BMC Medical Imaging, 2006; 6: 5-5 (más artículos en esta revista)

Un método de dinámica resta MR imágenes del hígado

BioMed Central
Luca T Mainardi (luca.mainardi @ biomed.polimi.it) [1], Katia M Passera (katia.passera @ polimi.it) [1], Agnese Lucesoli (a.lucesoli @ univpm.it) [2], Paolo Potepan (paolo.potepan @ istitutotumori.mi.it) [3], Ernesto Setti (ernesto.setti @ istitutotumori.mi.it) [4], Renato Musumeci (renato.musumeci @ istitutotumori.mi.it) [3]
[1] Dipartimento di Ingegneria Biomedica, Politecnico di Milano, Italia
[2] Dipartimento di Bioingegneria e Elettromagnetismo, Universidad Politécnica delle Marche, Italia
[3] Dipartimento di Diagnóstica por Immagini e Radioterapia, Istituto Nazionale per la Cura e la Prevenzione dei tumori di Milano, Italia
[4] Laboratorio di Analisi RADIOLOGICA Avanzata (LARA), Milano, Italia

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Resumen
Fondo

La resta de Contraste dinámico 3D-Aumento de Resonancia Magnética (RM-DCE) el volumen puede dar lugar a imágenes que describen con precisión y caracterizar una gran variedad de lesiones hepáticas. Sin embargo, la utilidad diagnóstica de sustracción de imágenes depende del grado de co-registro entre no mejora y el aumento de los volúmenes. Movimiento de hígado durante las estructuras adquisición deberá ser corregido antes de sustracción. Actualmente se dispone de métodos de computación intensiva. Se presenta un nuevo método para la dinámica resta de MR hígado imágenes que no requiere excesivo tiempo de computadora.

Métodos

Diecinueve pacientes consecutivos (edad media 45 años, rango 37-67) fueron evaluados por VIBE T1-secuencias ponderadas (TR 5,2 ms, TE 2,6 ms, flip ángulo de 20 °, el tramo de 1,5 mm de espesor) adquiridos antes y 45s después de la inyección de contraste. Adquisición parámetros fueron optimizados para el mejor portal de mejoramiento de sistemas. Pre y post-contraste hígado volúmenes fueron la remodelación de 3D usando nuestro método de registro que combina: (a) rígido en 3D usando la traducción de la maximización normalizado de información mutua (NMI), y (b) rápido en 2D no rígida de registro que emplea un complejo discreto transformada wavelet algoritmo para maximizar la correlación pixel fase multiresolution y realizar análisis. La inscripción se evaluó el rendimiento cuantitativo de NMI.

Resultados

El nuevo procedimiento de registro fue capaz de reajustar las estructuras del hígado en todos los 19 pacientes. NMI aumentó en un 8% tras el registro rígido (nativo de registro rígido vs 0,073 ± 0,031 vs 0,078 ± 0,031, ns, prueba "t" pareada) y por otro 23% (0,096 ± 0,035 vs 0,078 ± 0,031, p < 0,001, prueba "t" pareada), después de no-rígido reajuste. El promedio general de NMI aumento fue del 31%.

Conclusión

Este nuevo método de reajuste dinámico de contraste mejorado 3D MR volúmenes de hígado da lugar a imágenes que resta mejorar las posibilidades diagnósticas de lesiones hepáticas.

Fondo

Dynamic Contrast-Aumento de 3D Imagen por Resonancia Magnética (RM-DCE) y detecta con precisión caracteriza a muchos tipos de lesión del hígado [1 - 8]. Volumétrica interpolada Breath-celebrar el examen (VIBE) secuencias de imágenes rendimiento de todo el abdomen con una alta resolución espacial, casi isotrópica vóxel tamaño (2 mm o menos) y la adquisición a corto plazo (<25 años) [9 - 11]. En DCE-MRI, el hígado es imagen durante la respiración de retención (para reducir los artefactos de movimiento respiratorio) antes y después de la inyección de contraste en determinadas fases de la distribución de contraste (por lo general a principios y finales de etapas hepática arterial y venosa portal fase). Imaging el portal fase es importante para detectar y caracterizar hypovascular lesiones metastásicas y depósitos, en particular el cáncer de colon lesiones secundarias [1, 4, 5].

