Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Dysregulation de fosforilación de proteínas / Dephosphorylation en la enfermedad de Alzheimer: una diana terapéutica

Hindawi Publishing Corporation
Cheng-Xin Gong, Liu Fei, Inge Grundke-Iqbal, Khalid Iqbal

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Resumen

Los estudios durante las últimas dos décadas han proporcionado nuevos conocimientos sobre el mecanismo molecular de la enfermedad de Alzheimer (EA). Una de las conclusiones hito en AD investigación fue la demostración de que neurofibrillary caracteriza por la degeneración tau patología es fundamental para la patogénesis de la EA y otras tauopathies y que anormal de tau hyperphosphorylation es fundamental para neurofibrillary degeneración. En este artículo se revisan los últimos avances en investigación tau y la patología subyacente dysregulation de la fosforilación de proteínas / dephosphorylation sistema. Propone un modelo actualizado del mecanismo de degeneración neurofibrillary también se presenta, y una prometedora diana terapéutica para tratar de corregir AD dysregulation fosforilación de la proteína / dephosphorylation se discute.

INTRODUCCIÓN

Aunque la enfermedad de Alzheimer (EA) y su principal cerebro histopatología, es decir, las placas seniles y ovillos neurofibrillary (NFTs), se describieron hace un siglo, importantes avances en la investigación de la enfermedad comenzó sólo hace algunas décadas. Los descubrimientos de los principales componentes de las proteínas de las placas seniles como β-amiloide péptido [1, 2] y de NFTs como hyperphosphorylated tau anormalmente [3, 4] en la década de 1980 inició una nueva era de investigación AD. Desde entonces, gran parte de la investigación se ha centrado en los mecanismos moleculares de iniciación y la formación de placas seniles y NFTs y su papel en la patogénesis de la EA. La evidencia acumulada en las últimas dos décadas indica que malprocessing de tau y β-proteína precursora amiloide, que produce β-péptido, es fundamental, si no central, para el mecanismo molecular de la EA. La gravedad de la demencia en AD síntomas se correlaciona fuertemente con el número de NFTs, pero no de las placas seniles, en AD cerebros [5 - 9], lo que sugiere que la patología tau podrían estar asociadas con la enfermedad mecanismo más directamente. Hyperphosphorylation anormal de tau y sus depósitos en el cerebro es también visto en varias otras enfermedades neurodegenerativas que son colectivamente llamado tauopathies (para su revisión, véase [10, 11]]. El descubrimiento de tau mutaciones hereditarias que causan la demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) [12 - 14] indica además que tau anormalidad es suficiente por sí sola para producir demencia. Por lo tanto, para el desarrollo racional de tratamiento terapéutico de AD, es esencial para comprender el mecanismo molecular por el cual tau anomalías conducen a la degeneración neurofibrillary.

Porque agregados tau en el cerebro de AD y de todos los demás tauopathies siempre es anormalmente hyperphosphorylated, numerosos estudios se han centrado en las funciones de los anormales hyperphosphorylation y el mecanismo principal para tau hyperphosphorylation. Estudios recientes demuestran que es anormal que hace hyperphosphorylation tau pierde su función normal para estimular la asamblea microtúbulos, ganancia actividad tóxica, y en total NFTs [15 - 23]. Además de tau, varias otras proteínas del cerebro, como neurofilaments, microtúbulos de proteínas asociadas (MAP) 1 B, β-tubulina y β-catenina se encuentran también a ser hyperphosphorylated [24 - 27], lo que sugiere que la fosforilación de proteínas / dephosphorylation sistema podría ser dysregulated AD en el cerebro. Este artículo trata de revisar los recientes avances en este sentido. Porque hyperphosphorylated tau anormalmente es fundamental para AD y ha sido ampliamente estudiado, esta revisión se centra en tau hyperphosphorylation. Prevención y reversión de anormal de tau hyperphosphorylation como un prometedor potencial estrategia terapéutica se analiza también.

