Critical Care, 2006; 10(1): R20-R20 (más artículos en esta revista)

Tratamiento de rescate con la terlipresina en niños con shock séptico refractario: un estudio clínico

BioMed Central
Antonio Rodríguez-Núñez (Antonio.Rodriguez.Nunez @ sergas.es) [1], Jesús López-Herce (pielvi@ya.com) [2], Javier Gil-Antón (jgil@hcru.osakidetza.net) [3] , Arturo Hernández (artucadiz@ono.com) [4], Corsino Rey (crey@uniovi.es) [5],
[1] Auxiliar de Clínica, Emergencia Pediátrica y Cuidados Críticos División, Departamento de Pediatría, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Servicio Galego de Saude (SERGAS) y la Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España
[2] Auxiliar de Clínica, Pediatría Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
[3] Auxiliar de Clínica, Pediatría Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital de Cruces, Barakaldo, España
[4] Auxiliar de Clínica, Pediatría Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Puerta del Mar, Cádiz, España
[5] Director de Pediatría Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España

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Resumen
Introducción

Shock séptico refractario tiene pronóstico sombrío a pesar de terapia agresiva. El objetivo del presente estudio es informar los efectos de la terlipresina (TP) como tratamiento de rescate en niños con hipotensión refractaria catecolamina shock séptico.

Métodos

Estamos registrados prospectivamente los niños con un grave shock séptico e hipotensión resistente a la norma de cuidados intensivos, entre ellos una elevada dosis de catecolaminas, que recibió la terapia compasiva con TP pediátrica en nueve unidades de cuidados intensivos en España, a lo largo de un período de 12 meses. El TP es la dosis de 0,02 mg / kg cada cuatro horas.

Resultados

Dieciséis niños (rango de edad, 1 mes-13 años) fueron incluidos. La causa de sepsis meningocócica fue en ocho casos, Staphylococcus aureus en dos casos, desconocido y en seis casos. En la inclusión de la mediana (rango) de Pediatría Logística disfunción de órganos puntuación fue 23,5 (12-52) y la mediana (rango) de Pediatría del riesgo de mortalidad puntuación fue 24,5 (16-43). Todos los niños habían sido tratados con una combinación de al menos dos catecolaminas a altas tasas de dosis. TP tratamiento induce una rápida y sostenida mejora en la presión arterial media que permitió la reducción de la catecolamina la velocidad de infusión después de una hora en 14 de 16 pacientes. La media (rango) la presión arterial 30 minutos después de la administración TP aumentó de 50,5 (37-93) a 77 (42-100) mm Hg (P <0,05). La noradrenalina la velocidad de infusión 24 horas después de TP tratamiento se redujo de 2 (1-4) a 1 (0-2,5) μ g / kg / min (p <0,05). Siete pacientes sobrevivieron al episodio de sepsis. Las causas de muerte fueron shock refractario en tres casos, la retirada de la terapia en dos casos, arritmia refractaria en tres casos, fracaso multiorgánico y en un caso. Cuatro de los sobrevivientes había secuelas: grandes amputaciones (extremidades inferiores y manos) en un caso, las amputaciones menores (dedo) en dos casos, y menor déficit neurológico en un caso.

Conclusión

TP es un eficaz agente vasopresor que podría ser una alternativa o complementaria de terapia en niños con refractaria vasodilatador shock séptico. La adición de TP a altas dosis de catecolaminas, sin embargo, puede inducir vasoconstricción excesiva. Estudios adicionales son necesarios para definir el perfil de seguridad y la efectividad clínica de TP en los niños con shock séptico.

Introducción

Shock séptico es una situación clínica grave con una fisiopatología compleja y mal pronóstico a pesar de terapia intensiva [1, 2]. En la sepsis, una cascada de macrocirculatory la microcirculación y alteraciones pueden producir una incapacidad para mantener la vasoconstricción, y puede conducir a hipotensión grave [3]. Cuando se convierte en hipotensión refractaria a los actuales tratamientos intensivos, el pronóstico de shock séptico es muy pobre [4, 5].