La aplicación de una técnica para restar pre-post de contraste de las imágenes [12 - 14] hace que sea más fácil de seleccionar y caracterizar las lesiones, mediante la eliminación de antecedentes comunes y haciendo hincapié en las señales de hiper (o hipoglucemia) mayor estructuras. Sin embargo, resta no es una operación trivial: las estructuras del hígado puede mover o deformar entre las dos adquisiciones y un procedimiento de registro es necesario para reajustar las estructuras antes de la resta [12]. En un estudio donde se aplicó la substracción sin necesidad de registro, la imagen resultante no era de diagnóstico para la mayoría (73%) subcentrimetic lesiones [13]. Varios algoritmos han sido propuestos para el registro de volúmenes de hígado, y se aplica a la RM-guiado la ablación de cáncer de hígado [15], la planificación de una dosis única de radioterapia [16 - 18] y cirugía de hígado [19]. Alineación de la maximización de información mutua (MI) [23 - 25] usualmente se realiza. En un estudio [15], MI resultó ser el mejor de los cinco métodos para el registro de DCE-MR imágenes del hígado.

El registro estrategia también debe tener en cuenta el hecho de que el principal componente del hígado es un movimiento mundial craneo-caudal excursión, debido al movimiento el diafragma durante la respiración [31]. Deformaciones también puede ser importante, ya que el hígado es un tejido blando [32, 33]. Aunque únicamente rígidos métodos de registro se han propuesto [15, 16], la tendencia actual es hacia el registro que combinan estrategias rígidas y no rígidas enfoques [17, 20]; sin embargo la maximización de MI de forma no requiere marco rígido largo plazos de tramitación que podrá limitar la aplicación clínica.

Presentamos un nuevo método de registro en 3D para la dinámica resta de imágenes volumétricas hígado, que combina el rígido y no rígido enfoques, y, sin embargo, es luz sobre coste computacional. Rígido registro fue obtenido por el volumen de traducción, maximizando MI normalizado entre dos volúmenes, mientras que local 2D no rígido empleado un reajuste Complejo Discreto Wavelet Transform (CDWT) algoritmo. El CDWT hemos utilizado el algoritmo se ha aplicado para el registro de imágenes de RM de mama [28], donde se ha demostrado que ser rápido, robusto y fiable [27]. Estamos presentar y discutir la aplicación de este método para la caracterización de lesiones hepáticas durante las fases portal.

Métodos
Experimental de protocolo y de adquisición de imágenes

El algoritmo fue probado en un protocolo experimental desarrollado en el Departamento de Diagnóstico por Imágenes y Terapia del Instituto Nacional del Cáncer de Milán y llevó a cabo de septiembre a noviembre de 2004. Se examinaron 19 pacientes consecutivos de mediana edad 45 años (rango 37-67) con sospecha de primaria o metastásico parénquima hepático siguientes lesiones EE.UU. o CT examen. Todos los pacientes fueron sometidos a RM 1,5 T de imágenes (Visión Siemens, Erlangen). VIBE T1-secuencias ponderadas (TR 5,2 ms, TE 2,6 ms, flip ángulo de 20 °, el tramo de 1,5 mm de espesor) fueron adquiridas (orientación axial) antes y 45s después de la inyección de contraste. Adquisición parámetros fueron optimizados para más apropiada para mejorar el sistema de portal; de 70 a 112 rebanadas por volumen fueron adquiridos en función de tamaño del hígado. Breath-se mantiene a exhalar y duró 21-26s. Gd-DTPA y Gd-BOPTA fueron utilizados como agentes de contraste: 0,2 mmol / kg fue inyectada en un solo bolo a 1.5-2 ml / s seguido por 20 ml de solución salina fisiológica (0,09% NaCl) al mismo ritmo para acelerar la difusión de contraste el sistema venoso central.

Imagen de preprocesamiento

Para mejorar la calidad de la imagen antes de la inscripción, incluida la reducción de ruido de imagen y la segmentación del hígado, los siguientes pre-procesamiento medidas se aplicaron.

