Immunity & Ageing, 2006; 3: 6-6 (más artículos en esta revista)

Zinc, estrés oxidativo, antecedentes genéticos y Inmunosenescencia: implicaciones para el envejecimiento saludable

BioMed Central
Eugenio Mocchegiani (e.mocchegiani @ inrca.it) [1], Marco Malavolta (m.malavolta @ inrca.it) [1], Fiorella Marcellini (f.marcellini @ inrca.it) [2], Graham Pawelec (graham. pawelec@uni-tuebingen.de) [3]
[1] Inmunología Ctr. (Sección: Nutrición y Inmunosenescencia) Res. Depto INRCA, Ancona, Italia
[2] Unidad de Gerontología Social, Res. Depto INRCA, Ancona, Italia
[3] Centro de Investigaciones Médicas de la Universidad de Tubinga, D-72072 Tubinga, Alemania

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Resumen

La importancia del zinc para el buen funcionamiento de todo el sistema inmunológico ya está bien documentado. Sin embargo, la identificación de las personas que realmente necesitan la administración de suplementos de zinc es todavía objeto de debate en vista del hecho de que un exceso de zinc también puede ser tóxico. El riesgo de desarrollar deficiencia de zinc en las personas de los países industrializados es relativamente baja, excepto para personas mayores temas en los que la ingesta de zinc puede ser subóptima y la inflamación es crónica. De este modo, el papel del zinc en el sistema inmunológico y sobre la salud de las personas mayores de Europa se está convirtiendo de vital importancia, considerando también que la población de edad avanzada está aumentando rápidamente. En particular, los factores que contribuyen a las y los marcadores bioquímicos de la deficiencia de cinc en los ancianos son aún no se han establecido. Epidemiológica, funcionales, genéticos y estudios destinados a formular una justificación para la promoción de un envejecimiento saludable a través de la administración de suplementos de zinc fue objeto de una Conferencia Internacional celebrada en Madrid del 11-13 de febrero de 2006 (3 ª Reunión ZincAge) en el CNIO Instituto (local organizador : Maria Blasco, socio de ZincAge)

Introducción

ZincAge [1] es un proyecto de investigación orientada (STREP), financiado por la Unión Europea en el 6 º Programa Marco (6PM). Se trata de estudios epidemiológicos sobre la influencia de la dieta y el estilo de vida en el envejecimiento saludable, a fin de evitar la enfermedad degenerativa de adultos, especialmente centrándose en las enfermedades cardiovasculares y también hacer frente a la malnutrición de los ancianos. La 3 ª ZincAge reunión congregó a bioquímicos, genéticos y estilo de vida para un envejecimiento saludable en el contexto del impacto nutricional de zinc.

Es evidente que en antioxidantes y micronutrientes en la dieta, como el zinc, influir en el desarrollo y la función de las células inmunitarias, el estrés de la actividad relacionada con las proteínas y enzimas antioxidantes y ayudan a mantener la integridad genómica y la estabilidad. Todas estas funciones se producen por la acción de las proteínas implicadas en la regulación de la homeostasis del zinc, como metallothioneins (MT), lo que obligará a zinc con una alta afinidad, pero, al mismo tiempo, la liberación de iones libres de zinc en respuesta a oxidativo / nitrosative de modular el estrés la expresión de zinc que dependen de los genes y para activar las enzimas antioxidantes y el impacto respuesta inmune. De este modo, el papel del zinc se debe principalmente a transduce el estrés oxidativo y de otras señales que convergen en la producción de óxido nítrico en una respuesta específica intracelular, lo que sugiere una intrigante tarea de "transductor de señales", similar a la que se encuentra de calcio en el pasado. Sin embargo, muchos aspectos de este modelo están aún inexploradas, debido a que el mecanismos intracelulares que participan en la homeostasis de la regulación de zinc han sido poco estudiada en el envejecimiento.

Es sabido es que durante el envejecimiento, la ingesta de zinc disminuye, contribuyendo así a causa de fragilidad, la discapacidad en general y de aumento de la incidencia relacionada con la edad las enfermedades degenerativas (cáncer, infecciones y aterosclerosis). Esta situación puede ser mejor o peor en diferentes países europeos, teniendo en cuenta las grandes diferencias en los hábitos alimenticios entre el sur y las zonas septentrionales. Uno de los objetivo del proyecto es ZincAge, por lo tanto, para investigar la forma en que diferentes hábitos alimenticios y factores intrínsecos (genética fondo) contribuyen al riesgo de desarrollar deficiencia de cinc en diferentes países europeos [1]. Teniendo en cuenta todos estos aspectos, la reunión se dividió en 5 sesiones.

