Sarcoma, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Los resultados clínicos de la radioterapia intraoperatoria para sarcomas de las extremidades

Hindawi Publishing Corporation
NH Tran Quy [1], Anne C. Kim [1], R. Alexander Gottschalk [1], William M. Wara [1], Theodore L. Phillips [1], Richard J. O'Donnell [2], Vivian Weinberg [3], Daphne A. Haas-Kogan [1]

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Resumen

Propósito. Radiaciones lesiones de las extremidades, un componente clave de las extremidades ahorradores de la terapia, presenta retos particulares, con importantes riesgos de toxicidad. Hemos tratado de explorar la eficacia de la radioterapia intraoperatoria (IORT) en el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos de las extremidades. Pacientes. Entre 1995 y 2001, 17 pacientes recibieron IORT para sarcomas de tejidos blandos de las extremidades. Indicaciones de IORT incluyen tumores recurrentes en un campo previamente irradiado o tumores adyacentes a estructuras críticas. Resultados. Resecciones bruto total se lograron en los 17 pacientes. Dos pacientes experimentaron recaídas locorregional, seis pacientes se repiten en los sitios metastásicos, y un paciente murió sin recurrencia. Treinta y seis meses las estimaciones para el control locorregional, la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global fueron del 86%, 50% y 78%, respectivamente. IORT es muy bien tolerada, sin efectos tóxicos relacionados con la IORT. Conclusiones. Para los pacientes con sarcomas de tejidos blandos de las extremidades, IORT utilizado como un impulso a EBRT ofrece una excelente control local, con pocos efectos tóxicos agudos.

INTRODUCCIÓN

Soft-sarcomas de tejidos (STS) son relativamente poco frecuentes los tumores, lo que representa el 1% de los adultos y el 7% -15% de los tumores malignos pediátricos. Son un grupo relativamente heterogéneo de cánceres que se producen en cualquier parte del cuerpo, con un 60% se plantean en las extremidades. Hay por lo menos 30 diferentes subtipos histológicos de sarcomas que se definen con mayor detalle por categorías [1]. Esta diversidad puede presentar un desafío clínico, pero para propósitos de tratamiento, la mayoría de los tejidos blandos sarcomas se encuentran agrupados. Importantes factores pronósticos, que se refleja en el recientemente revisado American Joint Committee on Cancer (AJCC) sistema de clasificación por etapas, incluyen el grado histológico, la relación con fascial aviones, y el tamaño del tumor primario [2].

En el pasado, los sarcomas que surgen en las extremidades son tratados frecuentemente con la amputación, como las resecciones limitadas dado lugar a los pobres las tasas de control local. En los dos últimos decenios, las extremidades de salvamento enfoques han llamado la atención el interés y, sobre todo con la reciente llegada de la terapia multimodalidad. Regímenes de tratamiento que combinan cirugía, quimioterapia y radioterapia han permitido tratar a los médicos a mantener sin poner en peligro la función de control de la enfermedad [3 - 10]. Limb ahorradores de la terapia es, por tanto, convirtiéndose en la norma de cuidado [11, 12], con menos del 10% de los pacientes actualmente en fase de la amputación como tratamiento primario. Con enfoques modernos, las tasas de control local utilizando las extremidades ahorradores de las técnicas de superar el 75% para primaria extremo lesiones [11, 13].

Recientemente, la radioterapia intraoperatoria (IORT) ha ido ganando favor. En nuestra institución, IORT compone de una sola fracción de la radiación, utilizando electrones, administrado en el momento de la resección. Estructuras críticas pueden ser visualizadas y manipuladas para evitar la limitación de dosis-toxicidad para las estructuras normales, mientras que una dosis mayor puede ser aplicado a volumen tumoral residual y sitios de alto riesgo para la enfermedad microscópica. Estudios retrospectivos de diversos tumores malignos han sugerido que IORT puede mejorar el control local en comparación con la radioterapia estándar [14 - 18].