Impulsada por la desesperada situación de los pacientes que no responden a la terapia agresiva con fluidos expansión, vasopresores, fármacos inotrópicos, y otras terapias alternativas o complementarias vasoconstrictores se han utilizado [3]. La vasopresina (AVP) tiene potentes efectos vasoconstrictive mediada a través de receptores V 1 y se ha demostrado eficaz en la catecolamina resistentes a la hipotensión debida a shock séptico [5 - 10].

Terlipresina (TP) es un análogo sintético de AVP con un perfil farmacodinámico similar, pero con una media significativamente más larga vida, que ha mostrado efectos prometedores en algunos informes de casos de pacientes adultos [11 - 16] y de los niños con refractaria vasodilatador shock séptico [4, 17 - 19]. Por otro lado, también se han suscitado preocupaciones acerca de posibles efectos adversos de estos agentes presoras alternativa [20 - 22]. Nueva evidencia clínica, es necesario definir el papel de ambos AVP y TP en vasodilatador shock séptico [4, 15, 22, 23].

En el presente artículo, nos informe del resultado de la utilización de TP como último recurso-compasivo terapia en los niños críticamente enfermos con catecolamina resistentes a la hipotensión debida a shock séptico.

Pacientes y métodos

Un estudio prospectivo, multicéntrico, observacional estudio se llevó a cabo en nueve pediátrica las unidades de cuidados intensivos (PICUs) en España, durante un período de 12 meses (julio 2004-junio de 2005). Indicación del tratamiento fue realizado por el médico responsable, y la autorización administrativa se obtuvo tras el cumplimiento estricto de la ética jurídica y las condiciones de uso compasivo de los medicamentos necesarios en nuestro país [24]. En pocas palabras, compasivo terapia permite el uso de una licencia no-droga o un medicamento con licencia para otras indicaciones, al margen de un ensayo clínico, en una situación desesperada situaciones clínicas donde el médico responsable considera que no existen alternativas terapéuticas y después de un proceso de consentimiento informado ha sido llevado a cabo.

Los criterios de inclusión incluyeron shock séptico con hipotensión refractaria, definida por la incapacidad de mantener una presión arterial media (PAM) por encima del tercer percentil para la edad, a pesar de la reanimación con líquidos y «alta dosis de catecolaminas" (por lo menos 1 μ g / kg / min adrenalina o noradrenalina, asociados con la variable dosis de dopamina y / o dobutamina), o las pruebas de los efectos adversos de las catecolaminas (isquemia, arritmias). Los pacientes con edades comprendidas entre un mes y 15 años fueron elegibles. Los niños con enfermedades cardíacas fueron excluidos.

Debido a la falta de un tratamiento específico recomendaciones, decidió mantener el TP dosis utilizada en anteriores casos pediátricos [17]: 0,02 mg / kg cada cuatro horas por vía intravenosa en bolo durante un máximo de 72 horas. El objetivo principal de TP es el tratamiento para mejorar la supervivencia del episodio; objetivos específicos fueron a alcanzar y mantener MAPA valores dentro del rango normal para la edad y, cuando sea posible, a disminuir la adrenalina, noradrenalina y las tasas de perfusión.

El análisis estadístico

Los valores se presentan como la mediana (rango). Se utilizaron pruebas no paramétricas intragrupo y las comparaciones se realizaron mediante el test de Wilcoxon. P <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. El inotrópico equivalente se calculó mediante una fórmula descrita anteriormente [25].

Resultados

Dieciséis niños, con edades que van desde un mes a 13 años, se incluyeron en el estudio. Características de los pacientes se presentan en la Tabla 1. La sepsis es causada por Neisseria meningitides en ocho casos y de Staphylococcus aureus en dos casos, las bacterias no fueron aislados en los restantes seis hijos (sepsis fue de origen nosocomial en tres casos). En PICU admisión, la mediana (rango) de Pediatría Logística disfunción de órganos puntuación fue 23,5 (12-52) y la mediana (rango) de Pediatría del riesgo de mortalidad puntuación fue 24,5 (16-43). Siete pacientes ya había signos de isquemia en el momento TP se consideró el tratamiento (Tabla 1]. Seis pacientes tenían insuficiencia renal aguda, cuatro pacientes tenían coagulopatía, tres pacientes tuvieron acidosis severa, dos pacientes habían rabdomiolisis, dos pacientes presentaban síndrome de distrés respiratorio agudo, y un paciente tenía hipertensión intracraneal refractaria. Dos niños han sido resucitados de paro cardíaco (Tabla 1].