Sesión 1) Zinc, antecedentes genéticos y el cerebro

Crónica no específica y la inflamación inmunopatología, que se consideran un problema importante en el envejecimiento, contribuyen de manera significativa a la disminución del estado de zinc, posiblemente agravada por un desfavorable en relación con los antecedentes genéticos genes implicados en la respuesta inflamatoria (como el TNF-alfa e IL -6) Y en el mantenimiento de la homeostasis del zinc, como metallothioneins (MT). Esto significa que, a fin de realizar una adecuada suplementación con cinc en los ancianos, es necesario tener en cuenta la condición de zinc, los hábitos dietéticos y los antecedentes genéticos individuales. Este último punto puede ser crucial también con el fin de identificar temas que se encuentran en mayor riesgo de desarrollar deficiencia de cinc en el envejecimiento. En estos temas, existe la posibilidad de una intervención preventiva con la administración de suplementos de zinc a lo sugerido por Eugenio Mocchegiani (INRCA, Ancona, Italia) (Coordinador del proyecto) [2] que informó sobre la existencia de diferencias en zinc, medido por el total de plasma zinc, disponible intracelular de zinc y de plasma y MT, en los individuos ancianos reclutados en diferentes países europeos (Italia, Francia, Alemania, Polonia y Grecia). Esto se consideró relacionada con diferentes hábitos alimenticios y de la presencia de determinados polimorfismos de IL-6 y MT genes, lo que confirma que la razón fundamental para la administración de suplementos de zinc deberían tener en cuenta estos factores. Este número se amplió a los "jóvenes científicos período de sesiones" de la Reunión de Catia Cipriano (INRCA, Ancona, Italia), que puso de manifiesto la importancia del transporte multimodal polimorfismos funcionales para el éxito de envejecimiento, y por Marco Malavolta (INRCA, Ancona, Italia) que examinó el papel de los factores genéticos en la determinación de zinc dyshomeostasis en el envejecimiento, con énfasis en una citometría de flujo basado en el ensayo para detectar el NO inducida por la liberación de zinc procedente de MT.

Dado que la población de edad avanzada está aumentando rápidamente, y la prevalencia de sobrepeso y obesidad en la población de edad avanzada varía ampliamente a la situación geográfica y el diseño del estudio, George Dedoussis (Universidad de Harokopio, Atenas, Grecia) [3] reportaron el estado de salud, la sangre y los índices antropométricos de 249 temas griego antiguo (incluyendo nonagenarian) en relación con el plasma de zinc y los hábitos alimenticios. Análisis de sangre confirmó el buen estado de salud de la población anciana de contratación, excepto para la alta prevalencia de obesidad e hipercolesterolemia, que están de acuerdo con estudios similares realizados en la población de edad avanzada griego [4].

