PLoS Clinical Trials, 2006; 1(5): (más artículos en esta revista)

La expansión de volumen con albúmina en comparación con Gelofusine en los niños con malaria grave: Resultados de un ensayo controlado

Biblioteca Pública de la Ciencia
Samuel Akech [1], Samson Gwer [1], Richard Idro [1], Greg Fegan [1], Alice Eziefula C [1], Charles RJ Newton C [1], Michael Levin [4], Kathryn Maitland [1]
[1] Kenya Medical Research Institute / Wellcome Trust Programa de Investigación, Centro de Investigación Geográfica de Medicina-Costa, Kilifi, Kenia
[2] Enfermedades Infecciosas Unidad de Epidemiología, Escuela de Londres de Higiene y Medicina Tropical, Londres, Reino Unido
[3] Unidad de Neurociencias, Instituto de Salud Infantil, Londres, Reino Unido
[4] Departamento de Pediatría y el Wellcome Trust Centre for Clinical Medicina Tropical, Facultad de Medicina, Imperial College, Londres, Reino Unido
Resumen
Objetivos:

Estudios anteriores han demostrado que en niños con paludismo grave, la reanimación con la infusión de albúmina se traduce en una menor mortalidad que la reanimación con la infusión de solución salina. Independientemente de la aparente beneficio de la albúmina se debe únicamente a sus propiedades coloidales, y por lo tanto también podrían lograrse con otros coloides sintéticos, o debido a las muchas otras propiedades fisiológicas únicas de la albúmina es desconocida. Como la albúmina es costosa y no está fácilmente disponible en África, el examen de más asequibles los coloides se justifica. Con el fin de informar el diseño definitivo de ensayos clínicos de fase III que comparó la expansión de volumen con Gelofusine (succinylated modificados líquido gelatina 4% perfusión intravenosa) con albúmina.

Diseño:

Este estudio fue una fase II de seguridad y eficacia de estudio.

Ambiente:

El estudio se realizó en Hospital de Distrito de Kilifi, Kenia.

Participantes:

Los participantes fueron los niños ingresados con malaria severa por Plasmodium falciparum (alteración de la conciencia o la respiración profunda), acidosis metabólica (base déficit> 8 mmol / l), y las características clínicas del shock.

Intervenciones:

Las intervenciones fueron volumen de reanimación, ya sea con el 4,5% solución de albúmina humana o Gelofusine.

Las medidas de resultado:

Primaria criterios de valoración fueron la resolución de shock y acidosis; criterios de valoración secundarios fueron la mortalidad hospitalaria y eventos adversos incluyendo las secuelas neurológicas.

Resultados:

Un total de 88 niños estaban matriculados: 44 recibieron Gelofusine y 44 recibieron albúmina. No hubo diferencias significativas en la resolución de la acidosis o choque entre los grupos. Si bien ningún participante desarrolló edema pulmonar o sobrecarga de líquidos, eventos fatales neurológicas fueron más frecuentes en el grupo que recibió la gelatina a base de fluidos de intervención. La mortalidad fue menor en los pacientes que recibieron albúmina (1 / 44; 2,3%) que en aquellos tratados con Gelofusine (7 / 44, 16%) por intención de tratamiento (prueba exacta de Fisher, p = 0,06), o 1 / 40 (2,5% ) Y 4 / 40 (10%), respectivamente, para los tratados por protocolo (p = 0,36). El metanálisis de los ensayos publicados para proporcionar un resumen estimación del efecto de la albúmina sobre la mortalidad mostró un riesgo relativo de muerte con administración de albúmina de 0,19 (95% intervalo de confianza 0.06-0.59, p = 0,004 en comparación con otros fluidos bolos).

Conclusiones:

En los niños con malaria grave, hemos demostrado un beneficio en la supervivencia de recibir la infusión de albúmina en comparación con otros fluidos de reanimación, a pesar de efectos comparables sobre la resolución de la acidosis y shock. La falta de mortalidad similares beneficio de Gelofusine sugiere que el mecanismo puede implicar un efecto neuroprotector de la albúmina, en lugar de únicamente el efecto de la dosis administrada coloide. Además la exploración de los beneficios de la albúmina se justifica en grandes ensayos clínicos.