TAU PROTEÍNAS

Tau fue descubierto por Weingarten et al [28] como un microtúbulos de proteínas asociadas a microtúbulos que estimula la asamblea. No había mucho interés en la investigación de proteína tau hasta una década más tarde, cuando se constató que componen la filamentos pareados helicoidales (PHFs) que forman NFTs AD en el cerebro [3, 4, 29]. Humanos gen tau se encontró en el brazo largo del cromosoma 17 (posición 17q21) y se encontró que contienen 16 exones [30]. Este único gen codifica tau tau seis isoformas en el cerebro humano adulto como resultado del splicing alternativo de su ARNm [31]. Las seis isoformas de tau se diferencian por la presencia o ausencia de uno o dos inserciones (29 o 58 aminoácidos) en la N-terminal de parte y por la presencia de tres o cuatro repeticiones en el C-terminal de la mitad. La N-terminal de inserciones son muy ácidas. La repite en el C-terminal de la mitad de tau son los dominios que se unen a microtúbulos [32 - 34]. La región aguas arriba de los microtúbulos vinculante dominios contiene muchos residuos de prolina y, por ende, se llama la prolina-rica región.

El más conocido de las funciones biológicas de tau son para estimular microtúbulos reunión y para estabilizar la estructura microtúbulos. Tau se une a microtúbulos a través de sus microtúbulos vinculante dominios situados en la C-terminal de la mitad de la molécula [32 - 34]. La N-terminal de parte de los proyectos de microtúbulos superficie, donde puede interaccionar con otros elementos citoesqueleto y la membrana plasmática [35, 36]. Cada una de las seis isoformas tau, posiblemente, tiene su particular las funciones fisiológicas y diferenciado las actividades biológicas, porque están expresados diferencialmente durante el desarrollo y tienen diferentes actividades para estimular la asamblea microtúbulos [37, 38]. Sólo el más breve isoforma de tau se expresa en el cerebro fetal, mientras que los seis isoformas son vistos en cerebro adulto [39, 40]. Además de estimular microtúbulos asamblea, varios estudios han sugerido que la tau puede tener otras funciones fisiológicas. Al parecer, para interferir con fuerza de obligar de kinesin y kinesin-como motores de microtúbulos, llevando a una inhibición preferencial de más-final-dirigida transporte axonal [41]. Sobreexpresión de tau inhibe kinesin que dependen de tráfico de vesículas, mitocondrias, retículo endoplasmático y [42]. Esto puede explicar los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica con la acumulación de neurofilamentos en neuronas motoras de varios modelos transgénicos de tau sobreexpresión [43 - 46]. Tau se ha encontrado para interactuar con la mitocondria [47], membrana plasmática [36], y los ácidos nucleicos [48, 49], lo que sugiere que puede actuar como un mediador entre los microtúbulos y estos orgánulos. Tau también parece interactuar con la familia-src nonreceptor tirosina quinasas, tales como fyn [50, 51] y la fosfolipasa C - γ [52, 53] a través de su prolina-rica región. Estos datos sugieren que el tau también pueden desempeñar un papel en las vías de transducción de señales que impliquen src familia de tirosina-quinasas y fosfolipasa C - γ. Sin embargo, la importancia fisiológica de estas interacciones aún no se ha dilucidado.

Ya en 1977, tau se mostró como un phosphoprotein [54]. En 1984, se demostró que la fosforilación de tau negativamente regula su actividad en la promoción de microtúbulos asamblea [55]. Porque es tau anormalmente hyperphosphorylated en AD y otros tauopathies, fosforilación de tau se ha estudiado ampliamente. Tau normal del cerebro contiene 2 o 3 moles de fosfatos por mol de tau [56 - 58]. Estudios en humanos la biopsia de tejido cerebral se indica que varios serina y treonina residuos de tau normalmente son fosforilados en substoichiometrical los niveles [59, 60]. Un nivel normal de fosforilación parece ser necesaria para la óptima tau función, mientras que la hyperphosphorylated tau pierde su actividad biológica [15, 16, 61 - 69].

