Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

La orientación gonadotropinas: una opción alternativa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Hindawi Publishing Corporation
Gemma CASADESUS [1], Emma Ramiro Puig [2], Kate M. Webber [1], Craig S. Atwood [3], Margarida Castell Escuer [2], Richard L. Bowen [4], de George Perry [1], Mark A. Smith [1]

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Resumen

La evidencia reciente indica que, junto con el estrés oxidativo, dysregulation del ciclo celular en las neuronas sensibles a la degeneración de enfermedad de Alzheimer pueden desempeñar un papel crucial en el inicio de la enfermedad. Como tal, el papel de hormonas reproductivas, las cuales están estrechamente asociados con el ciclo celular, tanto durante el desarrollo y después de su nacimiento, puede ser clave de importación. Si bien el estrógeno ha sido el foco primario, los efectos protectores de la terapia de reemplazo hormonal en la cognición y la demencia sólo durante un "período crucial" nos llevó a ampliar el estudio de las influencias hormonales a los demás miembros del eje hipotalámico pituitario. En concreto, en esta revisión, nos centramos en la hormona luteinizante, que es no sólo un aumento en el suero de pacientes con enfermedad de Alzheimer pero, al igual que los estrógenos, es modulado por la terapia de reemplazo hormonal y también influye en el comportamiento cognitivo y procesamiento de patógenos en modelos animales de la enfermedad . La orientación gonadotropinas puede ser un tratamiento útil para la estrategia de orientación enfermedad pleiotrópica múltiples consecuencias aguas abajo.

ANTECEDENTES: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer (EA), principalmente la causa de demencia senil, se caracteriza por la progresiva pérdida de memoria, alteraciones en el lenguaje y visual-espacial habilidades, episodios de psicosis, agresividad, agitación y, en última instancia, y la muerte (revisado en [1, 2]] . AD es la más frecuente enfermedad neurodegenerativa, que afecta aproximadamente 4-5 millones de personas en los Estados Unidos y 15 millones de personas en todo el mundo. Dado población actual predicciones demográficas, se estima que para el año 2050, 50 millones de personas que padecen esta enfermedad devastadora si no con éxito los tratamientos se encuentran [3]. La gravedad y la cronicidad de esta enfermedad en última instancia conduce a la institucionalización de los pacientes, y, por tanto, da lugar a un enorme costo para el individuo y las familias para la sociedad en general. De hecho, sólo en los Estados Unidos, el costo actual de cuidado para los pacientes con demencia AD se estima en 100 millones de dólares por año y, sin duda, este aumento en los próximos años [4].

Lamentablemente, hasta la fecha, sólo tratamientos paliativos de los síntomas se encuentran disponibles y es ampliamente aceptado que una mejor comprensión de la etiología y patogénesis de enfermedades es fundamental para el desarrollo de nuevos medicamentos capaces de prevenir la progresión de la enfermedad. Las principales hipótesis, el β-amiloide hipótesis, que se basa en las mutaciones, ya sea en el β-amiloide proteína precursora (A β PP) o presenilinas-1 / 2 (PSEN1 / 2) que afectan a la tramitación de β-amiloide y contribuir a su acumulación en las neuronas y la consiguiente formación de placas seniles [5], ha sido objeto de mayor escrutinio desde la manipulación de β-amiloide en la celda o modelos animales no cede la multitud de bioquímicos y cambios celulares característicos de la enfermedad humana. De hecho, cada vez es más evidente que β-amiloide deposición puede ser una consecuencia en lugar de un iniciador de la cascada fisiopatológica [6 - 9]. Otros mecanismos de la enfermedad, tales como anormalmente hyperphosphorylated tau paquetes de proteína que se encuentra en neurofibrillary ovillos [10], oxidativestress [11], la desregulación de iones de metal [12], y la inflamación [13] también dejar de explicar completamente todas las anormalidades encontradas en AD. Por otra parte, la falta de eficientes estrategias terapéuticas basadas en esos mecanismos sólo sirve para subrayar la diferencia fundamental en nuestro conocimiento de la enfermedad.