En relación con irradiación externa (EBRT), IORT contribuye a una mayor dosis total de radiación al tumor cama, mientras que la limitación de efectos secundarios a largo plazo. Por lo tanto, IORT permite potencialmente mayor control local, mientras que la reducción de las tasas de radiación toxicidad [14 - 20]. Los primeros ensayos clínicos utilizando IORT han informado favorablemente las tasas de control local con pocos pacientes experimentan IORT relacionados con los efectos secundarios [21, 22].

La radiación tiene una bien establecida papel en el tratamiento de sarcomas, y tratamos de mejorar el control local sin aumentar la radiación toxicidad inducida por la utilización de IORT como un impulso. En concreto, en este estudio, hemos tratado de determinar las tasas de control local, la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la supervivencia general (OS), y la toxicidad aguda en pacientes que habían recibido parte ahorradores de la terapia con IORT para los sarcomas de las extremidades en la Universidad de California, San Francisco (UCSF).

PACIENTES

En este estudio retrospectivo, nos informe sobre 17 pacientes con los tejidos blandos sarcomas de las extremidades que fueron tratados con ahorradores de las extremidades, incluyendo IORT, entre 1995 y 2001. Los detalles de la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, así como los estudios de imagen y diagnóstico patológico se adquirieron. Seguimiento de duración se calcula a partir de la fecha de IORT hasta el último conocidos o documentados visita o la fecha de la muerte. Los pacientes se organizaron de acuerdo con el sistema de clasificación por etapas AJCC para los sarcomas que incorpora el grado histológico, tamaño del tumor, los ganglios linfáticos, las metástasis y [2]. Todos los pacientes en este estudio ha bruto total de resecciones (GTRs) con IORT en el momento de la cirugía.

Radioterapia intraoperatoria aumenta sarcomas de las extremidades se han utilizado en UCSF desde 1995, pero antes de 1997, IORT se entregó en una suite en el Departamento de Oncología de Radiación; pacientes fueron llevados a la sala en el momento de o dentro de 2 días de la cirugía. Desde 1997, los pacientes han recibido IORT en el momento de la resección primaria dentro de la sala de operaciones, por medio de un móvil dedicado acelerador lineal [23]. Haces de electrones se entregaron a través de Lucite o conos de aluminio 3-10 cm de diámetro interior. Manga energías que van desde 4 MeV a 12 MeV se utilizan para limitar la profundidad de la dosis absorbida por las zonas de riesgo, al tiempo que abarque el volumen blanco en el 90% isodose línea. La mediana de la dosis fue de 12,5 Gy (rango 12-15 Gy) entregados en una sola fracción. Uno a dos campos IORT se utilizaron para cubrir todo el volumen blanco. El cirujano oncólogo de radiación y las decisiones finales realizados en el momento de la cirugía con respecto a las zonas de riesgo para la enfermedad microscópica residual. El objetivo fue el volumen del tumor cama según lo determinado por la imagen preoperatoria, los resultados operativos y, cuando sea necesario, intraoperatoria congelados secciones. Blindaje de tejidos normales no en situación de riesgo para la enfermedad fue realizada por la manipulación física para excluirlos de la radiación sobre el terreno, o por el plomo hojas.

Las indicaciones de IORT incluyen tumores recurrentes dentro de un campo previamente irradiado, o tumores que se estado de los márgenes en cuestión, debido a la proximidad de estructuras críticas, tales como los nervios o vasos. Los pacientes con tumores cerca de estructuras críticas fueron tratados con IORT como un impulso, en lugar de la radiación preoperatoria, debido al aumento de complicaciones de la herida visto con radioterapia preoperatoria [24]. Este estudio fue aprobado por el Comité de Derechos Humanos de Investigaciones, Universidad de California, San Francisco, la Junta de Revisión Institucional.