HYPERPHOSPHORYLATION anormal de tau en el cerebro de anuncios

El descubrimiento de que tau agregados en AD cerebro es anormalmente hyperphosphorylated ha estimulado a muchos estudios sobre el alcance y los sitios de tau hyperphosphorylation y su papel en la patogénesis de la EA. El nivel de fosforilación de tau aisladas de cerebros autopsiados AD es de 3 - 4 veces más alta que la normal de cerebros humanos [56 - 58]. Además, la hyperphosphorylated tau se acumula en los dos cerebros [70, 71] y líquido cefalorraquídeo [72 - 80] de las personas con EA. Las seis isoformas de tau se agregan en PHFs en la hyperphosphorylated formas anormalmente en el cerebro AD [3, 4, 31, 81]. Hasta la fecha, al menos 37 serina y treonina residuos han resultado ser fosforilados en PHF-tau (para su revisión, ver [82]]. Estos residuos incluyen Thr39, Ser46, Thr69, Thr123, Ser137, Thr153, Thr175, Thr181, Ser198, Ser199, Ser202, Thr205, Ser208, Ser210, Thr212, Ser214, Thr217, Thr231, Ser235, Ser237, Ser238, Ser241, Ser262, Ser285 , Ser305, Ser324, Ser352, Ser356, Ser396, Ser400, Thr403, Ser404, Ser409, Ser412, Ser413, Ser416, y Ser422. Muchos de esos residuos también son fosforilados en el cerebro humano normal sin NFTs en menor medida, pero son rápidamente dephosphorylated durante postmortem demora el procesamiento de tejidos y [59, 60]. Sin embargo, los grupos de fosfato en esos lugares no son fácilmente dephosphorylated durante el período postmortem de tejidos y la transformación de AD cerebro, probablemente a causa de la deficiencia de proteínas fosfatasa actividades [83 - 89]. Algunos de los sitios de fosforilación visto en PHF-tau no son fosforilados en todos los cerebros en condiciones normales. Estos sitios incluyen Thr212/Ser214, Thr231/Ser235 [90], y Ser422 [91, 92].

Porque todos los que anteriormente se habían sitios de fosforilación de tau normal y PHF-tau se encuentran en cualquiera de serina o treonina residuos, se pensó que era tau fosforilados sólo en serina y treonina residuos. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la tau en el cerebro en desarrollo y en AD cerebro es también fosforilados en residuos de tirosina. La familia-src nonreceptor tirosina quinasa fyn puede obligar a phosphorylate y tau in vitro y en células transfectadas [50, 51, 93]. El sitio de fosforilación de tau fue asignada como Tyr18. Tirosina fosforilados tau en esta posición también se considera immunohistochemically en el cerebro de ratones transgénicos que expresan la mutación P301L tau humanos [51]. Williamson et al [94] demostró que en primaria humanos y ratas cerebro cortical culturas tau es fosforilados en Tyr 29 a un tratamiento con β. La fosforilación de la tirosina tau parece rápido y transitorios. Curiosamente, los anticuerpos específicos de tirosina fosforilados tau etiquetados purificado PHF-tau, pero no tau normal, lo que sugiere que PHF-tau es fosforilados en los residuos de tirosina [93, 94]. Además, Tyr394 También se encontró que fosforilados en PHF-tau y de tau en el cerebro fetal, y la fosforilación en este sitio es la catalizada por otra nonreceptor tirosina quinasa c-ABL [95]. No está claro si la fosforilación en cualquiera de los residuos de tirosina por encima de stoichiometrically es significativo. Por lo tanto, si la fosforilación de la tirosina tau tiene alguna relevancia fisiopatológicos aún no se ha dilucidado.