Antes del comienzo de TP tratamiento, 15 pacientes estaban siendo ventilados mecánicamente y diez pacientes en tratamiento continuo con la terapia de reemplazo renal. Los corticosteroides se les administró a ocho niños, y otros tratamientos (antitrombina III, el tratamiento de la hipertensión intracraneal, la plasmaféresis, plasma fresco congelado y la proteína C activada) fueron utilizados en cada uno de los casos, respectivamente. Todos los pacientes recibieron una combinación de al menos dos catecolaminas a dosis altas. La mediana (rango) las tasas fueron 21,5 (10-52) μ g / kg / min de dopamina (16 pacientes), 22,5 (5-40) μ g / kg / min de dobutamina (12 pacientes), 2 (1-4) μ g / kg / min de noradrenalina (14 pacientes) y 1.25 (0,4-4) μ g / kg / min para adrenalina (12 pacientes). Tres niños también recibió milrinone, y otro niño también recibió Digoxina.

TP se inició 24 (4-168) horas después de la admisión y se mantuvo durante 24 (3-102) horas (Tabla 2]. Las variables hemodinámicas y catecolamina las tasas de infusión después de TP terapia se resumen en la Tabla 3.

El PAM aumentó significativamente en todos los pacientes después de la administración TP, de 50,5 (37-93) mmHg TP anterior administración, a 77 (42-100) mmHg 30 minutos después de TP administración, y a 69,5 (41-104) mmHg 1 hora después de TP administración (P <0,05). La frecuencia cardiaca no varió significativamente (cuadro 3].

El tratamiento con TP permitido una reducción significativa en la tasa de infusión noradrenalina, de 2 (1-4) μ g / kg / min TP anterior administración, a 1 (0-2,6) μ g / kg / min 12 horas después de TP administración, y al 1 (0-2,5) μ g / kg / min 24 horas más tarde (P <0.05) (Tabla 3].

Siete pacientes mostraron signos de isquemia antes de TP administración; isquemia persiste o aumenta con la TP tratamiento en tres casos, y mejoró en cuatro casos (figura 1]. Los otros nueve pacientes no tenían signos de isquemia antes de TP del inicio de terapia. En este subconjunto de nueve pacientes, cinco desarrollado isquemia posiblemente relacionadas con el TP de tratamiento (Figura 1], uno de los cuales mostraron graves las extremidades y la isquemia intestinal.

Los responsables médicos consideraron que TP tratamiento podría ser también relacionada con otros efectos adversos: oliguria en dos casos, rabdomiolisis en dos casos, hiperkalemia en un caso, y hyperbilirrubinemia a otro niño (Tabla 2].

Siete pacientes sobrevivieron al shock séptico episodio y nueve niños murieron. Las causas de muerte fueron shock refractario en tres casos, arritmia refractaria en tres casos, la retirada de la terapia en dos casos, fracaso multiorgánico y en un caso (Cuadro 2].

En un adolescente con un grave trauma craneal y la hipertensión intracraneal refractaria, que desarrolló una nosocomial sepsis grave con hipotensión e insuficiencia renal aguda, la administración TP producido graves cutáneo y isquemia de un miembro que fue examinado por el médico tratante un factor que contribuye directamente a la muerte. Un bebé ha sobrevivido al choque episodio, pero falleció dos semanas más tarde, debido a la intratable propiónico acidemia.

