Sarcoma, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Relativo hipocalcemia y calambres musculares en los pacientes que reciben imatinib por tumor del estroma gastrointestinal

Hindawi Publishing Corporation
Jamal M. Zekri, Martin H. Robinson, Penella J. Woll

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Resumen

Propósito. Imatinib tratamiento causa calambres musculares en hasta un 40% de los pacientes, pero su patogenia es desconocida. Se presenta una serie de casos que ilustran una asociación entre imatinib, en comparación con hipocalcemia, así como el desarrollo de calambres. Pacientes. El índice paciente desarrolló espasmos musculares y calambres después de haber recibido imatinib para tumores del estroma gastrointestinal (GIST) durante 5 meses. El calcio sérico ajustado se ha reducido al nivel más bajo de lo normal. El bajo nivel de calcio sérico y calambres musculares en la mejora de detener imatinib y se repiten en rechallenge. Se revisaron las historias clínicas de 16 pacientes más. Resultados. Dos pacientes informó de calambres musculares (12%). Hubo una rápida y sostenida reducción en el calcio sérico ajustado en los primeros 6 meses a partir de 2,45 ± 0,11 mmol / L (media ± DE) a 2,30 ± 0,08 mmol / L (p = 0,025). Conclusión. Imatinib tratamiento del GIST se asocia con reducción del calcio sérico que puede explicar el desarrollo de síntomas neuromusculares. En los pacientes que reciben imatinib, electrolitos séricos deben ser controlados y calambres musculares tratados de corrección de calcio en suero, o una prueba empírica de sulfato de quinina.

INTRODUCCIÓN

Mesilato de imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa dirigidos a BCR-ABL, PDGFR, y KIT. Tiene actividad sin precedentes en la leucemia mieloide crónica (LMC) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST), y ha cambiado drásticamente el manejo clínico de estos tipos de tumores [1 - 4]. GISTs característicamente tienen una activación de la mutación en el receptor KIT. Objetivo tasas de respuesta a imatinib en GIST son un poco más de 50% [5, 6]. Los datos recientes sugieren que la presencia de mutaciones en el exón 11 en KIT para predecir la respuesta a imatinib, con una tasa de respuesta del 83% en este grupo de pacientes [7]. En pacientes con GIST avanzado, el tratamiento de imatinib ha mejorado la supervivencia media de menos de 1 año a más de 3 años, con el 65% de los pacientes libres de progresión y el 85% viva en un año [6]. Imatinib se administra por vía oral en una dosis diaria de 400-800 mg hasta la progresión tumoral.

Los efectos adversos de imatinib son en su mayoría leves y manejables. Los más comunes efectos adversos reportados por los pacientes GIST se enumeran en el cuadro 1. Trastornos musculoesqueléticos efectos de imatinib se informó en el 25% de pacientes con GIST y 20-40% de pacientes con LMC, incluyendo artralgia, mialgia, calambres musculares y, aunque rara vez son la limitación de la dosis [2, 5, 6, 8]. La fisiopatología de estos efectos es incierto. En este sentido, presenta un paciente en quien el desarrollo de calambres y movimientos involuntarios durante el imatinib se asoció con una reducción significativa de ajustar los niveles séricos de calcio. Luego estudió el nivel de calcio cambios en una cohorte de pacientes que reciben imatinib para GIST y encontró que la reducción en el calcio sérico se produjo en todos.

CASO CLÍNICO

A 38 años de edad con amplia abdominal GIST comenzó mesilato de imatinib (Glivec, de Novartis) 400 mg / día en octubre de 2003. Su ajustado calcio sérico fue 2,54 mmol / L (rango normal 2,2-2,55). El imatinib fue bien tolerado, y su masa tumoral lentamente respondió al tratamiento. Fue activo (estado funcional 1), tenía una dieta normal y no hay pruebas de malabsorción. Durante el quinto mes de tratamiento, se quejó de aumentar twitches muscular y calambres, bloqueado dedos, y espasmo de la lengua. Su ajustado de calcio en suero fue de 2,28 y magnesio 0,75 (0,7-0,95) mmol / L, tanto en el límite inferior de los rangos normales.

El imatinib parar, los síntomas rápidamente resuelto, y los niveles séricos de calcio y magnesio se recuperó a 2,37 y 1,0 mmol / L, respectivamente (Figura 1]. Imatinib se reanudó después de 3 semanas, con calcio por vía oral y suplementos de magnesio, pero los calambres se repiten. Luego fue dado de sulfato de quinina 300 mg / día, con resolución completa de los calambres. Quince meses después, ella sigue en imatinib 400 mg / día con sulfato de quinina 300 mg / día. La masa tumoral sigue retroceso. Su calcio sérico se mantiene en el límite inferior del rango normal, pero su calambres son controlados con sulfato de quinina.

Revisión de series de casos

En vista de las conclusiones en este paciente, se comprometieron a revisar las notas médicas de una cohorte de 17 pacientes consecutivos tratados en nuestra institución con imatinib para GIST. Hemos observado la aparición de los trastornos musculoesqueléticos y los efectos adversos registrados ajustado los niveles séricos de calcio. Los niveles de magnesio no ha sido constantemente evaluado y, por tanto, no están disponibles para este informe. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar, y dos de cola-t "pareada pruebas se utilizaron para probar la diferencia de medios.