DYSREGULATION del ciclo celular: una hipótesis alternativa para la enfermedad de Alzheimer

Cada vez hay más pruebas de ciclo celular activado en la población vulnerable neuronal en AD [14 - 16]. Sospechamos que el dysregulation del ciclo celular, en relación con el estrés oxidativo, en las neuronas del hipocampo lleva a la iniciación de la cascada de pathophysiolological AD [17]. Esta hipótesis está apoyada por varios cambios neuronales visto en AD incluida la ectópico expresión de marcadores de ciclo celular [18], orgánulo kinesis [19], citoesqueleto y alteraciones como tau fosforilación [20]. Es importante destacar que, sugerente y fundamental de este efecto, mitótico alteraciones no son sólo una de las primeras anomalías neuronales en AD, sino que también están relacionadas con la mayoría de las características patológicas, como la de tau hyperphosphorylation, β-amiloide acumulación, y el estrés oxidativo ( revisado en [21]]. Con este fin, casi las mismas fosforilación de tau también ocurren cuando las células se mitotically fosforilación activa y está impulsado por ciclina dependientes de quinasas (CDKs) [22 - 25]. Por lo tanto, una posibilidad es que las alteraciones del ciclo celular puede dar lugar a fosforilación de tau y la posterior degeneración neuronal. En apoyo de esta hipótesis, varios informes en la literatura indican que los marcadores del ciclo celular son anormalmente expresadas en las células nerviosas con depósitos filamentosos tau. Estos marcadores son proteínas ciclina D y Cdk4/Cdk6, que participan en el G 0 / G 1 transición, la proteína retinoblastoma, y los inhibidores de la CDK p15, p16, P18 y p19 [26 - 32]. Otros marcadores como la ciclina E Cdc25A y, por lo general asociados con G 1 / S transición, también han demostrado ser anormalmente expresados en las neuronas degeneren [33 - 35]. Es importante destacar que, colocalización de los distintos marcadores del ciclo celular con fosforilados de proteína tau también ha sido demostrada. En este sentido, colocalización de ciclina B, Cdc2, Cdc25B, como Polo-quinasa, Myt1/Wee1, y p27Kip1, todos los legisladores de la G2 / M transición, y algunos epítopos mitótico, como fosforilados histona H3, fosforilados ARN polimerasa II, PCNA, Ki67, y MPM2, se ha demostrado [27, 33, 34, 36 - 45]. Es importante destacar que algunos de estos marcadores parece preceder a la fosforilación y agregación de la proteína tau, lo que sugiere una posible causa-efecto [37, 46, 47]. Por otra parte, estos resultados in vivo son apoyadas por estudios en modelos de células que muestran AD-al igual que la fosforilación de la proteína tau en las células mitotically activa [48 - 50] y también por la fosforilación de tau recombinante de CDKs in vitro [51]. Si bien los cambios del ciclo celular suelen preceder tau fosforilación, en un modelo de Drosophila, alteraciones del ciclo celular parecen seguir tau alteraciones [52]. Por otra parte, de relevancia, los estudios experimentales han demostrado que el inadecuado reentrada en el ciclo celular los resultados en la muerte de las células nerviosas y la reactivación de la célula del ciclo de maquinaria probablemente juega un papel importante en la muerte apoptótica de las neuronas postmitotic [53, 54]. Tomados en conjunto, estos resultados indican que el ciclo celular está íntimamente asociado con EA y tau fosforilación. Sin embargo, como se ha señalado anteriormente, la cronología y el origen mecánico de fosforilación de tau aún no se han caracterizado claramente.