Numerosos estudios han demostrado el importante papel de hyperphosphorylation anormal de tau en su agregación en NFTs y en la enfermedad de Alzheimer neurofibrillary degeneración. En cultivos celulares, de tau hyperphosphorylation después del tratamiento con inhibidores de la fosfatasa perjudica su actividad para obligar a microtúbulos y filamentosos induce la agregación de tau [21]. Pseudohyperphosphorylated que simula tau anormalmente hyperphosphorylated tau por mutación de serina o treonina en los residuos de glutamato en determinadas AD-sitios relacionados ejerce un efecto citotóxico, mientras que los de tipo salvaje tau es neutral [22]. En contraste, las neuronas de tau-ratones knockout son resistentes a una β-neurotoxicidad inducida [96]. Sobreexpresión de la tau en combinación con la fosforilación de Drosophila GSK-3 β homólogo Shaggy, pero no solo sobreexpresión tau, tau exacerba la neurodegeneración inducida por los resultados y en la formación de NFT-tau como agregados filamentosos [23]. Este estudio muestra una relación causal entre tau hyperphosphorylation y neurofibrillary degeneración in vivo. Un estudio realizado en personas de movilidad reducida-1 (un adaptador de proteínas) knockout mice demuestra aún más que tau hyperphosphorylation causas de muerte temprana de los animales [97]. Lo que es más importante, tau en todas las inclusiones de tauopathies humanos y en modelos animales es siempre hyperphosphorylated (para comentarios, ver [11, 98]]. Hyperphosphorylation anormal de tau parece preceder a su agregación en NFTs AD en el cerebro [57, 99 - 101]. En conjunto, estos estudios sugieren que la anormal de tau hyperphosphorylation es crucial para neurofibrillary degeneración en AD y otros tauopathies.

El mayor isoforma de tau cerebro humano (441 aminoácidos) contiene 80 serina y treonina y cinco residuos de tirosina residuos [31]. Fosforilación a casi la mitad de estos residuos, se ha informado en PHF-tau (ver [82] para su revisión). Muchos estudios han demostrado que la fosforilación de tau en diferentes lugares tiene diferentes impactos en sus funciones biológicas y en su papel patógeno. Por ejemplo, una cuantitativa estudio in vitro demostró que la fosforilación de tau en Ser262, Thr231, y Ser235 inhibe su unión a microtúbulos de ~ 35% ~ 25% y 10%, respectivamente [102]. En cultivos de células, la fosforilación de tau en Ser214 y Ser262 disminuye su unión a microtúbulos y parece inhibir su asamblea para filamentos [103]. In vitro estudios cinéticos de la unión entre hyperphosphorylated tau tau normal y sugieren que la fosforilación de tau en Ser199/Ser202/Thr205, Thr212, Thr231/Ser235, Ser262/Ser356, y Ser422 se encuentran entre los sitios críticos de fosforilación tau que convierten a una molécula tóxica de secuestrar normal mapas de microtúbulos [19]. Además de fosforilación en Thr231, Ser396, Ser422 y promueve la libre reunión de tau en filamentos. Del mismo modo, tau mutado en Ser396 y Ser404 (cambio en Ser Glu) para imitar phosphoserine es más que fibrillogenic de tipo salvaje tau [104], y construir una tau en la que se Ser422 mutado a Glu muestra una significativa mayor propensión a total [105] . En consonancia con estas observaciones es que la mutación de Ser422 Ala impide a un β-tau inducida por agregación [106]. Estos resultados sugieren que la fosforilación de Ser422 pueden desempeñar un papel clave en la formación de filamentos de tau in vivo.