Un enfoque multidisciplinario se utilizó en la Zincage proyecto con el fin de evaluar la relación entre el zinc, las condiciones psicosociales y el estilo de vida en sujetos sanos de edad. Fiorella Marcellini (INRCA, Ancona, Italia) [5] utiliza una serie de pruebas y cuestionarios elegido, con especial atención a las personas de edad avanzada, incluido un estilo de vida y un cuestionario de frecuencia alimentaria cuestionario diseñado para las necesidades de Zincage en colaboración con George Dedoussis, el Mini Examen del Estado Mental (MMSE), la Geriatric Depression Scale (GDS 15 items) y percibir la Escala de Estrés (PSS). Los resultados fueron un resultado importante para evaluar las diferencias psicológicas entre los sujetos ancianos europeos (entre ellos nonagenarios) en relación con su condición de zinc. Todas las variables psicológicas en la totalidad de la muestra estaban relacionados con la medición física de zinc. Entre los países europeos, las personas mayores griego, que se caracteriza por los niveles más bajos de zinc en plasma, muestran también una puntuación significativamente más alta tanto para PSS y GDS y un marcado más dependientes de la edad de MMSE disminución si se compara con otros países. En contraste, la antigua población francesa, que se caracterizó por los más altos niveles plasmáticos de zinc, también tuvo el más bajo de GDS y PSS resultados y la puntuación más alta del MMSE en comparación con los demás países. Una visión específica sobre el estilo de vida y aspectos psicológicos de las personas mayores italiano, que confirmó la tendencia general muestra en la totalidad de la muestra, se delineó en los "jóvenes científicos período de sesiones" por Cinzia Giuli y Roberta Papa (INRCA, Ancona, Italia). Aunque estos resultados sugieren que el zinc es de alguna manera la condición de asociado positivamente con variables psicológicas, las razones para promover la administración de suplementos de cinc en los ancianos deben ser considerados en el contexto de los posibles efectos neurotóxicos de Zn 2 + [6]. Abordar el papel perjudicial de zinc en las enfermedades neurológicas, Stefano Sensi (Universidad G. D'Annunzio, Chieti, Italia) mostró cómo la afluencia excesiva y / o movilización de iones libres de zinc en las neuronas pueden promover la lesión neuronal observada en isquemia cerebral, epilepsia, y los traumatismos craneoencefálicos. Los mecanismos mediante los cuales el zinc ejerce su neurotoxicidad incluyen mitocondrial y extra-mitocondriales de producción de especies reactivas del oxígeno y los trastornos metabólicos de la actividad enzimática, en última instancia conduce a la activación de apoptosis y / o procesos necrótico. Es interesante, además de lesión neuronal aguda, alteraciones del metabolismo del zinc también ha sido demostrada a desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) como el catión de zinc actúa como un potente detonante de beta-amiloide agregación y la formación de placa. El zinc es, en efecto, se encuentra en altas concentraciones en las placas amiloide madura y su quelación se ha considerado que efectivamente re-solubilize beta-amiloide humano postmortem de placas AD. Estos datos sugieren que el uso de suplementos de zinc en personas de edad debe ser considerado sólo después de una cuidadosa evaluación de la condición de zinc de los temas, así como sus antecedentes genéticos en particular los genes relacionados con la expresión y la mutación de las proteínas implicadas en Zn 2 + homeostasis .

Sesión 2) Zinc y estrés oxidativo

En vista del hecho de que la liberación de zinc procedente de MT intracelular representa una respuesta al estrés, bioquímica de modificación relacionadas con el estrés proteínas podría representar un útil objetivo de influir en la homeostasis del zinc y en mecanismos relacionados con el envejecimiento. Bürkle Alexander (Universidad de Konstanz, Alemania) [7, 8], estableció un FACS basada en inmunoensayo para la evaluación cuantitativa de poli (ADP-ribosa) polimerasa 1, una enzima abundante nuclear que se une a través de sus motivos dedo de zinc a ADN con simple o doble capítulo rompe. El máximo nivel de PARP-1 actividad está fuertemente correlacionada con el ciclo de vida de las especies de mamíferos, mientras que dentro de una especie dada máxima PARP-1 actividad tiende a disminuir con la edad del donante. El uso de este FACS-inmunoanálisis basado en este grupo es abordar la posible relación entre PARP-1 actividad y zinc en los seres humanos. Este aspecto fue ampliado por Andrea Kunzmann (Universidad de Konstanz, Alemania) que mostró cómo celular poli (ADP-ribosyl) ación se modula la capacidad in vitro de la administración de suplementos de zinc en PBMC.

Como celular poli (ADP-ribosyl) ación capacidad está relacionada con daño en el DNA y reparación, es importante estudiar estos aspectos en conjunto con el fin de comprender el impacto sobre el estado funcional de los mecanismos de reparación del ADN. Con este objetivo, en los "jóvenes científicos período de sesiones", María Moreno-Villanueva (Universidad de Konstanz, Alemania) se dirigió a la influencia in vitro de zinc en la capacidad de reparación de las células Jurkat y PBMC humanos utilizando una versión automatizada de la fluorescencia detectada álcali anulación de ADN (FADU) de ensayo para el análisis celular de la capacidad de reparación del ADN. Parece ser que la capacidad de reparación del ADN de PBMCs incluso de los jóvenes, los donantes sanos se puede aumentar por la simple adición de zinc en el rango fisiológico. Los resultados fueron muy similares al aumento de poli (ADP-ribosyl) ación capacidad.

Una causa común de daño en el DNA y activación de la reparación es la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Jolanta Jajte (Universidad de Medicina de Lodz, Polonia) [9] está evaluando, por FACS y spectrofluorimetric método de análisis, la modificación de varios componentes celulares por ROS que están implicados en el envejecimiento y en numerosas enfermedades humanas, como las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y el cáncer de procesos. Se analizó la generación de ROS especies en los linfocitos de los sujetos ancianos sanos y los pacientes de edad aterosclerótica y se encontró una correlación significativa entre la generación de ROS y cambios patológicos en los pacientes de edad aterosclerótica.