También hay abundantes pruebas de que el estrés oxidativo y daño de los radicales libres desempeñan un papel clave en la patogénesis de la EA [11, 55, 56]. Es importante destacar que los radicales libres, libres de los generadores de radicales, y actuar como antioxidantes crucial parámetros de control del ciclo celular [57] y todos han sido implicados en el desarrollo o la interrupción de ciclo celular relacionadas con enfermedades como el cáncer [58]. Por lo tanto, una posibilidad es que el estrés oxidativo y ciclo celular dysregulation trabajo sinérgicamente en el desarrollo de la EA [59]. En apoyo de este concepto, durante el ciclo celular, hay división y redistribución de los orgánulos celulares de tal manera que la proliferación mitocondrial es evidente [60]. Mitocondrial proliferación es imprescindible para proporcionar la energía necesaria para la división celular, sin embargo, en las celdas donde el ciclo celular se interrumpe o disfuncionales, las células incurrir en una "fase de estancamiento" para servir como una potente fuente de radicales libres y causan desequilibrio redox [6], especialmente en las reacciones redox que impliquen el metabolismo del calcio [61]. Por otro lado, se sabe que una vía para el estrés oxidativo mediado por la muerte de las células neuronales se reentrada del ciclo celular [62] y tratamientos antioxidantes, con más potente del ciclo celular propiedades inhibidoras producir una disminución en la fosforilación tau [63].

Intervenciones terapéuticas diseñadas específicamente para detener a las células en fase G 0 del ciclo celular, mitosis detener las cascadas de señalización, o reducir los niveles de endógenas o exógenas mitogens responsable de la aberrante mitosis senescentes en las neuronas podrían tener un tremendo éxito en el tratamiento AD (revisado en [ 21, 64]]. En apoyo de esta, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que también poseen propiedades antiproliferativas, son útiles para retrasar la progresión de la AD [65]. Del mismo modo, antiapoptótico compuestos como el resveratrol están bien establecidos en el envejecimiento y la AD. Resveratrol, un potente antioxidante de origen natural [66 - 69], pueden ser de beneficio en murino senescencia y modelos de AD y en algunos estudios clínicos en pacientes con EA [70]. Los estudios con animales también ha demostrado efectos protectores contra el resveratrol de kainite inducida por incautaciones [71] y sus efectos protectores contra el daño cerebral debido a la isquemia / reperfusión en gerbil modelo [72]. Del mismo modo, flavopiridol, un sintético Flavona estrechamente relacionado con un compuesto encontrado en una planta nativa de la India, Dysoxylum binectariferum, es un potente inhibidor de la mayoría de CDKs, incluidos CDK1, CDK2, cdk4, y CDK7 [73]. Induce el crecimiento de detención, ya sea en el G 1 y / o G 2 fases del ciclo celular en las numerosas líneas celulares in vitro de actuar como agente de unión competitiva para la ATP vinculante bolsillo de CDK [73]. Una consecuencia de esta inhibición es una disminución de ciclina D1, el socio obligatorio de cdk4 en G 1, por el agotamiento de ciclina D1 mRNA resultando en una disminución de la actividad quinasa cdk4 [74]. Es importante destacar que la droga se encuentra en fase I y II de ensayos clínicos como un agente antineoplásico de mama, gástrico, renal y el cáncer [75] y los recientes estudios demuestran su eficacia en los cánceres de cerebro, como gliomas [76]. Estos resultados indican que flavopiridol es un potente inhibidor de CDK, así como una posible vía terapéutica para la AD.

En particular, un poderoso mitogen endógeno, la hormona luteinizante (LH), una gonadotropina más a menudo asociados con la reproducción, es particularmente aumentado durante el envejecimiento y la AD. Por lo tanto, otra posible opción terapéutica es la meta relacionada con la edad aumenta de esta hormona en AD. La exploración de la relación entre gonadotrofinas como la LH y la etiología de la EA y su valor potencial como una vía terapéutica será el tema central de esta revisión.

Son los esteroides sexuales, participan en la etiología de la enfermedad de Alzheimer?

Las hormonas del hipotálamo-hipófisis-gonadal (HPG) El eje incluyen la hormona liberadora de gonadotropina, la hormona luteinizante (LH), folículo de la hormona estimulante (FSH), estrógenos, progesterona, testosterona, activin, inhibina, y follistatin. Cada una de estas hormonas está involucrada en la regulación de la función reproductora de participar en un complejo circuito de retroalimentación. En pocas palabras, este lazo es iniciado por el hipotálamo secreción de la hormona liberadora de gonadotropina que estimula la pituitaria para secretar las gonadotropinas LH y FSH. Estas gonadotropinas son capaces de estimular la oogenesis / espermatogénesis, así como la producción de esteroides sexuales que completa el circuito de retroalimentación mediante la reducción de la secreción de gonadotropina por el hipotálamo en la corriente sanguínea [77].