Una cuestión importante es, por lo que es el mecanismo tau anormalidad que participan en las cascadas patológicos que conducen a la neurodegeneración en AD y otros tauopathies. ¿Un hyperphosphorylation inducida por defecto en sus actividades para estimular la asamblea de microtúbulos contribuir a disfunción de las células? ¿Es la formación de agregados insolubles tau que es patógena? Aunque tau pierde su actividad para estimular microtúbulos, la falta manifiesta de tau fenotipo de los ratones knockout transgénicos [107] sugiere que es muy poco probable que el tau anormalidad contribuye a la neurodegeneración a través de la pérdida de función normal debido a su hyperphosphorylation. En una serie de estudios, hemos encontrado que tanto el hyperphosphorylated tau anormalmente aislado de AD y cerebro in vitro tau hyperphosphorylation tener una actividad tóxica de secuestrar normal tau y otros mapas, como MAP1 y MAP2, y causa el desmontaje microtúbulos [16, 18 , 66, 108]. Al dephosphorylation, pierden esta actividad tóxica. Polimerización de la hyperphosphorylated tau en PHFs también suprime esta actividad tóxica (Alonso A et al, inédito observación). Por lo tanto, especular que el anormal de tau hyperphosphorylation causas de la neurodegeneración ganancia de actividad tóxica y no por la pérdida de la actividad normal que puede ser compensada por otros mapas y que la formación de PHFs / NFTs de la hyperphosphorylated tau en las neuronas es un mecanismo de defensa de neuronas que tienen por objeto reducir la actividad tóxica de la hyperphosphorylated tau anormalmente. Esta especulación es apoyada por recientes estudios in vivo. Condicional sobreexpresión de GSK-3 β en los cerebros de ratones transgénicos induce tau hyperphosphorylation y la neurodegeneración, pero no tau agregación [109]. En contraste, hay NFTs pero no la pérdida de memoria en varias líneas de ratones transgénicos tau (para su revisión, véase [110]]. Este fenómeno es, probablemente, comunes a otras enfermedades caracterizadas por agregados de proteínas anormales, como la enfermedad de Huntington y la miocardiopatía, en el que la anormal, la proteína nonfibrillar oligómeros, en lugar de los agregados, parece ser patógena [111, 112].

Desequilibrio de fosforilación / DEPHOSPHORYLATION anuncio en el cerebro

Para entender el mecanismo principal para anormal de tau hyperphosphorylation en AD, proteínas quinasas y fosfatasas que regulan la fosforilación de tau nivel deben identificarse primero. En las últimas dos décadas, numerosos estudios encaminados a la identificación de tau quinasas y fosfatasas se han llevado a cabo. Se encontró que in vitro, decenas de phosphoseryl / phosphothroenyl proteínas quinasas y la mayoría de las principales proteínas fosfatasas podría actuar sobre la proteína tau en diversos sitios de fosforilación (por comentarios en detalle, ver [82, 113, 114]]. Tau parece ser un sustrato universal de proteínas quinasas y fosfatasas in vitro. Esto puede no ser sorprendente, ya que casi el 20% de los residuos de aminoácidos de la molécula tau son serines y threonines, y casi el 50% de estos residuos son fosforilados a ciertos grados AD en el cerebro (ver [82] para su revisión). Sin embargo, es poco probable que todas estas enzimas que actúan sobre tau in vitro catalizar la fosforilación de tau / dephosphorylation in vivo. Los estudios inmunohistoquímicos han mostrado también una colocalización de más de una docena de proteínas quinasas y fosfatasas varias proteínas con NFTs de AD cerebro. Como ahora sabemos que NFTs son muy "pegajosas" estructuras que pueden ser teñidas immunohistochemically de anticuerpos frente a antígenos múltiples, inmunohistoquímica colocalización con NFTs sólo puede apoyar a otros datos que indican una función específica de la proteína o enzima en la formación de NFTs, pero sí no puede indicar esa función.

Otros estudios en cultivos celulares, in situ, y especialmente in vivo sugieren que algunas proteínas quinasas y fosfatasas puede estar implicada en la regulación de fosforilación de tau en el cerebro. Las quinasas probable que la mayoría de desempeñar un papel en la fosforilación de tau en el cerebro incluyen glucógeno sintasa kanase β-3 (GSK-3 β), dependientes de ciclina quinasa 5 (cdk5), AMPc dependiente de la proteína quinasa (PKA), el estrés activa proteínas quinasas , Y la relación calcio / calmodulina-quinasa dependiente II (CaMK-II). Johnson y Stoothoff [115] han examinado críticamente esta cuestión. Los sitios de fosforilación de tau por estas quinasas, salvo el estrés actividad de proteínas quinasas, se han resumido en nuestra reciente revisión [82]. Entre las proteínas fosfatasas, PP2A ha demostrado ser el principal fosfatasa tau en el cerebro [69, 116 - 120]. En un estudio reciente, se comparó la cinética de catalizador tau dephosphorylation de diversas proteínas del cerebro principales fosfatasas y determinó las contribuciones relativas de estas fosfatasas para la regulación de la fosforilación de tau cuantitativamente. Se encontró que PP2A cuentas de ~ 70% del total de tau fosfatasa actividad, mientras que PP1, PP2B, y cada PP5 representa sólo ~ 10% del total de la actividad fosfatasa tau [88]. Porque PP2B actividad es upregulated en lugar de downregulated AD en el cerebro, es poco probable que regula la fosforilación de tau in vivo [121].