Volumétrica adquisiciones han menor señal-ruido de las adquisiciones 2D [29]. Superpuesta ruido puede reducir la eficiencia del registro [27] y la imagen se amplifica el ruido de volumen resta reduciendo así las posibilidades de detección y la estructura del tejido caracterización. Clásica técnicas de filtrado de ruido introducir borrosa [30] y reducir la resolución espacial y, por tanto, no son adecuados. Para atenuar el ruido, preservando al mismo tiempo detalles de imagen, un filtro adaptable diseñada para imágenes de RM cerebral se utilizó [30]. En pocas palabras, el filtro funciona de la siguiente manera: por cada pixel (x, y), una región homogénea limitada que incluye el pixel (plantilla) fue registrado. El filtro de salida T (x, y) se calcula utilizando la siguiente fórmula adaptable 2D:

T ( x , y ) = σ k 2 ( x , y ) I ( x , y ) + σ n 2 m j σ k 2 ( x , y ) + σ n 2 , MathType MTEF @ @ @ 5 + 5 = @ feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacH8akY = wiFfYdH8Gipec8Eeeu0xXdbba9frFj0 = OqFfea0dXdd9vqai = hGuQ8kuc9pgc9s8qqaq = dirpe0xb9q8qiLsFr0 = vr0 = vr0dc8meaabaqaciaacaGaaeqabaqabeGadaaakeaacqWGubavcqGGOaakcqWG4baEcqGGSaalcqWG5bqEcqGGPaqkcqGH9aqpdaWcaaqaaGGaciab = n8aZnaaDaaaleaacqWGRbWAaeaacqaIYaGmaaGccqGGOaakcqWG4baEcqGGSaalcqWG5bqEcqGGPaqkcqWGjbqscqGGOaakcqWG4baEcqGGSaalcqWG5bqEcqGGPaqkcqGHRaWkcqWFdpWCdaqhaaWcbaGaemOBa4gabaGaeGOmaidaaOGaemyBa02aaSbaaSqaaiabdQgaQbqabaaakeaacqWFdpWCdaqhaaWcbaGaem4AaSgabaGaeGOmaidaaOGaeiikaGIaemiEaGNaeiilaWIaemyEaKNaeiykaKIaey4kaSIae83Wdm3aa0baaSqaaiabd6gaUbqaaiabikdaYaaaaaGccqGGSaalaaa @ @ 5CF0

dónde

σ k 2 MathType MTEF @ @ @ 5 + 5 = @ feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacH8akY = wiFfYdH8Gipec8Eeeu0xXdbba9frFj0 = OqFfea0dXdd9vqai = hGuQ8kuc9pgc9s8qqaq = dirpe0xb9q8qiLsFr0 = vr0 = vr0dc8meaabaqaciaacaGaaeqabaqabeGadaaakeaaiiGacqWFdpWCdaqhaaWcbaGaem4AaSgabaGaeGOmaidaaaaa @ @ 30F4 (X, y) = max (0, σ i 2 MathType MTEF @ @ @ 5 + 5 = @ feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacH8akY = wiFfYdH8Gipec8Eeeu0xXdbba9frFj0 = OqFfea0dXdd9vqai = hGuQ8kuc9pgc9s8qqaq = dirpe0xb9q8qiLsFr0 = vr0 = vr0dc8meaabaqaciaacaGaaeqabaqabeGadaaakeaaiiGacqWFdpWCdaqhaaWcbaGaemyAaKgabaGaeGOmaidaaaaa @ @ 30F0 (X, y) -- σ n 2 MathType MTEF @ @ @ 5 + 5 = @ feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacH8akY = wiFfYdH8Gipec8Eeeu0xXdbba9frFj0 = OqFfea0dXdd9vqai = hGuQ8kuc9pgc9s8qqaq = dirpe0xb9q8qiLsFr0 = vr0 = vr0dc8meaabaqaciaacaGaaeqabaqabeGadaaakeaaiiGacqWFdpWCdaqhaaWcbaGaemOBa4gabaGaeGOmaidaaaaa @ @ 30FA )