Menopausia y Andropausia se caracterizan por una dramática disminución de los esteroides sexuales, que dio lugar a un aumento en la producción de gonadotropinas. Con este fin, en las mujeres, gonadotropinas son aumentado considerablemente alcanzando un 3 - a 4 veces mayor en la concentración sérica de LH y un 4 - a 18 veces mayor en FSH. Los hombres también experimentan un aumento de LH y FSH, pero en menor grado que las de las mujeres, por lo que sólo en un 2 veces y 3 veces mayor, respectivamente [78, 79]. En particular, el vínculo entre el eje HPG hormonas y AD no es nueva, ya que ha sido la hipótesis de que la marcada reducción en los niveles de hormonas sexuales durante posmenopáusicas resultados en estados diferentes fisiológicas y psicológicas cambios asociados con el desarrollo y progresión de la AD. En este sentido, varios estudios epidemiológicos indican que las mujeres tienen una mayor predisposición a desarrollar EA que los hombres [80 - 82] y el tratamiento con terapia de reemplazo hormonal (TRH) redujo este riesgo en las mujeres [83, 84]. Estas diferencias de género, además de la capacidad de la TRH para reducir este riesgo en mujeres posmenopáusicas, lo condujo a los investigadores a investigar el papel de los esteroides sexuales femeninos, es decir, el estrógeno, en la patogénesis de la EA.

Con este fin, los estrógenos pueden actuar como un agente neuroprotector de bajar el cerebro los niveles de β-amiloide [85], por la mejora de la célula nerviosa perjuicio causado por β-amiloide [86], y / o la promoción de la plasticidad sináptica y el crecimiento de los nervios procesos [87]. Por otra parte, los estrógenos también es capaz de reducir el estrés oxidativo, el aumento de flujo sanguíneo cerebral, y mejorar la función colinérgica y el transporte de glucosa en el cerebro [88]. Todos estos efectos tienen un conocido efecto positivo en la prevención y la mejora de AD. Sin embargo, recientes estudios prospectivos, entre ellos el Women's Health Initiative Memory Study (caprichos), parece contradecir la anterior prometedoras observaciones en relación con la TRH. Caprichos, un ensayo clínico aleatorizado diseñado para evaluar la incidencia de demencia entre los relativamente saludables en mujeres postmenopáusicas con arreglo a la TRH, mostraron un sustancial aumento de incidencia global de demencia en mujeres postmenopáusicas [89 - 91]. Dado que la terapia hormonal es relativamente común que las mujeres menopáusicas, estos últimos hallazgos han suscitado una gran preocupación por el largo plazo la eficacia y la seguridad de la TRH.