La evidencia indica que la fosforilación de tau está regulada por varias proteínas quinasas y que más de una quinasa podrían participar en hyperphosphorylation anormal de tau en el cerebro AD. Curiosamente, GSK-3 β phosphorylates tau, tanto en los sitios principales (es decir, tau tiene que ser a prueba de fosforilación con otras quinasas en otros sitios) y unprimed sitios [122 - 126]. En un estudio cotransfection, Cho y Johnson [125] encontró que un GSK-3 β mutante (GSK-3 β-R96A) que sólo phosphorylates unprimed sitios no tiene ningún impacto negativo en la capacidad de tau para obligar a los microtúbulos, a diferencia de tipo salvaje GSK - 3β, lo que entorpece la capacidad de tau para obligar a los microtúbulos. Otros estudios demuestran que priming fosforilación de tau en Thr231 de GSK-3 β desempeña un papel fundamental en la disminución de la capacidad de tau para obligar tanto a estabilizar los microtúbulos y [126]. En el cerebro de rata, la activación de PKA, no sólo induce a prueba de fosforilación de tau de GSK-3 β, sino que también perjudica la memoria espacial de ratas [124, 127]. GSK-3 β parece ser reguladas por ambas phosphoinositol-3 quinasa y proteína quinasa C vías [128 - 131].

Un enfoque obvio para entender cómo se convierte en tau anormalmente hyperphosphorylated en AD es estudiar si tau quinasa (s) o la fosfatasa tau (s) en dysregulated AD en el cerebro. Varios estudios se han centrado en si las actividades y la expresión de estas enzimas son alterados en AD cerebro. Entre las proteínas quinasas, cdk5 se informó de que se upregulated AD en el cerebro de un laboratorio [132], pero este resultado fue impugnada por otros [133 - 136]. Por otra parte, tanto la actividad y la expresión de PP2A, así como las actividades de PP1 y PP5 se disminuyó en las zonas seleccionadas del cerebro AD [83 - 89]. En consonancia con este hallazgo, varias otras proteínas neuronales como neurofilaments, MAP1B, β-tubulina y β-catenina también son hyperphosphorylated AD en el cerebro [24 - 27]. Por lo tanto, parece que la downregulation de fosfatasas, especialmente de PP2A, tal vez la base de la anormal de tau hyperphosphorylation y otras proteínas en el cerebro AD. Estudios de metabólicamente activas rebanadas de cerebro de ratas y ratones transgénicos sugieren que la downregulation de PP2A puede producir de tau hyperphosphorylation, no sólo por la deficiente dephosphorylation de tau, sino también a través de la activación de varios PP2A-proteínas quinasas reguladas, incluida la PKA [137], - CaMK II [138], MAP quinasas, y el estrés activan las proteínas quinasas [139 - 141]. Sin embargo, la inhibición de la actividad de PP2A en el cerebro de animales sólo puede inducir de tau hyperphosphorylation a algunos de los sitios hyperphosphorylation visto en PHF-tau, pero no da lugar a NFTs. Los intentos de producir enormes ovillos de PHFs en modelos animales sólo a través de la alteración de la fosfatasa tau y / o actividades quinasa aún no han tenido éxito. Estas observaciones sugieren que la downregulation de fosfatasas tau en el cerebro AD sólo puede ser parcialmente responsable de la anormal de tau hyperphosphorylation.