y donde m j es decir locales, σ i 2 MathType MTEF @ @ @ 5 + 5 = @ feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacH8akY = wiFfYdH8Gipec8Eeeu0xXdbba9frFj0 = OqFfea0dXdd9vqai = hGuQ8kuc9pgc9s8qqaq = dirpe0xb9q8qiLsFr0 = vr0 = vr0dc8meaabaqaciaacaGaaeqabaqabeGadaaakeaaiiGacqWFdpWCdaqhaaWcbaGaemyAaKgabaGaeGOmaidaaaaa @ @ 30F0 (X, y) es la imagen de la varianza (calculado sobre la plantilla) y σ n 2 MathType MTEF @ @ @ 5 + 5 = @ feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacH8akY = wiFfYdH8Gipec8Eeeu0xXdbba9frFj0 = OqFfea0dXdd9vqai = hGuQ8kuc9pgc9s8qqaq = dirpe0xb9q8qiLsFr0 = vr0 = vr0dc8meaabaqaciaacaGaaeqabaqabeGadaaakeaaiiGacqWFdpWCdaqhaaWcbaGaemOBa4gabaGaeGOmaidaaaaa @ @ 30FA es el ruido varianza (definida a priori). El filtro implica un compromiso entre la eficiencia y suavizar la preservación de discontinuidades.

De conformidad con la propuesta anterior [15 - 17], sólo hígado voxels se consideraron en el algoritmo de registro, ya que otros órganos abdominales pueden tener movimiento en relación con el hígado [31] y, por tanto, confundir reajuste. El hígado suele ser segmentado para excluir a poco interesantes estructuras de la inscripción. Se realizó la segmentación manual de hígado [15]: después de seleccionar el tramo con la superficie máxima de hígado, un polígono irregular (máscara) se insertó manualmente para definir el esquema de hígado y excluir a otros tejidos. La máscara se aplica a todos los demás rebanadas en el volumen. Superior e inferior rodajas, hígado donde formó una pequeña fracción del total de máscara de área, fueron excluidos.

Imagen de registro

Hígado moción fue modelado por una rígida 3D traducción para compensar craneo-caudal y los movimientos de un local en 2D no rígida de registro para compensar la deformación en el tramo plano.

Rígido de registro bruto en los resultados de reajuste de los dos volúmenes, que produce el tramo a tramo la correspondencia entre el pre y post-contraste de datos, mientras que los no-rígido de registro a nivel local mejora la rigidez de reajuste.

Resultados
Cuantitativos de los resultados

El nuevo procedimiento de registro fue capaz de corregir la imagen movimiento para producir lo que resta de imágenes mejorado en todos los pacientes según lo determinado por NMI para comparar la evaluación pre y post-contraste de volúmenes.

La Figura 2 muestra los valores en NMI antes de la inscripción, registro después de rígidos y después de no-rígido de registro. NMI aumentó en un 8% tras el registro rígido (0,078 ± 0,031 vs 0,073 ± 0,031, media ± SD, ns, prueba "t" pareada), y por otro 23% (0,096 ± 0,035 vs 0,078 ± 0,031, p < 0,001, prueba "t" pareada), después de no-rígido reajuste. El aumento global fue del 31% en comparación con antes de la inscripción. Rígido registro el aumento de NMI en 13/19 casos (por lo tanto, en 6 casos, el hígado no había sufrido craneo-caudal de circulación y los volúmenes originales ya estaban alineados), mientras que los no-rígido registro NMI aumentado en todos los casos.

Aplicación clínica

Representante resta imágenes antes y después de la inscripción se muestra en la Figura 3. Tenga en cuenta que después de reajuste, los detalles anatómicos se visualizan mejor, la alta intensidad de la señal de artefacto en el borde del hígado se ha eliminado, y el fomento de estructuras (lesiones y vasos) están mejor definidos y no borrosa de desalineación.