MÉTODOS

Se hizo estadística descriptiva para caracterizar a estos pacientes con sarcomas de las extremidades. Un solo grupo de 17 pacientes fue analizado, y por lo tanto, no las comparaciones estadísticas de subgrupos se realizaron. Entre 1995 y 2001, un total 61 pacientes fueron tratados con radiación de los tejidos blandos sarcomas de las extremidades en nuestra institución. El Kaplan-Meier de productos límite se ha utilizado el método para estimar las probabilidades de control local, DFS, y sistema operativo. La supervivencia fue medido a partir de la fecha de IORT tratamiento hasta la fecha del fallecimiento o la fecha del último contacto, si el paciente estaba aún vivo. DFS se midió a partir de la fecha de IORT tratamiento hasta la fecha del fallo o la muerte o la fecha del último contacto si el paciente fue conocido por ser libres de la enfermedad. Local fracaso se definió como enfermedad documentada en el campo de radiación o en el sitio principal, regionales y el fracaso se definió como recurrencia de la enfermedad directamente adyacentes al sitio original de la enfermedad o en los ganglios linfáticos adyacentes.

RESULTADOS

Características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Alto grado de las lesiones se observaron en todos los pacientes la fase II, mientras que la única fase I del paciente tenía un bajo grado de lesión. Seis pacientes en estadio III y estadio IV un paciente tenía alto grado lesiones. N º grado se observó en los informes de patología de un paciente en estadio III y dos pacientes en etapa IV. Todos los pacientes habían GTRs, pero 8 pacientes tenían los intentos anteriores en las resecciones. Tras GTRs, 6 pacientes presentaron márgenes quirúrgicos positivos. Diez de 17 pacientes recibieron quimioterapia como parte de su tratamiento inicial. A pesar de que es nuestra política institucional para administrar la quimioterapia neoadyuvante para la mayoría de alto grado sarcomas en adultos (generalmente un doxorrubicina o ifosfamida-basado en régimen), el resto de pacientes no reciben quimioterapia debido a cualquiera de bajo grado histológico, la edad avanzada, o pobres Estado funcional de Karnofsky.

IORT se administra en el momento de la presentación original en 16 pacientes y en el momento de la recidiva tumoral en 1 paciente. Trece de 17 pacientes recibieron postoperatoria radioterapia externa, con una mediana de la dosis de 50,3 Gy (rango 43.2-61.2 Gy) y una mediana de 26 fracciones (rango 20-33 fracciones). El tratamiento se completó en un tiempo medio de 76 días (rango 62-118 días) a partir de la fecha de IORT. Aunque la intención del estudio era administrar IORT como un impulso a EBRT, cuatro pacientes no recibieron EBRT, un paciente recibió braquiterapia, dos pacientes se redujo EBRT, y un paciente murió de causas no relacionadas antes de recibir EBRT. Los pacientes que recibieron braquiterapia, además de IORT ha pesa una inusual forma de tumor y su tratamiento difieren un poco de la norma enfoque a nuestra institución. La parte superficial del tumor fue completamente resecado y recibió IORT, la parte profunda del tumor resultó irresecable en el momento de la cirugía y, por tanto, tratados con braquiterapia.

El seguimiento del paciente y los resultados clínicos se resumen en la Tabla 2. 1-8 Los pacientes experimentaron recurrencia de la enfermedad. Paciente 1 falló en el campo IORT, pero falleció de enfermedad metastásica 3 meses después de la cirugía y la IORT. Paciente 2 no adyacente a la IORT campo y en la actualidad está vivo con la enfermedad (APSA). Los pacientes 3-8 fallado en sitios distantes, con cinco pacientes que desarrollan metástasis pulmonares y un paciente que tenga ganglios linfáticos retroperitoneales participación. Ninguno de los 6 pacientes con márgenes quirúrgicos positivos tenían una recidiva local. Tres pacientes presentaron enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (los pacientes 4, 7 y 8). Paciente 4 AWD es 17 meses después del diagnóstico, y los pacientes 7 y 8 murieron de enfermedad metastásica, 5 y 41 meses después del diagnóstico, respectivamente, ambos con control local de la enfermedad sitios.