Las causas que reduzca la actividad de PP2A en AD cerebro no se conocen bien. Downregulation de PP2A expresión [85] y upregulation de PP2A inhibidor de proteínas endógenas I 1 PP2A y I 2 PP2A [142] en Mayo AD cerebro tanto contribuir a la downregulation de PP2A actividad. Debido a que las actividades de PP1 [83, 88] y PP5 [88, 89], que contribuyen a la regulación de fosforilación de tau en mucho menor medida que PP2A [88], son también disminuyó en AD cerebro, puede haber un factor común que downregulates las actividades de las principales proteínas fosfatasas cerebro en cerebro AD.

Además de tau quinasas y fosfatasas, alteraciones de tau en sí, el sustrato de estas enzimas, también pueden desempeñar un papel importante en su anormal hyperphosphorylation y conversión en PHFs. Tau también es modificado después de translationally de β-N-acetilglucosamina (GlcNAc) a través de un enlace glucosídico a los grupos hidroxilos y de serina / treonina o residuos, y esta modificación se llama O-GlcNAcylation [143 - 145]. Debido O-GlcNAc podría modificar el mismo serina o treonina residuos de tau como el fosfato y tiene una relación recíproca entre O-GlcNAcylation y fosforilación se ha visto en muchas proteínas (para su revisión, véase [146]], O-GlcNAcylation podría afectar la fosforilación de Tau. Estudios recientes en los diferentes sistemas encontrado fosforilación de tau que es regulada por O-GlcNAcylation inversamente [144, 145, 147]. La mayoría curiosamente, el ayuno de los ratones induce downregulation de tau O-GlcNAcylation, que se basa en el metabolismo de la glucosa a la oferta UDP-GlcNAc como donante para la proteína O-GlcNAcylation y, a su vez conduce a hyperphosphorylation de tau [145]. Estos hallazgos llevaron a la hipótesis de que los nuevos problemas de absorción de glucosa / AD en el metabolismo cerebral, que estaba bien establecido hace décadas, contribuye a la patogénesis de la enfermedad a través de downregulation de tau O-GlcNAcylation y, en consecuencia, upregulation fosforilación de tau que conduce a la degeneración neurofibrillary [ 148].

Clásica N-glicosilación ligados es una modificación de proteínas en Asparagina residuos de oligosacáridos, que normalmente sólo modifica proteínas de la membrana y las proteínas secretadas. AD Tau en el cerebro, pero no en condiciones normales de cerebro humano, fue hallado a ser modificada por la N-glicosilación [68, 149, 150], y esta aberrante modificación tau parece preceder y facilitar anormal de tau hyperphosphorylation [150 - 152]. Esta modificación se ha examinado en detalle en un artículo reciente [82].

Mecanismo de degeneración NEUROFIBRILLARY

No cabe duda de que la anormalidad de tau juega un papel central en neurofibrillary degeneración en AD y otros tauopathies. Una revisión crítica de la literatura acumulada en las dos últimas décadas arroja luz sobre el probable mecanismo de neurofibrillary degeneración de AD (Figura 1].

Tau es el principal microtúbulos de proteínas asociadas de neuronas maduras que estimula microtúbulos asamblea y se estabiliza la estructura microtúbulos. Tau normalmente es modificado por las dos fosforilación y O-GlcNAcylation. El nivel de fosforilación de tau se rige por tau tau quinasas y fosfatasas, así como por la alteración de la tau. En AD y probablemente también en otros tauopathies, metabólicas y anomalías genéticas llevar a dysregulation de vías de transducción de señales, lo que a su vez provoca un desequilibrio de la fosforilación / dephosphorylation sistema, es decir, downregulation de PP2A en el cerebro. Este desequilibrio se traduce en el aumento de la fosforilación (es decir, hyperphosphorylation) de tau. La alteración cerebral de glucosa en la absorción / metabolismo que precede a AD también facilita tau hyperphosphorylation de downregulation a través de O-tau GlcNAcylation [148]. Aberrantes N-glicosilación de tau en el cerebro AD tau también hace un sustrato más favorable para las principales quinasas tau y menos favorables para tau fosfatasas [151, 152], lo que facilita la tau hyperphosphorylation.

