tratamiento tuvo que ser interrumpido en un solo paciente por no más de 2 días debido a graves efectos secundarios. Agudas graves efectos secundarios fueron mucositis grado III, visto en 5 pacientes (20%), y la mucositis grado II, visto en 11 pacientes (44%). 1 paciente (4%) mostraron un grado III reacción cutánea, mientras que 11 pacientes (44%) mostraron un grado II de reacción cutánea. Además, una ligera caída del cabello, náuseas, dolor de oído interno derrame, y xerostomía se produjeron durante la radioterapia. Aparte de la xerostomía, estos síntomas habían desaparecido por completo 3 meses después de completar la radioterapia. Xerostomía grado II ha sido hasta ahora el único graves tardías efecto observado en 5 pacientes.

Discusión

Los datos presentados son capaces de apoyo que IMRT es una técnica segura y factible en la modalidad de tratamiento complejo en forma de los países candidatos en la cabeza y el cuello. Mediante el uso de IMRT, las dosis altas en el GTV y PTV puede lograrse junto con un excelente tejido normal ahorradores, sobre todo teniendo en cuenta la relación dosis-respuesta para los países candidatos descritas por diversos autores. Jardín et al. [7] podría demostrar diferencias significativas con respecto a las tasas de control local entre los pacientes tratados con dosis de menos de 56 Gy y los pacientes tratados con más de 56 Gy. Por lo tanto, estos autores recomiendan una dosis de 60 Gy al lecho tumoral y 66 Gy al lecho tumoral en pacientes con márgenes positivos. A Harrison al. [8] podría mostrar un efecto comparable utilizando dosis de al menos 57,5 Gy en comparación con dosis más bajas para diferentes histológicamente las glándulas salivales mayores y tumores. Los autores encontraron una menor de 10 años de control local con tasa de 53% en pacientes tratados con dosis más bajas en comparación con el 72% en pacientes tratados con más de 57,5 Gy. El uso de dosis altas de la CTV que en este estudio, en un campo de repetición sólo se produjo en 3 pacientes hasta la fecha. Por otra parte, IMRT ofrece la ventaja de tratar diversos volumen blanco con diferentes dosis por fracción. Esto se traduce en una reducción del tiempo de tratamiento global y el aumento de dosis por fracción a las zonas con enfermedad macroscópica. IBRT, por tanto, también tienen ventajas sobre todo en lo que respecta a la radiobiología. En este estudio, el 21 de los 25 pacientes fueron tratados con IBRT muestran ningún aumento en los efectos secundarios en comparación con los cuatro pacientes tratados con un régimen convencional IMRT. Con todo, agudas y tardías efectos secundarios eran insignificantes en este estudio hasta la fecha. N º grado IV se observó toxicidad, y sólo el 20% de los pacientes desarrolló una toxicidad de grado III de la mucosa. Estos resultados son comparables a los resultados de un grupo de pacientes tratados con fotones en el estudio de Huber et al. [9]. Este estudio demostró similar aguda los efectos secundarios en los pacientes tratados con fotones. Sin embargo, los pacientes tratados con neutrones tarde mostró un aumento de efectos en comparación con los pacientes que recibieron radioterapia de fotones.

Las indicaciones tienen que ser definidos para IMRT en el tratamiento de los países candidatos en comparación con el régimen de uso de radioterapia de alta eficacia biológica relativa (EBR) vigas. En lo que respecta a los gastos ordinarios de alto vigas, la más larga experiencia existente utilizando neutrones. El uso de neutrones en comparación con los fotones muestra una ventaja en la mayoría de los estudios. El único ensayo aleatorio prospectivo comparando los neutrones y fotones [11] reveló un incremento de 2 años de la tasa de supervivencia con un 62% en pacientes tratados con neutrones en comparación con el 25% de los pacientes tratados con fotones (p <0,005). Además, el loco-regional de control de las tasas a los dos años eran el 67% de neutrones y el 17% de los fotones (p = 0,10). El informe final de este estudio con un seguimiento de diez años y 25 pacientes inicialmente apoya los resultados publicados que demuestran significativamente mayores porcentajes de control en el tratamiento con neutrones sin mejora de la supervivencia global [13].

Douglas et al. [14] publicó un gran ensayo de 151 pacientes con no resecable CAC tratados con neutrones. Los 5 años de control local actuarial fue de 57% y la supervivencia global actuarial fue de 72%. A juicio retrospectivo de Huber et al. [9] en comparación los resultados de nuestra institución en el tratamiento de los países candidatos a tratamientos con neutrones por sí solo, con una combinación de fotones y neutrones, fotones y solos. Las tasas de control local fueron del 75% de neutrones y un 32% para la terapia combinada, así como los fotones solo. No se observaron diferencias se pueden observar con respecto a la supervivencia global en este estudio. Prometedores resultados en la reducción de efectos secundarios y la mejora de resultados se presentaron por nuestro grupo, si se combina la IMRT y la terapia de iones de carbono como un impulso tratamiento. En este estudio prospectivo publicado por Schulz-Ertner et al. [15] no hubo mayor toxicidad tardía de grado II del Comité contra el Terrorismo hasta la fecha. Además, los de 3 años la supervivencia global actuarial fue de 83,3%. Sólo 3 pacientes tenían un loco-regional se repitan en una mediana de seguimiento de 12 meses.

Conclusión

Los datos presentados en nuestro estudio muestra resultados comparables a la mayoría de los estudios utilizando rayos de fotones para el tratamiento de los países candidatos. IBRT IMRT y con el concepto de dosis probado que es factible y da lugar a un prometedor resultado clínico que justifique nuevas investigaciones. Por otra parte se describe el concepto IBRT un prometedor enfoque para escalar la dosis más tiempo que se reduce el tiempo de tratamiento.

Un estudio prospectivo investigar las posibles ventajas de IBRT más impulso de iones de carbono en comparación con IBRT solo tiene que ser realizado. Sin embargo, resultados a largo plazo en el tratamiento de los países candidatos siguen siendo decepcionantes, incluso la aplicación de radio muy sofisticado-técnicas de tratamiento oncológico debido al elevado número de metástasis a distancia. Por lo tanto, la terapia futuro de los países candidatos también deberían centrarse firmemente en mejorar el tratamiento sistémico de esta enfermedad.

Autores de las contribuciones

MWM, DSE, HH, AN realizó el estudio del paciente y la planificación del tratamiento. El análisis estadístico y seguimiento de los pacientes fue realizada por AJ, MWM, SN y PH. Texto original fue redactado por PH, MWM, JD. Todos los autores leído y aprobado manuscrito final.