La protección contra la exposición al aumento de ROS, como ocurre en el envejecimiento, se logró principalmente por la expresión de genes relacionados con el estrés tales como las proteínas Clusterin / apolipoproteína J (ApoJ). Efstathios S. Gonos (National Hellenic Research Foundation, Atenas, Grecia) se acercó el envejecimiento y la longevidad a nivel molecular mediante el estudio de las funciones y la importancia para el éxito del envejecimiento de ApoJ. Esto ha sido identificado recientemente como un nuevo factor de supervivencia [10] sobre la base de su función cytoprotective, que se puso de manifiesto también por la sensibilización de la citotoxicidad celular hacia resultantes de la supresión de ApoJ expresión.

En los "jóvenes científicos período de sesiones" Ioannis P. Trougakos (National Hellenic Research Foundation, Atenas, Grecia) mostró además que ApoJ expresión puede ser modulada por el zinc y el que ApoJ niveles en el plasma puede ser utilizado como un marcador bioquímico de zinc.

Además de trabajar en Apo J, Gonos el grupo creado un molecular y bioquímica de enfoque para comprender las funciones del proteasoma en la senescencia replicativa y la supervivencia celular, creando así la base para una posible investigación sobre el papel del zinc en funciones del proteasoma.

La acumulación de proteínas oxidatively modificados pueden representar un importante sello de envejecimiento celular y patología que se asocia con oxidativo / nitrosative estrés. Colasanti Marco y Giovanni Musci (Universidad de Roma 3, Roma, Italia) [11] determinó la relacionada con la edad cambios que se producen en MT y otros dependientes de zinc proteínas, como específicos de proteína-1 (SP-1), mostrando por primera vez que estas proteínas puede ser glutathionylated y que su papel importante en la respuesta celular de adaptación a oxidativo y nitrosative insultos durante el envejecimiento podría por ello se pierde. Además, este grupo encontró que MT también puede ser diferente a glutathionylated envejecimiento sugiriendo la presencia de cambios específicos que participen diferentes isoformas MT.

Teniendo en cuenta la posibilidad de que MT puede llegar a ser disfuncional durante el envejecimiento, los cambios correspondientes en la actividad de otras enzimas dependientes de zinc puede ser encontrado. La metionina sulfóxido reductasa B (MsrB) es una proteína de zinc-dependiente de la reparación de las enzimas que junto con MsrA tiene la función específica de eliminar oxidatively dañados por residuos de metionina. Friguet Bertrand (Universidad Denis-Diderot, París, Francia) [12, 13], ha desarrollado enzimática e inmunoquímicas ensayo utilizando extractos celulares de células aisladas a partir de jóvenes y de mediana edad las personas para vigilar proteasoma y metionina sulfóxido reductasa actividad y / o expresión. El objetivo es establecer, dentro de la ZincAge proyecto, si existe evidencia de una correlación de los parámetros de seguimiento con la edad, sexo y otros factores relevantes para el zinc y el estrés oxidativo.

Los resultados preliminares, que se muestra por Filipe Cabreiro (Universidad Denis-Diderot, París, Francia), durante el "período de sesiones los jóvenes científicos", sobre el efecto del zinc en Molt-4 células overexpressing MsrA o MsrB demostrar que el aumento de la concentración de zinc hasta el 50 -- 75 μ M conducir a un aumento en las células viabilidad. Sorprendentemente, la adición de zinc también parece disminuir MsrA y MsrB actividad, mientras que los reactivos quelantes no tienen ningún efecto sobre el contenido de metal y en la actividad de MsrB, lo que sugiere un estrecho vinculante del metal en el sitio activo de esta proteína.

Molecular chaperones o proteínas de estrés mantener la correcta homeostasis conformacionales de las proteínas, la protección contra una serie de tensiones [14]. La correcta función de estas proteínas de estrés es necesaria para la longevidad [15]. De hecho, una característica del envejecimiento de la población está representada por un aumento de agregados y proteínas oxidadas. Sin embargo, poco se sabe acerca de la relación causal entre la proteína misfolding, el estrés oxidativo y la inducción de chaperón. Por otra parte, el papel del zinc como un inmunomodulador y como inductor de la respuesta de estrés no está claro en este proceso. Csaba Sőti (Semmelweis University, Budapest, Hungría) [14] utiliza la T-linfocítica Jurkart línea celular para analizar la relación entre misfolding proteína, la agregación y la inducción de chaperón. Él encontró que, en contraste con la ya conocida no específica de inducción de proteínas de choque térmico (Hsp70, Hsp90) causados por choque térmico, estrés oxidativo incremento en la expresión de HSP sólo algunas proteínas (Hsp90). Por otra parte, el estrés oxidativo leve no inducir a granel desnaturalización de proteínas y respuestas de estrés se plantea la cuestión de cómo modificación oxidativa es capaz de inducir la expresión chaperón. La movilización de iones libres de zinc en respuesta a estrés oxidativo pudieran estar implicados en este fenómeno. En cuanto al papel del zinc in vitro sobre la modulación de chaperón expresión en células Jurkat, SOTI mostró que el 12 μ M fue la dosis óptima para inducir la expresión chaperón y que el aumento de las concentraciones de zinc contrarrestado la salud de choque y el estrés oxidativo mediado por la inducción de chaperones. Por lo tanto, la inhibición de la expresión chaperón podría ser uno de los mecanismos implicados en la toxicidad de la excesiva cantidad de zinc.