INTRODUCCIÓN

Falciparum malaria sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en niños africanos, lo que resulta en casi 1 millón de muertes cada año [1]. Para los niños que presenten al hospital con malaria grave, de pacientes la mortalidad sigue siendo elevada, a pesar de tratamiento eficaz contra el paludismo, especialmente entre aquellos que presentaron en coma, la mayoría de las muertes que ocurren dentro de horas de su ingreso. La acidosis metabólica, en lugar de alteración de la conciencia, ha demostrado ser el mejor predictor independiente de muerte y, por tanto, representa un objetivo ideal para una intervención dirigida por objeto mejorar la mortalidad temprana [2]. En los niños gravemente enfermos, independientemente de las causales de enfermedades, la etiología de acidosis metabólica es más frecuentemente afectada perfusión [3]. Debido a una menor reserva cardiovascular en relación con los adultos, los estados de choque con frecuencia a desarrollar una enfermedad grave en los niños, y generalmente son tratados por la expansión de volumen, para optimizar los tejidos y órganos de perfusión [4, 5]. Tomo reanimación, por lo tanto, parece una consecuencia lógica de intervención, en el paludismo grave, si se aetiologically hipovolemia importante. Sin embargo, en la mayoría de los hospitales el uso de la expansión de volumen en niños con malaria grave es poco frecuente, y puede ser desalentado activamente a causa de las preocupaciones sobre su potencial de causar pulmonar o edema cerebral y debido a la falta de pruebas definitivas para apoyar su beneficio.

En los últimos años nos han proporcionado nuevos, pruebas claras de que la hipovolemia es común en los niños con malaria grave complicada por la acidosis [6, 7]. La expansión de volumen en general, se espera que sea beneficiosa, si la acidosis se debe al volumen de agotamiento. Sin embargo, en condiciones donde la integridad de la barrera hemato-encefálica se altera, como la malaria grave, los tratamientos dirigidos a corregir los déficit de volumen y mejorar la perfusión tisular con el riesgo de edema cerebral [8, 9]. Por lo tanto, motivado que el volumen de reanimación con coloides puede ser más seguro que crystalloidal soluciones, como la última equilibrar libremente en todo el compartimiento extracelular y por lo tanto tienen el potencial riesgo de acentuar la presión intracraneal [3]. Esta hipótesis fue probada en una anterior fase II de ensayos controlados aleatorios (véase el texto S1], lo que demuestra que la resolución de la acidosis fue similar, ya sea en solución salina o albúmina, sin embargo, un análisis secundario mostró que la albúmina se asoció con una menor mortalidad (4 %) Que de solución salina (18%), con el mayor beneficio entre los admitidos en coma (5% versus 46%) [10].

Aunque se podría argumentar que una mayor exploración de los regímenes de tratamiento óptimo para los pacientes con paludismo grave acidosis debe centrarse en la albúmina, hay razones de prudencia para llegar a esta conclusión. La gran carga de la infancia la muerte de malaria se hacen cargo de los recursos de los países pobres de África, donde la disposición de la albúmina como una reanimación de fluidos se ve complicada por los costos y la falta de disponibilidad. Por lo tanto, encaminadas a proporcionar datos sobre la seguridad y la eficacia de un no-coloide de albúmina para el tratamiento de choque y la corrección de la acidosis. Un objetivo secundario fue determinar si un beneficio de supervivencia similar podría lograrse mediante una más barata no la albúmina solución coloidal para orientar la selección de fluidos de reanimación para su inclusión en un ensayo fase III. Varios tipos de coloides están disponibles para uso clínico de todos difieren en su peso molecular, la presión osmótica coloidal, vida media en el compartimiento intravascular, y perfil de efectos secundarios, sobre todo las reacciones alérgicas y efectos adversos sobre la coagulación [11, 12]. Hemos optado por poner a prueba una de las gelatinas modificadas, ya que estas son las más baratas, más ampliamente disponible coloide y se ha demostrado en ensayos clínicos para tener una eficacia similar a la albúmina y otros coloides [13 - 15]. Aquí se compara la seguridad y eficacia de Gelofusine (a succinylated modificados líquido gelatina 4% perfusión intravenosa) y la albúmina en niños con malaria grave complicada por la acidosis metabólica.