En nuestros pacientes, la Pediatría riesgo de mortalidad o la puntuación de Pediatría Logistic Resultado disfunción de órganos, la edad, sexo, el tiempo transcurrido hasta el inicio de la administración TP, la catecolamina la velocidad de infusión, el MAP, los tratamientos con esteroides, o la duración de la estancia en el PICU no se asociaron con la mortalidad. Cuatro de los sobrevivientes desarrollado secuelas. Un paciente sufrió una importante amputación de extremidades, incluidos los miembros inferiores (por debajo de las rodillas) y ambas manos. Dos niños sufren la amputación de un dedo, y otro paciente desarrolló dysmetria y anopsy parcial. La duración de la estancia PICU fue 8 (1-51) días (Cuadro 2].

Discusión

Shock séptico es una condición muy compleja, que se caracteriza por fallo circulatorio. Su tratamiento se ha basado, además de tratamiento antibiótico, agresivo en volumen y reanimación cardiocirculatoria de apoyo por medio de los vasopresores inotrópicos y efectos de las catecolaminas [1 - 3, 15, 26, 27]. A pesar de este planteamiento y de cuidados intensivos y seguimiento, shock séptico mortalidad y morbilidad siguen siendo muy altos. Nuevas terapias, por lo tanto, se necesitan con urgencia [26, 27].

AVP las concentraciones plasmáticas son muy elevados en cardiogénico o shock hipovolémico [1, 28]. En el shock séptico, sin embargo, una respuesta bifásica ha sido reconocida, con un alto nivel en la fase temprana e inapropiadamente bajos niveles de AVP establecido en shock séptico [1, 28, 29]. Esta evidencia y el potente vasopresor efectos de AVP impulsado su utilización en vasodilatador shock séptico. AVP ha sido eficaz en la restauración de la MAP y el tono vascular en pacientes adultos [5 - 9, 26], así como en algunas series de casos pediátricos [10, 30]. AVP ha sido también beneficiosa para el tratamiento de exceso de vasodilatación asociada con bypass cardiopulmonar [31] y en Postcardiotomía choque resistente a la terapia catecolamina [32 - 34].

TP es una de acción prolongada análogo sintético de AVP que también ha demostrado importantes efectos vasopresor en modelos animales [35, 36], en pacientes adultos con norepinefrina resistentes a shock séptico [11, 13, 14, 16], y, en algunos pediátrica los casos con shock vasodilatador [4, 17 - 19]. Ha publicado recientemente un ensayo que comparaba el corto tiempo los efectos (sólo seis horas) y de noradrenalina TP tratamiento en pacientes adultos con shock séptico hyperdynamic indica que ambos fármacos son eficaces para elevar el MAPA y la mejora de la función renal [16].

A nuestro entender, los resultados de ensayos clínicos aleatorios para determinar los efectos de TP tratamiento, solos o en combinación con otros noradrenalina o catecolaminas, vasodilatadores pediátrica en shock séptico se carece. Los pocos informes disponibles sobre el caso [4, 17 - 19], sin embargo, sugieren que el PT tiene un posible papel en intratables shock séptico, una cuestión que deben explorarse.

Nos ha informado anteriormente el uso de TP en cuatro niños con shock séptico resistente a altas dosis de noradrenalina, junto con otras catecolaminas. En estos pacientes TP terapia induce una rápida y sostenida mejora de la MAP, lo que permitió la disminución o incluso retirada de la perfusión de noradrenalina, sin efectos adversos relacionados. Dos pacientes sobrevivieron [17].

Matok y sus colegas informaron recientemente de su retrospectiva con experiencia en terapia TP 14 niños que sufrieron 16 episodios de shock séptico [4]. Ellos observaron mejoras significativas en la hemodinámica y respiratoria poco después de índices TP tratamiento. Adrenaline perfusión se redujo o se detuvo a ocho pacientes. Seis pacientes sobrevivieron. No se hace referencia a los efectos adversos se informó en este grupo de pacientes. Aunque todos los niños se consideraron en un extremo estado de shock séptico, ocho pacientes han sufrido la corrección de cardiopatías congénitas por lo que un componente de shock cardiogénico no puede descartarse, y este hecho pueda interferir con la interpretación de los resultados.