Junto con antioxidante intracelular y el estrés respuesta proteínas, un papel importante durante el envejecimiento se ha asignado a las proteínas implicadas en la respuesta antioxidante extracelular. Patrizia Mecocci (Universidad de Perugia, Italia) [16] mide las actividades de un gran espectro de enzimáticos antioxidantes, tales como el plasma glutatión peroxidasa (GPx), plasma catalasa (CAT), plasma y eritrocitos (pSOD y eSOD) matriculados en asignaturas de diferentes áreas geográficas de Europa, incluidos los antiguos temas, los pacientes de ateroma, nonagenarios, los pacientes con infección y los pacientes con cáncer. Superior actividad de GPx y pSOD se encontró en los antiguos sujetos con aterosclerosis en comparación con los sujetos de edad con infección y nonagenarios. La actividad de GPx, Cat y pSOD no difieren con respecto a las cuestiones de género, mientras que eSOD estuvo presente los valores más altos en las mujeres. La misma enzima que aparece una edad asociada a un aumento de la actividad, pero la adición de zinc a los eritrocitos de donantes de edad in vitro fue capaz de influir en la actividad eSOD sólo ligeramente. Por lo tanto, factores distintos de zinc, puede participar en la relacionada con la edad sobre regulación de la actividad eSOD. Uno de estos factores puede ser el oligoelemento cobre que, además de zinc, es necesario para la actividad catalítica de la enzima. Por lo tanto, otros estudios también se comprometió a aclarar la influencia del zinc / cobre en proporción eSOD actividad en los ancianos y nonagenarian temas.

Sesión 3) Zinc y la estabilidad del genoma

Disfuncionales telómeros desencadenar una respuesta de estrés y proporcionar pistas molecular de los mecanismos para vincular el crecimiento represión, la homeostasis del zinc y disfuncional telómeros en células de mamífero.

María Blasco (CNIO, Madrid, España) [17], estudiando el efecto de expresión de la telomerasa y longitud telómero en células madre de comportamiento, ha demostrado que el acortamiento crítico telómero tiene un impacto negativo sobre la capacidad proliferativa de la médula ósea y de células madre neuronales y que telómero acortamiento en ausencia de telomerasa repercute negativamente en la movilización de células madre epidérmicas. Utilizando un enfoque de microarrays, Blasco mostró también que la sobreexpresión de la subunidad catalítica de la telomerasa (mTert), en células murinas primaria, abroga la expresión de la inhibición de crecimiento de los genes de la TGF-beta y por vía de zinc regula algunos que dependen de factores de transcripción, como Egr2, Klf4 y Zfp36. En contraste, el gen Txnip, que participan en el reciclado de redox de ligandos de azufre MT, resultó ser-hasta regulada por mTert sobreexpresión. Estos resultados sugieren que la MT podría también estar involucrados en la respuesta mediada por el estrés disfuncional de los telómeros.

Gene gama de tecnología también fue aplicado por Dawn Mazzatti y Jonathan Powell (Unilever, Colworth, Reino Unido) [18] para investigar la regulación de la expresión génica de zinc in vitro. Los datos preliminares indican que varios de zinc que dependen de los genes (principalmente específico tm isoformas de zinc y transportistas) y funcional de las vías se conservan entre los modelos, lo que indica su importancia en zinc mediada por la regulación de la expresión génica. La traducción de estos datos en vivo para la administración de suplementos de zinc se encuentra actualmente en curso.

La estabilidad del genoma es controlado por una complicada red que implica a muchos reguladores. El zinc ha sido en general como un regulador de la estabilidad del genoma, ya que contribuye a prevenir el daño del ADN a través de la modulación de los dependientes de zinc estrés-respuesta genes.