MÉTODOS
Los participantes

El estudio se realizó en el pediátrico de alta dependencia en la unidad de Investigaciones Médicas de Kenya Instituto Geográfico Centro de Investigación de Medicina-Costa, Hospital de Distrito de Kilifi, Kenia. Los niños de más de 3 meses de edad que presenten cualquiera de las principales características clínicas de la malaria grave de alteración de la conciencia (definida como cualquiera de postración-coma o coma Resultado Blantyre [BCS] ≤ 2 [16]] o de distrés respiratorio-fueron seleccionados para su inclusión en el estudio. Los niños son elegibles para su inclusión en el juicio si tuvieran todos los siguientes criterios: Plasmodium falciparum parasitemia, una clínica de la malaria grave (como arriba), acidosis metabólica con una base de déficit superior a 8 mmol / l, una de hemoglobina superior a 5 g / dl, y una clínica de shock [6]. El consentimiento informado se obtuvo de todos los padres o tutores. Los niños con cualquiera de los siguientes fueron excluidos: edema pulmonar (que se define clínicamente como bilaterales multa crepitations en asociación con la hipoxia sostenida [la saturación de oxígeno <95% medido por dotadas de pulsioximetría]), edematosas la malnutrición, papilloedema, o la denegación de consentimiento. La aprobación ética se otorgó a inscribirse niños con características clínicas de la malaria grave que fueron críticos en la presentación (principalmente descompensada choque), para iniciar el volumen de reanimación, sin esperar a los resultados de laboratorio.

Intervenciones

Los volúmenes administrados en este ensayo se basa en la búsqueda de dosis anteriores y estudios de seguridad [7]. En el anterior ensayo controlado aleatorio, los volúmenes recibidos se basa en el ingreso base de déficit [10]: los que tienen una base de déficit de 8-15 mmol / l (moderada acidosis) recibió 20 ml / kg, y los que tienen un déficit de base más más de 15 mmol / l (acidosis severa) recibió 40 ml / kg. Para el actual juicio hemos motivado a hacer que la atención de los pacientes relativamente independiente de vigilancia de los gases en sangre, por lo tanto el protocolo de gestión más generalizables a los entornos con pocos recursos, todos los niños en este juicio se recibirá un bolo inicial de 20 ml / kg (un nombre genérico abogó por volumen muchos de los protocolos pediátricos), excepto para los niños que presentan con descompensada shock (presión arterial sistólica <80 mm Hg), que recibió 40 ml / kg durante 1 h. Otro bolo de 20 ml / kg fue dado a niños de 1 h más tarde si hubieran persistentes características de choque [17]. Choque fue definida como no alcanzar la totalidad de los siguientes criterios de valoración de reanimación: la frecuencia cardíaca y presión arterial sistólica dentro de la gama umbral de la edad, tiempo de relleno capilar menos de 3 s, y saturaciones de oxígeno superior al 95% en aire ambiental. Los participantes del ensayo fueron de control permanente para la presión arterial, saturaciones de oxígeno, el corazón y la frecuencia respiratoria, electrocardiograma y utilizando un Siemens (Múnich, Alemania) multi-canal grabador. Los niños en coma también fueron elegibles para una doble ciego controlado con placebo de fosphenytoin (FOSCOM el estudio), dado a la admisión a prevenir las convulsiones. La variable principal de evaluación de la FOSCOM estudio es posterior a la recuperación de las secuelas neurológicas. Proyección de fecha de terminación es a finales de 2007. De lo contrario, todos los demás aspectos del tratamiento eran idénticos entre los dos grupos. Nuestro estándar de gestión se ha informado anteriormente [10]. Hiperpotasemia fue tratado con salbutamol nebulizado y un bolo de glucosa (2 ml / kg de dextrosa 25%) después de una dosis inicial cardioprotectores de gluconato de calcio (1 mmol / kg). Plenario de transfusión sanguínea (20 ml / kg) en cualquier etapa durante el ingreso está reservado para aquellos cuya hemoglobina disminuyeron por debajo de 4g/dl, o al menos de 5g/dl si está asociada con distrés respiratorio. Instalaciones de ventilación no estaban disponibles, pero los niños a corto plazo de apnea después de las convulsiones fueron máscara y bolsa de ventilación.