La terapia de reemplazo hormonal: El momento lo es todo

Muchas hipótesis se han postulado para justificar los resultados de los caprichos. Hasta la fecha, algunos aspectos relacionados con la forma (estradiol versus estrógenos equinos conjugados (CEE)) y la vía de administración (oral versus transdermal) de estrógeno, la elección de progestina (natural versus progestinas sintéticas), las altas dosis administradas, el tipo de régimen de tratamiento (continua versus cíclico) podrían ser puntos importantes para ser considerados (revisado en [92, 93]]. Por ejemplo, los efectos negativos sobre la cognición se atribuye principalmente a las complicaciones tromboembólicas de Europa central y oriental oral [94]. Sin embargo, un aspecto que ha sido pasado por alto y que está estrechamente vinculada con el momento de la terapia hormonal (es decir, peri-versus post) es la liberación de, y la capacidad de, la HRT a la disminución de gonadotrofinas como la LH. De hecho, es sólo cuando se tiene en cuenta el papel de estas otras hormonas del hipotálamo-hipófisis-gonadal eje (revisado en [77]], durante un "período crítico" en torno a la aparición de la menopausia y los años posteriores a que cognitivo disminución y la susceptibilidad, inicio y progresión de la AD puede ser caracterizado con precisión. Con este fin, la elevación crónica de gonadotropinas y la disminución de los esteroides sexuales, lleva a eje HPG cierre. Por lo tanto, se inició la TRH en mujeres mayores como las de los caprichos [89], mientras que los estrógenos a niveles premenopáusicas, no puede disminuir el nivel de gonadotrofinas como la LH. Por otro lado, la TRH se inició durante peri-menopausia o menopausia precoz, cuando el eje HPG circuito de retroalimentación del sistema es funcional, no llevar a una disminución de LH. En apoyo de esta hipótesis, los niveles de gonadotropinas incluyendo LH son más altas durante el peri-menopausia y menopausia precoz [95], cuando la TRH se ha observado para ser más exitosos en la prevención de la demencia [96, 97]. Del mismo modo, los estudios también demuestran que, si bien deterioro cognitivo pueden ser rescatados con la terapia de estrógeno iniciado inmediatamente después de la menopausia y ovariotomía (imita la menopausia), sin embargo, a menos que los sujetos son previamente preparado con estrógeno [98], inició la sustitución de estrógenos después de un largo intervalo tras la menopausia u ovariotomía es ineficaz en el rescate de la cognición [99 - 101]. Este hallazgo sugiere más tarde que de cebado, HPG-eje funcionalidad es sostenido y, por tanto, condujo a mejoras cognitivas después de la TRH. Del mismo modo, el estrógeno se convierte en cada vez menos eficaces en la modulación de LH y la biosíntesis de expresión ya que la TRH se inicia después de ovariotomía [102], un mecanismo que está específicamente mediada por la liberadora de gonadotropina hormona (GnRH) receptor [103, 104]. Es importante destacar que la ovariotomía conclusiones paralelas a las observadas durante el envejecimiento, de tal manera que los estrógenos comentarios sobre la secreción de LH [105] y la expresión de genes de GnRH [106] disminuye. Si el beneficiario y perjudiciales efectos de la TRH están asociadas con la menopausia, los cambios impulsados por gonadotropina todavía no es completamente conocida y está siendo examinada actualmente en nuestro laboratorio. Sin embargo, las citadas pruebas no indican que el calendario, la función pituitaria, y los estrógenos-gonadotropina influencias son más complejos que se había pensado anteriormente. Estos hallazgos pueden proporcionar reconciliating el vínculo entre la contradecir los datos presentados en los caprichos y antes de observación y estudios epidemiológicos. Por otra parte, estos datos sugieren un posible papel de gonadotropinas en el SNC, en particular en deterioro cognitivo y AD patogénesis y, más importante aún, los lugares gonadotrofinas como una posible diana terapéutica para el tratamiento de la EA.

Prueba para un papel de LH en la enfermedad de Alzheimer

Los datos epidemiológicos apoya un papel de la LH en AD. En este sentido, y en paralelo el predominio femenino para el desarrollo de AD [81, 82, 107, 108], los niveles de LH son significativamente mayores en las mujeres en comparación con los hombres [97] y los niveles de LH son mayores aún en los individuos que sucumben a AD [109 , 110]. También es importante el hecho de que, en el síndrome de Down, donde la prevalencia de AD-como etiología es mayor en hombres que en mujeres, es decir, un retroceso a lo que se observa en la población normal, los varones tienen mayores niveles séricos de LH en comparación con las mujeres [111, 112]. Por lo tanto, LH permite una explicación para la marcha atrás de los clásicos de género en la predisposición de AD frente a síndrome de Down [113].