La utilidad diagnóstica de las imágenes se resta anotó por dos radiólogos expertos en el abdominal y el hígado de imágenes de RM, mediante la comparación de las imágenes registradas resta con la correspondiente VIBE después de contraste de imágenes, y asignar una puntuación clínica en la gama 0-5, basado en la presencia / ausencia imagen de características específicas, como tercero y cuarto orden portal Rami, la claridad de parénquima, la confianza de identificación de la lesión, y el tamaño mínimo de seguridad identificaron lesiones. Después del registro, resta imágenes tenían una mejor resultados clínicos (3,20 ± 0,84 vs 2,40 ± 0,55, p <0,01, prueba "t" pareada) que después de los VIBE contraste de imágenes. En todos los casos por sustracción de imágenes más pequeñas lesiones eran más fáciles de identificar y pequeños racimos de las lesiones se resolvieron en múltiples pequeñas lesiones adyacentes.

La figura 4 muestra un paciente cirrótico previamente tratados por resección percutánea y la ablación percutánea de HCC y re-evaluados para la sospecha de recaída. El Tl-weigthed imagen 2D a principios arterial fase post-contraste muestra la absorción temprana de una recaída plurinodular (4a). La imagen de sustracción de la misma rebanada tras el registro muestra pronta y completa lesión de lavado-out típico de nodular HCC recaída y no muestra otras zonas de captación tardía que sugieren AV shunt o de otro tipo post-tratamiento de anomalías vasculares. El sitio, tamaño y número de nódulos HCC fueron confirmadas en la histología.

En la Figura 5 a tratarse la lesión hepática se evaluó por triphasic y fines de contraste dinámico de mayor resonancia magnetica. Post-tratamiento de evaluación es de vital importancia para la identificación de enfermedad mínima residual y, por tanto, decidir nuevas opciones de gestión. El portal fase 3D-VIBE después de los medios de contraste de imagen (5 bis) parece mostrar debilidad, sino difusa lesión mejora. La imagen correspondiente resta después del registro muestra la ausencia de mejora en el centro de la lesión y los márgenes. Los desplazados venas hepáticas en la periferia de la lesión están bien demostrado.

La Figura 6 muestra una dinámica de contraste mejorada de imágenes tomadas durante el seguimiento de un paciente con cáncer de mama. El 3D-VIBE imagen (6 bis) a finales arterial-portal fase homogénea muestra dos esferas de la debilidad de Mejora de contraste, con fronteras mal definidas en el parénquima. Estas lesiones son sólo sospechosas de metástasis. En la imagen correspondiente resta después de la inscripción (6 ter) las lesiones son más conspicuas, que uniforme intenso contraste y mayor absorción de las fronteras indicando claramente el cáncer de mama con metástasis. Las lesiones fueron la biopsia que resultaron ser cáncer de mama metastásico en el estudio histológico.

Discusión y conclusiones

Hemos presentado y evaluado un nuevo enfoque para el registro de volumétrica DCE-MR imágenes del hígado. El método que realigns hígado volúmenes utilizando dos procedimientos (3D traducción rígida seguida de 2D no rígidos reajuste utilizando un algoritmo CDWT) produjo un aumento significativo de NMI (de alrededor del 31%). Resta imágenes obtenidas después de reajuste mostró, en comparación con VIBE después de contraste de imágenes, una mejor utilidad clínica, como se muestra de puntuación clínica.

El registro de volúmenes hepática no es trivial ya que el hígado es un tejido blando en movimiento considerable durante la respiración [18, 20, 33]. Hemos abordado el problema del volumen hepático reajuste por una combinación de rígido (sólo las traducciones) y no rígida registros, como también sugerido por otros autores [17] - [20]. Rígido registro se suele utilizar para pre-suman los dos volúmenes (para compensar el movimiento macroscópico del hígado en el craneo-caudal dirección) y las sucesivas ayudas no rígidos registro a converger rápidamente a la solución óptima [21]. No rígido registro es generalmente basado en la maximización de NMI entre dos volúmenes y el modelo de transformación es por lo general de forma gratuita en 3D deformación definida en un punto de control red (CPG) con cúbicos B-spline de interpolación [18 - 20] o delgada placa de spline interpolación [17]. Por último, una estrategia multiresolution se suele utilizar para modelar grandes desplazamientos y pequeñas diferencias (a raíz de una gruesa a fina estrategia) y para mejorar la solidez y la eficacia de la inscripción. A pesar de que estos enfoques han demostrado ser bastante exacta [18, 19], su principal inconveniente es que son mucho tiempo. El rendimiento de este método de registro también se ve limitada por la resolución del CGP malla, que está linealmente relacionado con la complejidad computacional.