En un caso por caso, los eventos adversos y defunciones a una base de datos de seguridad y vigilancia y el comité nacional de Kenya comité de ética de investigación. Un resumen provisional de estos eventos se presentó en noviembre de 2005. El juicio continuó hasta la conclusión, cuando 80 niños el cumplimiento de todos los criterios de admisión se había contratado. El juicio recibió la aprobación ética nacional y fue registrado en septiembre de 2005 (ISRCTN 35536139) como uno de los dos ensayos de fase II, el segundo (evaluación de la inocuidad de los más caros los coloides del 6% de dextrano 70 y 6% hydroethyl almidón) se inició en junio 2006.

Objetivos

El estudio fue diseñado para proporcionar datos sobre la seguridad y la eficacia de Gelofusine perfusión en niños con malaria grave en lo que respecta a la corrección de shock y acidosis metabólica (criterios de valoración primaria) y los eventos adversos, incluida la muerte (variables secundarias). El objetivo era proporcionar información adecuada para ayudar a guiar la selección de albúmina, Gelofusine, o definitivo, tanto para los ensayos multicéntricos. Con el fin de evaluar si el aparente beneficio de supervivencia de albúmina observó en estudios anteriores se debe únicamente a las propiedades oncótica coloidal o si este efecto se puede lograr utilizando un coloide sintético más barato, la mortalidad se incluyó como una variable secundaria.

Resultados

Los resultados primarios fueron la resolución del choque (medido por aquellos con shock en 1 h y 8 h) [17] y acidosis (porcentaje de reducción del déficit base de 8 h). Secundaria criterios de valoración incluidos en mortalidad hospitalaria, las secuelas neurológicas al alta, y otros eventos adversos incluyendo las posibles complicaciones de volumen de reanimación (edema pulmonar, planteó la presión intracraneal [define como un presión arterial sistólica de más de la 90 centile de edad en asociación con una disminución de la frecuencia cardíaca, o papilloedema, o tronco cerebral características de hernia transtentorial [18]], o reacción alérgica). En ensayos de fase II el uso de la mortalidad como criterio de valoración no es habitual. Sin embargo, nuestra experiencia anterior en dos ensayos sugiere que el sustituto de puntos finales (Resolución de base o déficit de choque [10] y la incautación de reducción [19]] no predecir diferencias significativas en la mortalidad. Como los niños elegibles para este ensayo representan un grupo de alto riesgo por lo que optaron por incluir en la mortalidad hospitalaria como resultado secundario.

Tamaño de la muestra

Selección de candidatos tratamientos para su inclusión en costosas y consumen mucho tiempo en fase III ensayos de eficacia deben ser, inevitablemente, sobre la base de "conocimiento de adivinar" sobre la posibilidad de cualquier tratamiento demostrando ser beneficiosas en el proyecto de juicio. Este estudio fue diseñado para proporcionar seguridad suficiente para los datos y alguna indicación de la probable eficacia de la expansión de volumen con más barato, más ampliamente disponible coloide, Gelofusine, en comparación con la albúmina, por lo que ya había considerable de datos para sugerir un probable efecto beneficioso. El diseño del estudio actual y los números necesarios para abordar estos objetivos se basa en el deseo de proporcionar datos suficientes para informar a nuestra elección de los fluidos para su inclusión en multicéntrico ensayos clínicos de fase III, equilibrado por la necesidad de minimizar la exposición de los niños a una terapéutica intervención para la que no hay datos disponibles en malaria grave. Formal tamaños de muestra se calculó, por lo que no nos tiene por objeto contratar a 80 niños: 40 a recibir Gelofusine y 40 a recibir albúmina, para lograr nuestros objetivos.