La mediana de seguimiento para todos los pacientes fue de 23 meses (rango 3-53 meses), con una mediana de seguimiento de pacientes supervivientes de 24 meses (rango 11-53 meses). La mediana de OS fue de 41 meses, pero sólo 1 paciente se ha seguido más allá de la mediana del tiempo que indica que esta estimación puede reflejar censura (Figura 1]. Ocho pacientes están vivos sin evidencia de enfermedad (NED). Un paciente falleció de causas no relacionadas antes de iniciar el EBRT, mientras que todavía NED. La mediana fue DFS 23,4 meses, como consecuencia de los fracasos locorregional 2, 6 lejano fracasos, y el 1 º de muerte sin recurrencia (Figura 2]. Dos de 17 pacientes no locoregionally a las 2 y 11 meses después de IORT (Figura 3]. La mediana no se ha alcanzado para el control locorregional, pero sigue siendo el control locorregional en 86% a partir de 11 meses después de IORT con el fracaso más larga libre de observación están 44 meses. Treinta y seis meses las estimaciones para el control locorregional, DFS, y sistema operativo, fueron 86%, 50% y 78%, respectivamente.

De los 17 pacientes, cinco fueron 18 años de edad o menos en el momento del diagnóstico. Tres de los cinco pacientes pediátricos ha márgenes quirúrgicos positivos siguientes GTRs. Ninguno de los pacientes pediátricos recurrencia local. Paciente 5 retroperitoneal desarrollado metástasis ganglionares y en la actualidad está AWD. De los pacientes 3, 7 y 8 que desarrollaron metástasis pulmonares, dos han muerto de la enfermedad y es un AWD. Paciente 9, que presentó localizados con sarcoma sinovial del antebrazo, está vivo, sin evidencia de enfermedad, 39 meses después de la resección con IORT.

IORT es muy bien tolerado en nuestra cohorte. Aunque el seguimiento no fue lo suficientemente largo como para evaluar la toxicidad tardía asociada con IORT, no se observó toxicidad aguda. De los 13 pacientes que habían recibido después EBRT, seis experimentaron leve a moderado eritema, un experimentado dolor, uno de ampollas, y tres pacientes experimentaron desquamation.

DISCUSIÓN

STS se caracterizan por los altos índices de recurrencia local después de la excisión quirúrgica por sí sola. Si bien la adición de radioterapia ha mejorado el control local, la multimodalidad para la extremidad sarcomas ha mantenido las tasas de control local, limitando al mismo tiempo la necesidad de amputaciones y mórbida procedimientos quirúrgicos. Los beneficios de la terapia de radiación para el STS se han documentado en retrospectiva, así como prospectivo, aleatorio ensayos [13, 24]. Sin embargo, la entrega de suficientes dosis de EBRT lesiones a las extremidades pueden presentar retos particulares.

Las complicaciones incluyendo el desglose de heridas, piel fracaso del injerto, colgajo y necrosis ocurren en aproximadamente el 17% de los pacientes que recibieron EBRT postoperatorio y el 35% de los pacientes que recibieron EBRT preoperatorio [24 - 26]. Además, las extremidades son particularmente susceptibles a secuelas a largo plazo de fibrosis y edema resultante de EBRT se administra en el preoperatorio o postoperatorio establecimiento [24]. Por lo tanto, trata de mejorar los beneficios de la EBRT, mientras que la reducción de las toxicidades asociadas, mediante la utilización de IORT un impulso para los pacientes con extremidades STS.

En el tratamiento de sarcomas, IORT en general ha sido utilizado para los tumores que surgen en el abdomen y la pelvis. En un ensayo prospectivo de los sarcomas retroperitoneales, 35 pacientes fueron aleatorizados entre 50-55 Gy de EBRT sola y 20 Gy IORT más 35-40 Gy EBRT. Aunque los análisis iniciales demostraron menor toxicidad en el brazo sin IORT mejora de DFS o OS [27], un análisis actualizado de manifiesto una reducción significativa de recidivas locorregional en el grupo que recibió IORT [28]. Este grupo también tuvo una menor incidencia de inhabilitación de enteritis, a pesar de neuropatía periférica es más común en el grupo de IORT que entre los controles que reciben altas dosis de EBRT sin IORT. Un hecho más reciente fase I de ensayo los pacientes con sarcomas localizados retroperitoneal IORT demostrado que era viable y fue administrado con éxito [22].