Jolanta Jajte y Janusz Blasiak (Universidad de Medicina de Lodz, Polonia) [9] encontraron una correlación significativa entre el daño en el DNA y la actividad de reparación del ADN en los linfocitos de los sujetos ancianos sanos y enfermos de edad aterosclerótica pacientes. Teniendo en cuenta que el aumento de los niveles de daño en el DNA se asocia con el proceso de envejecimiento y la condición de que el zinc disminuye con la edad, la capacidad in vitro de zinc para proteger la salud humana PBMC de estrés oxidativo y daño en el DNA se puso a prueba. En contraste con la protección general de los efectos que aparecen en PBMC tomadas de individuos jóvenes, el zinc se encontró que de otra manera afectar el daño del ADN inducido por el peróxido de hidrógeno en PBMC tomado de los antiguos temas. Por lo tanto, no todos los adultos mayores pueden responder de la misma manera para la administración de suplementos de zinc quizás debido a los diferentes antecedentes. Por lo tanto, el cribado genético orientado a pro-inflamatorias y citocinas MT genes podría ser la clave para entender el diferente comportamiento de las células tomadas de personas mayores de edad e identificar los temas que realmente deben complementarse con zinc.

Sesión 4) Zinc y señal de disparo

El zinc juega un papel importante en la señalización celular y el dedo de zinc motivos que caracterizan a varios factores de transcripción son extraordinariamente conservadas entre las células eucariotas.

Tamas Fulop (Universidad de Sherbrooke, Canadá) [19] se pasó revista a las múltiples funciones de zinc en los sistemas biológicos, con énfasis en la modulación de citoquinas de transducción de señales en las células inmunitarias. El zinc puede también influir en otros factores de transcripción de ADN que afectan vinculante de dominio, así como de su activación. Por otra parte, el zinc también se puede activar moléculas de señalización como el calcio, estimulando las diversas vías. En total, estas funciones pueden modular la respuesta de células T, la proliferación y la supervivencia en respuesta a los pro-apoptóticos señales. Por lo tanto, la deficiencia de zinc se observa con el envejecimiento pueden desempeñar un papel importante en la activación de las células T y, por consiguiente, los cambios en Inmunosenescencia.

Dado que es muy bien sabido que la respuesta inmune disminuyendo con el envejecimiento, Audrey Varin y Georges Herbein (Universidad de Franche-Comté, Besancon, Francia) [20] estudiaron la transducción de señales, que se centra en la activación de STAT vía en las células T de ancianos sanos temas sobre la exposición a citocinas (IL-2 e IL-6) y la estimulación de zinc. Encontraron que con el envejecimiento existe una alteración en la Jak / STAT activación en respuesta a IL-2 e IL-6 activación. La administración de suplementos de zinc in vitro mejorado ligeramente la edad relacionadas con la disminución en función del los grupos de edad estudiados y el nivel basal de la Jak / STAT vía.

Daniela Monti y Rita Ostan (Universidad de Florencia, Italia) [21] analiza el papel del zinc en la proliferación celular y la apoptosis que afectan al desarrollo y la integridad del sistema inmunológico. Ellos estudiaron el impacto de la sustitución (Arg para Pro) p53 en el codón, que afecta a la apoptosis y del ciclo celular en un dependiente de la edad. También se investigó la relación entre la apoptosis y el tratamiento de zinc. Encontraron que en arginina / arginina transportistas zinc es capaz de disminuir la apoptosis temprana y tardía para aumentar la apoptosis y necrosis. Por el contrario, no se detectó efecto en prolina / prolina o prolina y arginina los transportistas. Por otra parte, el zinc se redujo el tratamiento induce la fase S compromiso y un aumento concomitante de las células en el G2 / M en fase de edad sujetos tratados con diferentes concentraciones de zinc. Estos resultados sugieren que los polimorfismos funcionales distintas de MT y genes de citocinas puede estar implicada en la respuesta individual a la administración de suplementos de zinc. De este modo, los futuros esfuerzos también se dirigen hacia la evaluación de la apoptosis de células y el ciclo de control en las personas de edad complementada en relación con los polimorfismos de p53.