Al igual que los datos epidemiológicos, la evidencia experimental directa también indica que la HL puede ser un actor importante en el desarrollo y progresión de la AD. En este sentido, LH es capaz de modular el comportamiento cognitivo [114], está presente en el cerebro, y tiene los más altos niveles de su receptor en el hipocampo [115], un procesador clave de la cognición afectadas por el envejecimiento y se deterioró gravemente en AD. Además, recientemente hemos examinado el rendimiento cognitivo en un lugar bien caracterizado transgénicos línea que overexpresses LH [116 - 118] y han encontrado que estos animales demuestran disminución de rendimiento cognitivo en comparación con los controles [119]. Desde otras hormonas, además de LH se alteran en los ratones overexpressing LH, también medido Y-laberinto de rendimiento en un lugar bien caracterizado LH receptor knockout (LHRKO) cepa de ratones [120], que también tienen muy altos niveles de LH, a empezar a determinar si el deterioro cognitivo podría estar mediado por un mecanismo de LH (es decir, el receptor de LH). En este sentido, LHRKO (-/-) ratones realizado indistinguible de la de tipo silvestre (+/+) ratones. Por lo tanto, los efectos negativos sobre la cognición afectadas por altos niveles de LH son totalmente atenuada por knockout del receptor. Si bien la comparación de la TgLH-β y LHRKO animales debe hacerse con precaución (es decir, las diferentes cepas y fondo), los cambios en los niveles de estrógeno era poco probable que se encargaría de la cognitivas cambios observados en este estudio desde LH overexpressers muestran elevados en lugar de disminuir los niveles de estrógeno [116 - 118] y LHRKO ratones muestran disminución de los niveles de estrógeno en comparación con los de tipo salvaje littermate controles [120]. Por otro lado, ambos hacen muestran un alto LH, pero este es obviamente un nonissue en la LHRKO animales. Estos resultados respaldan nuestra hipótesis de que la modulación de la cognición de estrógeno está relacionado con la situación de los niveles de LH y función. Por último, también recientemente hemos encontrado experimentalmente que la supresión de LH en la A β PP ratón transgénico, un modelo animal de la EA, utilizando un selectivo agonista de GnRH (acetato de leuprolide) que ha demostrado que puede reducir LH a niveles indetectables de la pituitaria downregulating gonadotropina la hormona liberadora de los receptores [121, 122], la mejora de hippocampally relacionados con el rendimiento cognitivo y la disminución de β-amiloide en la deposición de estos ratones en comparación con edades comprendidas entre los controles pareados [123]. Estos hallazgos, junto con los datos que indican que modula LH A β PP tratamiento in vivo e in vitro [122], sugieren que la LH puede ser un actor clave en esta enfermedad.

Mecánica, y como hace referencia en la sección anterior, LH podría estar trabajando a través de la modulación del ciclo celular. LH es conocida por ser un potente mitogen [124, 125], actuando a través de MAP quinasas vía [126]. En este sentido, LH activa ERK [127] y otros factores de transcripción [128] todos los que participan en ciclo celular [129], lo que sugiere que los altos niveles de esta hormona podría llevar a la aberrante reentrada del ciclo celular de las neuronas observada en AD.

LH pueden ser dirigidos a la nueva vía terapéutica?

Los resultados discutidos en esta revisión indican que la orientación por la liberación de LH En efecto, puede ser una estrategia exitosa para prevenir y evitar la progresión de la AD. Como se ha señalado anteriormente, los datos preclínicos utilizando el acetato de leuprolide conduce a la modulación de A β PP transformación en ratones normales [122] y el mejoramiento cognitivo y disminución de β-amiloide en una carga β PP ratones transgénicos [123]. Más importante aún, recientemente concluido la fase II de ensayos clínicos demuestra estabilización en deterioro cognitivo en un subgrupo de pacientes con EA tratados con acetato de leuprolide ( http://clinicaltrials.gov/ct/show/nct00076440?orden=6 ). En concreto, las mujeres AD pacientes tratados con altas dosis de acetato de leuprolide ( http://www.secinfo.com/d14D5a.z6483. HTP , Páginas 56-64) mostraron estabilización de la función cognitiva y las actividades de la vida diaria. Estos prometedores resultados respaldan la importancia de la LH en AD y dar paso a una alternativa muy necesario y terapéutico avenida de esta insidiosa enfermedad.