Cesión de las intervenciones

Un cuasi-aleatorios de diseño se utilizó, según el cual el fluido intervenciones fueron asignados secuencialmente en bloques de diez. Con el fin de evitar el sesgo debido a la preferencia de los utilizadores o la selección de los pacientes, durante diez pacientes consecutivos sólo Gelofusine (Braun, Sheffield, Reino Unido) o 4,5% solución de albúmina humana (Bio Products Laboratory, Elstree, Reino Unido) que estaban disponibles en la alta dependencia de investigación unidad para su uso en el ensayo clínico de una sola vez, así que el ensayo clínico no tenía discreción y también asegurar que entre más no era posible. De lo contrario, el uso de estos fluidos era estrictamente supervisado, y que no estaban disponibles para su uso fuera del ensayo clínico. Los niños cuyos padres se redujo consentimiento recibido salina bolos de conformidad con el protocolo local.

El ciego

Debido a las características distintivas de las dos intervenciones de estudio, la necesidad de una rápida expansión de volumen, y el riesgo potencial de errores de dosificación que puede resultar opaca si la administración se fija utilizada, la intervención de armas no eran enmascarados. Asignación de intervenciones tampoco fue ocultado.

Métodos Estadísticos

El análisis se realizó con Stata versión 8 (Stata Corporation, Texas, Estados Unidos). El análisis principal fue por intención de tratar (ITT). Un análisis secundario examinar sólo los que cumplan con el protocolo del ensayo (por protocolo [PP] análisis). Línea de base y los resultados se compararon las variables dentro de cada brazo de estudio utilizando las pruebas χ 2 para variables categóricas y ANOVA para variables continuas. Los resultados primarios de resolución de shock y acidosis se compararon mediante pruebas de χ 2 y ANOVA, respectivamente. Una variable dicotómica se creó para choque para cada uno de los puntos temporales 0, 1 y 8 h. Un niño fue designado en estado de shock en cada momento si había o bien hipotensión (presión arterial sistólica <80 mm Hg, o <70 mm Hg si es <1 y) o dos o más de lo siguiente: severa taquicardia (> ; 180 latidos por minuto si <1 y,> 160 si y 1-6, y> si 140> y 7), retraso en la recarga de tiempo capilar (≥ 3 s), o saturaciones de oxígeno <95% [17 ]. Los puntos finales secundarios de muerte, secuelas neurológicas en los supervivientes, y los posibles efectos adversos de coloide de reanimación (edema pulmonar, planteó la presión intracraneal, o reacción alérgica) se compararon entre los grupos de intervención mediante una doble cara la prueba exacta de Fisher. Además, hemos realizado un sub-grupo de análisis comparando la mortalidad en los dos brazos de intervención para los casos que presentan en coma (BCS ≤ 2), un grupo con un a priori un mayor riesgo de edema cerebral, ya que esta fue la principal justificación para el uso de albúmina. Si el efecto beneficioso de la infusión de albúmina fue más allá de sus propiedades oncótica coloide y, por consiguiente, redujo el riesgo de hinchazón del cerebro, planteó la presión intracraneal y, en última instancia la muerte, entonces podríamos esperar para ver las mayores diferencias entre la intervención de armas en coma el sub-grupo. Sin ajustar el riesgo relativo de muerte (y el 95% intervalo de confianza [IC]) se comparó entre la albúmina y Gelofusine.