El hyperphosphorylated tau anormalmente resultantes de cualquiera de estas causas no sólo pierde su actividad biológica para estimular la asamblea microtúbulos, pero también se convierte en una molécula tóxica, secuestra normal tau, MAP1, y MAP2, causas y desmontaje de microtúbulos. El desglose de los microtúbulos en la red de neuronas afectadas compromisos transporte axonal y conduce a la degeneración retrógrada, que a su vez resulta en la muerte neuronal y demencia. Por otra parte, el hyperphosphorylated tau anormalmente separado de microtúbulos no sólo es más fácil de polimeriza en PHFs como resultado de hyperphosphorylation, sino que también provoca el aumento de intraneuronal soluble tau concentración debido a secuestro de tau normal de microtúbulos, que además facilita la agregación de tau en PHFs. El polimerizado anormal de tau es además modificada por ubiquitination, glycation, polyamination, nitración, y el truncamiento (para su revisión, ver [82]], y las formas maduras PHFs / NFTs. A diferencia de la unpolymerized hyperphosphorylated tau que es tóxico, PHFs / NFTs parece ser inerte (Alonso A et al inédito de observación), pero estas lesiones crecen en tamaño con la progresión de la enfermedad y, eventualmente, podría físicamente el estrangulador afectados neurona a la muerte.

Diana terapéutica para tratar el anuncio de corrección de DYSREGULATION fosforilación de la proteína / DEPHOSPHORYLATION

Debido a la degeneración neurofibrillary desempeña un papel central en la patogénesis de la EA, una de las más atractivas dianas terapéuticas de la EA es inhibir la degeneración neurofibrillary. Como se indica en la figura 1, los enfoques más prometedores para alcanzar este objetivo son para inhibir la proliferación anormal de tau hyperphosphorylation y para inhibir el secuestro de su normal mapas. El primer enfoque es más eficaz, ya que ambos deben rescatar a la interrupción de microtúbulos y axoplasmic flujo y evitar una mayor deposición de NFTs. Varios grupos académicos y compañías farmacéuticas han estado investigando este enfoque mediante el restablecimiento de PP2A actividad o inhibición de la actividad quinasa tau en el cerebro. Memantina, una baja a moderada afinidad del antagonista del receptor NMDA, lo que mejora la función mental y la calidad de la vida cotidiana de las personas con moderada a severa AD [153, 154], invierte el contenido de ácido ocadaico inducida por la inhibición de la actividad y PP2A impide tau hyperphosphorylation hipocampo en el tramo culturas de ratas adultas [155]. La restauración de PP2A actividad normal a nivel de memantina también conduce a la restauración de la expresión de MAP2 en el neuropil y una inversión de hyperphosphorylation y la acumulación de neurofilaments. Wang del grupo ha demostrado que el tratamiento rebanadas de cerebro de ratas y con la melatonina puede restablecer la actividad de PP2A que es inhibida por ácido ocadaico o calyculin un e invertir tau hyperphosphorylation de neurofilamentos y proteínas, así como cytotoxicities [156 - 158]. La melatonina también impide tau hyperphosphorylation y agregación inducida por overactivation de GSK-3 o PKA [131, 159]. Estos son ejemplos que muestran que la inhibición de dysregulation fosforilación de la proteína / dephosphorylation es un objetivo prometedor para el tratamiento de AD. Más investigación de nuevos compuestos que pueden inhibir anormal de tau hyperphosphorylation probablemente proporcionar nuevos tratamientos para el AD.

Estamos agradecidos a Biegelson J, Warren S y de secretaría y asistencia a M Marlow para sugerencias editoriales. Esta obra fue financiada en parte por el Estado de Nueva York Oficina de Retraso Mental y Discapacidades del Desarrollo y subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (AG16760 a CX Gong, AG19158 a Iqbal K), la Alzheimer's Association, Chicago, Ill (NIRG-03-4721 a F Liu, IIRG-05-13095 a CX Gong), y la Fundación Li, Nueva York (a Gong CX).