El presente estudio es el primero prospectivo y observacional estudio que informe sobre los efectos clínicos de TP administrado como terapia compasiva a los niños con hipotensión refractaria debido a shock séptico. Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte o la aprobación de la gestión PICU. Para evitar sesgos, hemos excluyó a los pacientes con enfermedades cardiacas. La mitad de los pacientes tenían púrpura fulminans meningocócica. A pesar de estas diferencias en las características de los pacientes analizados, nuestros resultados son comparables con los de Matok y colegas [4]. También hemos observado un aumento significativo en el MAP que permite la disminución de la noradrenalina la velocidad de infusión sin cambios en la frecuencia cardiaca (Tabla 3].

Noradrenalina y adrenalina, especialmente a dosis altas, han vasoconstrictive potentes efectos que puede conducir a isquemia tisular irreversible [2, 26, 27]. Preocupaciones similares se plantean cuando AVP y TP son considerados graves para la inversión de vasodilatación en shock séptico [15, 21, 23]. TP Cuando se utiliza como último recurso compasivo-terapia, al igual que en el presente estudio, se añadirá a los tratamientos previos, que en este caso incluyen combinaciones de catecolaminas en dosis altas. Esta sinergia de efectos con un aumento de la perfusión tisular anteriores o insuficiencia de su desarrollo, por lo tanto, podría ser anticipado. En nuestra serie, siete pacientes tenían signos de isquemia antes de TP administración; interesante, mientras que la isquemia persiste en tres de ellos, que mejoró en cuatro niños (Figura 1]. Por otra parte, cinco de los nueve pacientes sin signos de isquemia desarrollado la piel y / o la integridad física de isquemia después de añadir TP a la dosis de catecolaminas (Figura 1].

Esta respuesta es heterogénea intrigante. Podemos especular que la mejora de la perfusión tisular mejora podría ser un efecto indirecto de restaurar el MAP y que el desarrollo o empeoramiento de la isquemia pueden resultar de la adición de vasoconstrictive efectos de las catecolaminas y TP o de un efecto directo de la administración TP. También se desprende de nuestros resultados TP necesidades que puede tener gran variabilidad derivados de múltiples características de los pacientes, y la dosis debe ajustarse de acuerdo con consecuencias clínicas (equilibrio entre el positivo y los efectos adversos). Una posible estrategia en este sentido podría ser la de administrar una dosis de carga de TP seguida de una meta-dirigida variable la velocidad de infusión intravenosa [37].

Otro punto a ser aclarado es la más adecuada dosis de bolo de TP. Debido a la falta de recomendaciones específicas de dosificación, hemos decidido utilizar la misma dosis que se aplicaron en nuestro estudio anterior [17]: intermitente dosis intravenosa de 0,02 mg / kg cada 4 horas por un máximo de 72 horas. Esta dosis se basa en extrapolaciones arbitrarias de las dosis utilizadas para otras indicaciones en adultos [38, 39] y se consideró una "dosis bajas", sin embargo, un subconjunto de pacientes que cursan con isquemia. Otros estudios, por lo tanto, son necesarios para determinar la dosis ideal y el calendario en los niños con shock séptico vasodilatador. En este sentido, una herramienta clínica para vigilar la vasoconstricción a nivel de tejidos podría ser muy útil. Algunos casos han sido publicados en los que tonometría gástrica [20, 40], los ileal PCO 2 brecha [41], y el flujo de la microcirculación sublingual [42] se han utilizado para controlar esplácnico y sublingual microvasculatura después del tratamiento con AVP o TP.