Como hemos utilizado los mismos criterios de matriculación del paciente, el tratamiento y la evaluación de resultados y en esta fase anterior 1 [7] y 2 [10] los estudios realizados en Kilifi, se realizó un metanálisis de los ensayos para ofrecer un resumen de la estimación el efecto sobre la mortalidad de la albúmina. Los datos del grupo de control (es decir, los niños que no reciben volumen de reanimación) de los ensayos de fase II no fueron incluidos en este análisis, con el argumento de que el grupo de control no es comparable en términos de riesgo a priori de desenlace fatal, ya que el control grupo incluía sólo una proporción relativamente baja de grupo de riesgo con base déficit 8-15 mmol / l (moderada acidosis), mientras que aquellos que recibieron albúmina o solución salina también incluyó un grupo de alto riesgo con base déficit por encima de 15 mmol / l (acidosis severa). Se utilizó un resumen de los datos de cada brazo de los ensayos y empleados metodología estándar y el Stata add-in "metan" para calcular el riesgo relativo [20].

RESULTADOS
Participante Flow

Durante el período de estudio 94 niños fueron clínicamente elegibles para el juicio de contratación; en seis casos el consentimiento de los padres no se concedió. Siete casos fueron asignados como emergencias para recibir las intervenciones de estudio, pero posteriormente se constató que no han cumplido con todos los criterios de inclusión (ver Figura 1]. No hubo protocolo desviaciones y sólo una violación de protocolo: un niño asignado a Gelofusine recibido Haemaccel (otro gelatina a base de coloides) a error. El PP análisis incluye sólo aquellos que cumplan todos los criterios de inclusión y la adhesión a protocolo de prueba. El cumplimiento de protocolo de prueba fue alto, y no hubo retiros del estudio y no a las pérdidas de seguimiento en el hospital-primaria o secundaria resultados.

Contratación

La inscripción comenzó en diciembre de 2004 y finalizó en enero de 2006, cuando las proyecciones de estudio del tamaño de la muestra se ha logrado.

Base de datos

Admisión características se resumen en la Tabla 1. Albúmina y Gelofusine grupos estaban bien acompañados con respecto al valor basal clínica y los marcadores bioquímicos de la gravedad. Hasta el 60% de los participantes en el juicio se encontraban en coma (BCS ≤ 2) al ingreso, a priori un factor de riesgo de mal pronóstico. Aunque pre-seleccionados por los criterios de elegibilidad (alteración de la conciencia o dificultad respiratoria y acidosis), todos los niños tienen uno o más característica adicional de hipovolemia incluidos los graves taquicardia (frecuencia cardíaca> 160 latidos por minuto), retraso en tiempo de relleno capilar (≥ 3 s) , La hipoxia (saturaciones de oxígeno <95% por oximetría de pulso), o hipotensión. Por otra parte, la mayoría ha cumplido una más estricta definición internacional de shock (hipotensión o dos de las tres características la definición de shock). La mayoría había acidosis metabólica descompensada con pH bajo, bajo bicarbonato, aumento de déficit de base, y / o un alto lactato.

Analizó los números

Un total de 88 niños se incluyeron en el análisis ITT (n = 44 para la albúmina y n = 44 para Gelofusine) de resultados primarios y secundarios, entre ellos los siete niños asignados a las intervenciones de emergencia en virtud de la dispensa de consentimiento (ver Figura 1]. Ochenta niños se incluyeron en el análisis de PP (n = 40 para la albúmina y n = 40 para Gelofusine) que excluía a los siete casos que presentan como situaciones de emergencia (ya que no cumplía todos los criterios de inclusión) y el niño que recibió Haemaccel en lugar de Gelofusine.