Son pocos los estudios locales de control de dirección, tolerancia tisular, y la eficacia de IORT en el tratamiento de las extremidades STS. Azinovic et al informaron de un estudio de 45 pacientes con extremidades STS tratados con IORT [29]. Informaron de 5 años las tasas de control local del 88% en pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y 57% en pacientes con márgenes quirúrgicos positivos. Cinco pacientes desarrollaron neuropatías después del tratamiento. Dubois et al publicaron una serie de 31 pacientes con STS, de los cuales 18 pacientes tenían las extremidades STS tratados con IORT [30]. Informaron de 4 locales fracasos entre los 31 pacientes, pero no los fallos locales en los pacientes con las extremidades o del tronco STS.

Van Kampen et al extremo tratados 68 pacientes con STB IORT e informó a 5 años OS de 70% y la tasa de control local del 88% [31]. El análisis de un subgrupo de 58 pacientes para fines de secuelas utilizando el objeto de préstamo-SOMA sistema de puntuación para los tejidos blandos fibrosis, señalaron que 4 pacientes habían Grado 1 -, 2 pacientes tenían Grado 2 - 5 de los pacientes tenían Grado 3 -, y 1 paciente tenía Grado 4-fibrosis. Lehnert et al informaron de una serie de 251 pacientes con tejidos blandos sarcomas; 131 pacientes habían extremo STS, de los cuales 55 recibieron IORT [32]. Cinco años del sistema operativo y el control local las tasas de 78% y 83%, respectivamente, con una tasa de complicaciones quirúrgicas del 25%. Aunque el tratamiento para la cesión IORT se nonrandom, es interesante observar que entre los pacientes que no recibieron IORT, el de 5 años OS tasa era del 57% y los 5 años de control local fue de 68%, lo que refleja una tendencia hacia la disminución de la morbilidad y la la mortalidad con el uso de IORT.

Teniendo en cuenta estos preliminares, pero prometedora experiencia de IORT en el tratamiento de la STS, tratamos de explorar nuestra experiencia institucional IORT utilizando como componente de la terapia para la multimodalidad extremo STS. De estos pacientes, 17 habían extremo STSs que fueron tratados con IORT y el control locorregional fue del 86%, cifra comparable a los resultados publicados con anterioridad. No hubo recidivas locorregional en los 6 pacientes con márgenes quirúrgicos positivos. Estudios anteriores han demostrado una menor local regional porcentaje de control en pacientes con márgenes quirúrgicos positivos [1, 29], pero nuestros resultados sugieren que la IORT como un impulso podría representar una mejora en el manejo de estos pacientes. Además, EBRT se administra a las extremidades plantea retos particulares con un peso significativo en el riesgo de fibrosis, edema, y comprometida función. IORT fue bien tolerado en nuestra cohorte, sin toxicidad aguda, pero el seguimiento no fue lo suficientemente largo como para formular observaciones sobre toxicidad tardía tales como la neuropatía o la fibrosis. Trece pacientes experimentaron distintos grados de toxicidad cutánea siguientes EBRT, ninguno de gravedad inesperada.

A pesar de que presente resultados alentadores, el informe está limitado por el carácter retrospectivo del estudio. Incluye un pequeño número de pacientes, diversos histologies, las distintas etapas de presentación, y múltiples técnicas de tratamiento. Sin embargo, habida cuenta de estos esperanzadores resultados, podemos anticipar un futuro estudio prospectivo que se ocupará de estas limitaciones. En este estudio futuro, esperamos poder demostrar la utilidad de IORT como un impulso a la EBRT y un medio de proporcionar excelente control local con limitada toxicidad aguda. Es nuestra institución política para el uso IORT como un impulso a EBRT para todos los pacientes con los tejidos blandos de los sarcomas de las extremidades en los cuales la proximidad a estructuras críticas, como haces neurovasculares se opone a resección completa con adecuados, márgenes negativos.

Esta obra fue financiada en parte por un premio de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (DAH-K) y el Nancy y Stephen Gran Fondo Filantrópico (DAH-K).