Las mejoras en tiempo de cálculo se obtuvieron utilizando un marco flexible [22] que permite no uniforme punto de control para restringir el espaciamiento de deformación localizada a las regiones de la imagen de pareja, con exclusión de las regiones donde las imágenes ya están en reestructuración o que han sido identificados como rígidos.

En el enfoque que hemos desarrollado, no rígido 2D registro se realizó utilizando un algoritmo CDWT con dos ventajas principales: es eficaz para el análisis muliresolution [26], y los coeficientes CDWT contener, para cada nivel, la información necesaria para la inscripción [27 ]. La moción sobre el terreno se obtiene simplemente, píxel por píxel, ya que el mínimo de una superficie cuadrática, definida por el CDWT coeficientes en cada nivel. Esto se traduce en que el método rápido, ya que no hay necesidad de una exhaustiva búsqueda iterativo de la mejor solución. Se ha estimado que el registro normalmente requiere 1,5 kflops / pixel [27]. En nuestra aplicación Matlab, el registro de todo el hígado (aproximadamente el 90 rebanadas) tuvo una media de 3 minutos, se ejecuta en un PC normal. Es probable que una aplicación en C sería más rápido. Por último, todos los voxels contribuir individualmente a la definición de la moción sobre el terreno, y, por tanto, el registro no requiere una definición a priori de un cargo electivo CGP.

Nuestro enfoque lleva a cabo un multiresolution fase basada en el registro. Por lo tanto, es insensible a la escala de intensidad de pixel, por turnos, y el ruido aditivo Gaussiano [26]. A pesar de que el CDWT algoritmo no maximizar NMI directamente, encontramos que NMI fue significativamente mayor después de reajuste.

Cuando rígidas y no rígidas medidas de registro se compararon encontramos, de acuerdo con un estudio previo [18], que sustancial deformación residual a menudo después de registro rígido y un adicional no rígido enfoque fue, por tanto, necesario. Algoritmos para el reajuste de las estructuras del hígado se han desarrollado para fusionar la RM y la TC estudios, haciendo hincapié en la mejora de las estructuras vasculares para la planificación de la cirugía [19] radioterapia [16 - 18] o para evaluar cuantitativamente la deformación del hígado [20, 32, 33]. Sorprendentemente, se ha prestado poca atención a la solicitud de registro de técnicas para producir imágenes mejorado resta del hígado, a pesar de técnicas similares han sido desarrollados para otros órganos [14, 28]. Recientemente, dinámico resta RM se utilizó para caracterizar las lesiones en pacientes cirróticos, aunque pequeñas lesiones no se muestra óptima [13]. Los autores concluyeron que misregistration limitado la evaluación cualitativa de las lesiones <2 cm de tamaño. Utilizando nuestro método subcentimetric lesiones fueron frecuentemente identificado. Tomamos nota de que finalmente nuestro algoritmo fue probado y validado en las imágenes sólo portal. Fase de registro basado en algoritmos son insensibles a las variaciones de intensidad de los píxeles, sino que podría dejar en la intensidad de invertir las imágenes, como los adquiridos durante la última etapa del portal o en fase de equilibrio.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

LTM y PP concibió el estudio, elaborado el protocolo de estudio y el nuevo método de dinámica de sustracción de imágenes de RM del hígado. La búsqueda y selección de los estudios fueron realizados por PP y RM. La aplicación y validación del algoritmo se realizaron por KMP y AL. ES ayudó con el análisis de imágenes. LTM, PP y KMP contribuido a la redacción del manuscrito. Todos los autores han aprobado el contenido del manuscrito.

Pre-publicación de la historia

La pre-publicación de la historia de este documento puede accederse en:

Agradecimientos

Los autores agradecen al personal de la Unidad de RM del Instituto Nacional del Cáncer de Milán de asistencia técnica para la adquisición de los datos de los pacientes.