Sesión 5) Zinc y mediadores inmunes

A largo plazo clonal culturas representan buenos modelos para estudiar el comportamiento de las células T en virtud de estrés crónico antigénica y facilitar el ensayo in vitro de las intervenciones en un sistema longitudinal de envejecimiento. Pawelec Graham (Universidad de Tübingen, Alemania) [22] se describe el efecto de la suplementación de zinc sobre el crecimiento características expresión de moléculas de superficie, la producción de citoquinas y las proteínas de choque térmico de la expresión humana CD4 + T cell clones (CTP) que se derivan de los jóvenes y los viejos donantes, entre ellos centenarios. Los resultados sugieren que al menos para las células T, el impacto de zinc durante la administración de suplementos-puede limitarse a una disminución de las tasas de crecimiento celular, tal vez debido al aumento de la apoptosis, pero las células que sobreviven tienen pocas probabilidades de ser funcionalmente comprometida. De particular interés, Sven Koch (Universidad de Tübingen, Alemania) [23] de la misma Pawelec grupo ha investigado el CMV repertorie en las personas mayores utilizando MHC / péptido multimers en diferentes poblaciones europeas, incluida la Zincage donantes (62-90 años. Edad) . Él encontró que las células T específicas para el CMV específicos, tales como CD8 + CD45RA - CCR7 - CD28 - CD57 + terminal fenotipo de células diferenciadas, expresan altos niveles de la lectina inhibitoria asesino-como receptor KLRG1. Sin embargo, la alta expresión y KLRG1 CMV IgG título no se correlacionó significativamente con el aumento de envejecimiento KLRG1 lo que sugiere que puede ser una valiosa biomarcador de Inmunosenescencia. Por lo tanto, la supresión del CMV-positivos específicos KLRG1/CD57-double disfuncional CMV-células específicas podrían ser de beneficio en riesgo a personas mayores. Los efectos del zinc en esta célula CD8 + poblaciones serán evaluados en cinc viejo completarse las personas.

El papel del timo es vital para la orquestación de las células T de desarrollo y maduración. Aspinal y Richard Wayne Mitchell (Imperial College London, Reino Unido) [24] evaluar el papel desempeñado por el zinc en el mantenimiento de la producción tímica en los individuos ancianos sanos utilizados FACS el análisis y la real tiempo la tecnología PCR. Los aparatos llevaron a cabo experimentos sobre la producción tímica en individuos sanos con edades comprendidas entre los 60-90 años, antes de la suplementación con zinc. Se analizaron 300 individuos para el total el número de células T (CD3) y los últimos emigrantes tímica (TRECs). Los resultados indican que los niveles de TREC son estables entre los países, pero las mujeres tienen valores ligeramente más altos en comparación con el masculino. La adopción de nuevas medidas se tratará de comprender los efectos de la suplementación de zinc en la producción tímica en ancianos.

Componentes celulares de la capacidad de adaptación y su sistema inmune innato producir diferentes citocinas y quimiocinas que modulan la función efector durante la respuesta inmune. En consecuencia, Erminia Mariani (Istituti Ortopedici Rizzoli, de Bolonia, Italia) [25, 26] evaluaron la concentración de tres tipo de CC quimiocinas (MCP-1, MIP-1alpha y RANTES), un tipo de quimioquinas CXC (IL-8) y dos a favor citoquinas inflamatorias (IL-6 y TNF-alfa) en muestras de plasma humano obtenido a partir de temas de diferentes edades y de los diferentes países europeos. Los niveles circulantes de cada uno de los factores solubles, analizados en muestras mezcladas de sujetos sanos de edad se correlacionó significativamente entre sí y con concentraciones plasmáticas de cinc, lo que sugiere que están de alta o baja producción, al menos por estos factores, es una característica intrínseca de cada individuo y pueden estar relacionados con la regulación individual de la homeostasis del zinc. Hubo también una tendencia general al aumento en todos estos factores solubles bajo condiciones patológicas, incluida la obesidad, lo que sugiere un estado inflamatorio en la patología, independientemente de la edad de los sujetos.