Las características de los 17 pacientes se muestran en la Tabla 2. Estos son comparables a las de las denuncias de juicio serie. Todos han inoperable, localmente avanzado o metastásico KIT-positivo GIST. Ninguno estaba recibiendo los bifosfonatos. La mediana libre de progresión y supervivencia global no se había llegado en el momento del análisis. Además de la paciente índice, sólo uno informó de otros síntomas de movimientos involuntarios y los calambres. Estos no se ha traducido en una reducción de la dosis de imatinib o la retirada, sino que fueron gestionados con el sulfato de quinina 300 mg prn.

Al inicio del tratamiento de imatinib, todos los pacientes tenían normales los niveles séricos de calcio (media de 2,45 ± SD 0,11 mmol / L). Todos los pacientes mostraron una rápida y sostenida caída en el calcio sérico ajustada durante el tratamiento con imatinib a 2,30 ± 0,08 mmol / L en 6 meses (Figura 2], aunque algunas lecturas estaban por debajo del límite inferior del rango normal. La reducción de ajustar el calcio sérico fue estadísticamente significativo en cada momento el punto de semana 2 a 6 meses (P = 0,002 - 0,05).

DISCUSIÓN

La aparición de los síntomas neuromusculares en el índice de pacientes después de 4 meses de imatinib, en su resolución detener la reaparición de drogas y reiniciar a que son altamente sugestivos de un efecto causal de imatinib. Como calambres musculares ocurren en hasta un 40% de los pacientes a recibir imatinib, este no es un hallazgo inesperado [2, 5, 6, 8]. Sin embargo, la clara asociación con el ajustado los niveles séricos de calcio, visto aquí, sugiere que la reducción del nivel de calcio es también un efecto de tratamiento de imatinib y, posiblemente asociados con el calambres musculares. Para explorar aún más esta asociación, hemos realizado un estudio de otros 16 pacientes que reciben imatinib para GIST. Curiosamente, hemos observado que el tratamiento de imatinib es consistentemente asociada con un rápido y sostenido descenso en el calcio sérico ajustado, aunque por lo general dentro del rango normal de referencia. Por lo tanto, piensan que el imatinib tratamiento se asocia con hipocalcemia relativa que puede precipitar los síntomas neuromusculares en algunos pacientes.

Calambres musculares y otros síntomas neuromusculares o han sido ampliamente reportados en pacientes que reciben imatinib. Por lo general, ocurren en las manos, pies, terneros, y los muslos, y puede ser tetanic en la naturaleza [2]. Los calambres tienden a no cambiar con el tiempo con respecto a la pauta, la frecuencia y la gravedad. Ellos tienden a tener coherente disparadores, y algunos pacientes experimentan les informe sobre todo por la noche o con esfuerzo. Aunque estos pacientes no suelen tener niveles de calcio ionizado o magnesio por debajo del límite inferior de la normalidad, algunos se benefician de calcio y suplementos de magnesio [2, 9]. Fluidos orales se ha alentado, y el sulfato de quinina se ha utilizado empíricamente, con una mejoría en algunos pacientes. Los datos recientes sugieren que el GIST puede progresar rápidamente cuando se interrumpe imatinib [10], por lo que esta no puede ser recomendado como una estrategia para hacer frente con calambres a menos que sean muy graves.

Curiosamente, una reducción en los niveles séricos de calcio ha sido previamente observado en pacientes que reciben imatinib por LMC, pero no es ampliamente reconocida. Steegmann et al [11] encontraron una reducción significativa en el calcio sérico y fosfato en los pacientes que reciben imatinib por el interferón-resistentes o intolerantes a LMC, pero que no ha habido cambios en la creatinina sérica o aclaramiento de creatinina. No hubo asociación con síntomas neuromusculares en este estudio. El hecho de no observar una asociación entre imatinib hipocalcemia y la relativa a otras grandes series es probablemente porque los cambios son típicamente dentro del rango normal de referencia. La alta incidencia de calambres musculares sugiere sin embargo que en relación hipocalcemia puede ser un problema común en estos pacientes.

La base fisiopatológica de esta asociación sigue siendo incierta, pero algunas posibilidades pueden ser considerados. En primer lugar, aunque KIT se expresa en las células tubulares renales, sus funciones son desconocidas. El imatinib podría ser, por tanto, ejercer un efecto directo sobre tubular renal KIT receptores, por lo que en términos relativos hipocalcemia. En segundo lugar, imatinib es un miembro de una familia de la proteína tirosina kinasa inhibidores que puedan inducir a cambios en la excitabilidad celular y la homeostasis iónica. De hecho, imatinib bloques de baja tensión-T activados, los canales de calcio tipo de embriones humanos en células de riñón [12]. Así imatinib podría tener un efecto inespecífico homeostatsis en calcio que no es KIT mediada por los receptores.

Nuestros resultados sugieren que el tratamiento de imatinib en pacientes con GIST se asocia con relativa hipocalcemia, que puede contribuir a la aparición de síntomas neuromusculares en hasta un 40% de los pacientes. El calcio sérico ajustado raramente cae por debajo del límite inferior de lo normal. Puede ser prolongada, pero no es acumulativo. Se recomienda que los niveles séricos de electrolitos deben ser monitorizados en estos pacientes, a fin de que la hipocalcemia sintomática puede ser corregida. En presencia de calambres musculares, reemplazo de electrolitos o sulfato de quinina puede ser juzgado. Imatinib no debe ser interrumpido a menos que los calambres son muy graves.