Nuestros resultados indican que el TP puede tener un papel en el tratamiento de la hipotensión refractaria. TP administración podría haber influido en el pronóstico final de nuestros pacientes. Por otra parte, consideran que casi todos nuestros pacientes tenía una desesperada situación clínica y fueron tratados con TP como último recurso. En nuestra opinión, al menos tres niños fueron tratados en un próximo situación de muerte. En esta condición, siete de 16 niños que sobrevivieron al shock séptico episodio - una cifra similar a la de Matok y colegas [4]. Por otra parte, en un caso que asisten a los médicos consideraron que TP es un factor importante de los malos resultados, y en dos pacientes que decidió sobre la retirada de la terapia debido a la isquemia severa, insuficiencia orgánica múltiple, y la previsión de no aceptable secuelas. Sólo uno de los siete supervivientes tenido graves secuelas isquémica, con amputación de miembros inferiores por debajo de las rodillas y ambas manos; otros dos niños sufrieron la amputación de un dedo.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Uso compasivo de los medicamentos permite la administración de terapias nonproven, fuera de ensayos clínicos, en los casos desesperados; debido a este hecho, sin embargo, el tratamiento tiene un alto riesgo de ser un retraso, y, por tanto, inútil, el tratamiento. Se puede argumentar que si hay una indicación racional para el tratamiento a la luz de las pruebas disponibles, luego de tener algunas posibilidades de éxito TP terapia debe iniciarse antes de que la situación clínica se vuelve tan deteriorado que el tratamiento es inútil.

Otro inconveniente es el pequeño número de pacientes incluidos y el hecho de que se recogieron de nueve hospitales. Esto se justifica por el hecho de que vasodilatador shock séptico refractario a las catecolaminas es raro en niños [2] y, por tanto, estudios multicéntricos son obligatorios. El número de casos se opone a un análisis estadístico para detectar los factores que se correlacionan con la respuesta clínica, efectos adversos, y el pronóstico.

Además, con el fin de evaluar los efectos de TP administración con mayor detalle, algunos datos adicionales hemodinámica, tales como la resistencia vascular sistémica, el índice cardíaco, o mediciones de calorimetría, podría haber sido muy útil. Estos datos fueron lamentablemente no se encuentra en la mayoría de nuestros pacientes.

Conclusión

TP terapia es eficaz para revertir la hipotensión en los niños con catecolamina resistentes a shock séptico. Este tratamiento puede causar importantes lesiones isquémicas y debe ser considerado como un último recurso de tratamiento en los cuidados críticos. Nuestros resultados indican que, no obstante, TP es un tratamiento prometedor, y dar apoyo a futuros ensayos clínicos controlados para evaluar la eficacia, seguridad, dosis, indicaciones y TP en pediatría vasodilatador shock séptico.

Mensajes clave

• TP terapia es eficaz para revertir la hipotensión en los niños con catecolamina resistentes a shock séptico.

• TP terapia permite la reducción de altas dosis de noradrenalina necesaria en estos pacientes.

• TP terapia en combinación con vasopresores catecolamina puede causar importantes lesiones isquémicas.

• Son necesarios ensayos clínicos controlados para evaluar la eficacia, seguridad, dosis, indicaciones y TP en la terapia pediátrica vasodilatador shock séptico.

Abreviaturas

AVP = vasopresina; MAP = presión arterial media; PICU pediátrica = unidad de cuidados intensivos; TP = terlipresina.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia. Este estudio fue parcialmente apoyado por Ferring, SA, Madrid, España (organización de dos reuniones de trabajo).

Autores de las contribuciones

ARN concebido, diseñado y coordinado el estudio, examinó todo el material necesario, realiza el análisis estadístico, y escribió la inicial y los sucesivos borradores. JLH participado en el diseño del estudio y examen crítico de los proyectos. JGA y AH revisado críticamente los borradores del manuscrito. CR ayudó con el diseño del estudio y evaluación de originales. ARN, JLH, JGA, AH, CR, y otros miembros de la RETSPED Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Cuidados Intensivos de Pediatría (VM, CPC, ASG, JDLC, MTH, AM, y FMT) participó en las reuniones de trabajo, discutió la diseño del estudio, estuvieron a cargo de los pacientes informó, y cumplieron con los expedientes de caso. Todos los autores dio la aprobación final de la versión para ser publicada.

Agradecimientos

Este estudio recibió financiación parcial de Ferring, SA, Madrid, España, que consistía en la organización de dos reuniones de trabajo de los miembros de la RETSPED Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Cuidados Intensivos de Pediatría. José María Bellón, de los Servicios Preventivos del Hospital Gregorio Marañón (Madrid), examinó los métodos estadísticos y ha contribuido con algunos comentarios útiles.