Desde experimental humanos la deficiencia de zinc se conoce para disminuir Th1, pero no la respuesta inmune Th2, Lothar Rink (Universidad de Aachen, Alemania) [27, 28] investigaron el efecto de un primer ensayo con la administración de suplementos de zinc en Alemania en el equilibrio Th1/Th2 y en T la activación de las células. Los resultados preliminares mostraron que el número de CCR4 (TH2) y CCR5 (TH1) de las células T positivo no ha cambiado significativamente después de tratamiento de zinc, mientras que el número de células T activadas (CD4 + / CD25 +) fue significativamente disminuido. Además, un método para cuantificar zinc importador (hZIP), exportador de zinc (ZnT) y libre de zinc intracelular por citometría de flujo se estableció. Las alteraciones en el perfil de expresión de estos transportistas y su homeostasis tiene una influencia directa sobre las células. Down regulación de hZIP parece ser un requisito previo para immortalisation, mientras que sobre regulación de la apoptosis hZIP favorecidas en las células T. A pesar de la posibilidad de que el efecto del zinc en las células de adultos mayores a veces puede ser para inducir y, a veces, para evitar la apoptosis o daño en el DNA, dependiendo de la dosis y las características individuales, existe un acuerdo general en que la administración de suplementos de zinc con dosis fisiológicas en general, es beneficioso para los individuos. Una explicación de este potencial paradoja se podría encontrar en la teoría hormetic. Hormesis en el envejecimiento, tal como se describe en detalles de Suresh Rattan (Universidad de Aarhus, Dinamarca) [29], se caracteriza por el efecto beneficioso que resulta de la respuesta celular a estrés leve. Sus estudios han demostrado que repite leve estrés térmico (RMHS) ha anti-envejecimiento efecto sobre el crecimiento y varios otros celulares y bioquímicos de las características normales de fibroblastos de piel humana en el envejecimiento in vitro. RMHS también ha sido probado en combinación con los posibles hormetic moléculas, como la curcumina, sobre el envejecimiento y la longevidad de las células humanas en cultivo.

En contraste con el estrés leve, la vida larga carga antigénica conduce a una condición de inflamación crónica con un aumento de la activación de linfocitos y en favor de la producción de citoquinas inflamatorias. En este contexto, Calogero Caruso (Universidad de Palermo, Italia) [22, 30] ha estudiado la disponibilidad de zinc en sujetos de edad con enfermedad arterial coronaria, controles sanos y centenarios con respecto a un pro-inflamatorias o anti-inflamatorios genotipo. En la edad de las enfermedades relacionadas con el zinc parece influir, a través de bio-molecular las vías, los mediadores de la inflamación que, a su vez, influyen en la disponibilidad de zinc. Los resultados confirmaron que el secuestro de zinc proteínas, como MT, al menos en el envejecimiento muestran una correlación con la inflamación.

Este último aspecto puede ser también pertinente en no presentan patologías, teniendo en cuenta que la carga antigénica crónica es la principal fuerza impulsora de Inmunosenescencia

Por último, Rafael Solana (Universidad de Córdoba, España) [22, 31] demostró que la subpoblación de células T CD8 + CD28null, que se caracteriza por los altos asociados de receptores NK expresión y efectoras de memoria (EM) fenotipo, se amplía a los donantes de edad avanzada en comparación a los jóvenes y que esta expansión se asocia con el CMV y la seropositividad a un mayor riesgo de muerte. It has been described that CMV is major inducer of oligoclonal expansion in ageing. Solana found a significant expansion both in young controls and healthy elderly donors after antigenic stimulation. This introduces the idea that the expansion of a subset (EM2) of CD8+ T cells in the elderly is due to a biased differentiation after chronic stimulation of the immune system somehow driven by persistent antigens such CMV. The possibility that the individual's zinc status might help to keep under the undesired effects of persistent viruses like CMV under control, will also be investigated during the ZincAge Project.

Conclusión

Improving our knowledge of the many factors related to the control of zinc homeostasis and immune efficiency in ageing is necessary in order to develop frailty prevention programmes based on zinc supplementation. In fact, it is clear that zinc is of extraordinary and diverse importance in human biology and nutrition but, especially in ageing, zinc research is still in a relatively immature stage of development. New knowledge on the function of metallothioneins, zinc transporters and on the effect of the genetic background has been acquired or is emerging, based on innovative methods and technologies for the assay of zinc ion availability and the related activity of zinc-dependent enzymes. The answer to many scientific questions regarding the characterization of the benefits/risks of zinc supplementation in the elderly and of zinc responsive biological systems, including oxidative stress and host defence against infection, will hopefully be attained after extensive discussion of the results at the end of the Zincage Project, with a particular focus on the different dietary habits in various European countries. Indeed, different diets associated with zinc status may be recommended at the end of the Project in order to maintain zinc homeostasis and consequently to maintain good health status and achieve longevity.

Agradecimientos

Supported by European Commission (ZincAge project, contract n. FOOD-CT-2003-506850; Coordinator Dr. Eugenio Mocchegiani). The authors thanks all Zincage partners and external speakers for useful suggestions. The entire ZincAge Consortium thanks the Project Officer of EC Dr. Maria Spulber to have attended to the meeting. The authors are grateful to Prof. Alexander Bürkle for revising the text and Prof. Calogero Caruso and Dr. Sonya Vasto for the editing.