Estimación y resultados
Análisis auxiliares

Una búsqueda en PubMed utilizando los términos "malaria" y "niño" y "hipovolemia" y "terapia" que se encuentra que los dos anteriores Kilifi basada en ensayos [7, 10] y el actual juicio eran los únicos adecuados para incluir en un meta - análisis. Un ensayo adicional se identificó, sin embargo, este se llevó a cabo en niños con anemia grave para que no era pertinente en este meta-análisis [21]. El meta-análisis mostró un riesgo relativo de muerte con administración de albúmina de 0,19 (p = 0,004, IC 95% 0,06-0,59) en comparación con solución salina o Gelofusine líquido bolos (Figura 2]. Estos ensayos incluyeron 238 niños elegibles, de los cuales 112 fueron tratados con albúmina, 86 tratados con solución salina, y 40 tratados con Gelofusine [10]. Estos tres ensayos han demostrado un beneficio de supervivencia en los pacientes que recibieron albúmina (Cuadro 4); mortalidad de los datos combinados de albúmina de 112 pacientes tratados con sólo el 2,6%. Esta baja mortalidad en el tratamiento de albúmina es sorprendente cuando se contrasta con la publicada previamente las tasas de mortalidad, y con la actual información no publicada de otros centros (Tabla 4]. Las tasas de mortalidad de solución salina para los pacientes tratados con (18 /%) y Gelofusine los pacientes tratados (16%) son similares a estos informes anteriores (Tabla 4]. Sin embargo, mientras que la mayoría de los niños incluidos en estas series de casos no reciben el líquido bolos, un gran número puede haber recibido una transfusión de sangre entera (una forma de expansión de volumen), debido a las imprevistas uso de la transfusión (para los niños con hemoglobina> 5 g / dl), lo que puede, en parte, cuenta para el descenso de la mortalidad en estos sitios.

DISCUSIÓN
Interpretación

Estos resultados que aumenten las conclusiones de nuestros ensayos anteriores, diseñado para determinar si la hipovolemia es una importante complicación de malaria grave en los niños africanos, para examinar si el volumen de reanimación representa una forma segura y eficaz intervención terapéutica [7, 10, 21], y para determinar si esto podría lograrse con mayor seguridad con la albúmina u otros coloides que cristaloide. Ambos Gelofusine albúmina y resultaron ser igualmente eficaz en el tratamiento del shock y la corrección de la acidosis sin complicaciones de edema pulmonar o sobrecarga de líquidos, pero mortales complicaciones neurológicas fueron mayores en niños que reciben la gelatina a base de infusión (4 / 44, 9%) que en aquellos que recibieron albúmina (1 / 44; 2,4%). A pesar de que el estudio actual no se potencia para detectar diferencias en la mortalidad, nuestros hallazgos en este juicio, al igual que los de nuestra anterior etapa I y II estudios, sugieren que la albúmina representa un superior reanimación fluido en términos de supervivencia, especialmente en los casos complicados de coma Un grupo de la hipótesis de que recibiría el mayor beneficio. La mortalidad en coma el sub-grupo que recibió Gelofusine (6 / 23, 26%) fue sustancialmente mayor que en aquellos que recibieron albúmina (1 / 25, 4%). En los tres ensayos, no hemos podido identificar un marcador clínico sustituto para el resultado, lo que sugiere que más estudios fisiológicos son necesarios para dilucidar el mecanismo exacto de protección. Las secuelas neurológicas fueron más frecuentes en los supervivientes que reciben la albúmina y en este nuestro juicio anterior [10], pero su frecuencia acuerdos con todas las demás series de casos de paludismo grave conocida para nosotros, que han documentado ~ 12% las tasas de deterioro neurológico en los sobrevivientes [16, 22 - 25]. Pequeños ensayos son susceptibles de desequilibrio en la admisión características, marcadores de pronóstico, y, en los procesos de expansión de volumen, los volúmenes administrados. Estas fluctuaciones al azar puede ser más exageradas en un proceso abierto, no ensayo aleatorio sin ocultamiento de la asignación de los participantes a las intervenciones. La albúmina y Gelofusine grupos fueron bien adaptado en términos de las bases de referencia y variables pronósticas y los volúmenes recibidos. Sin embargo, el resultado primario fue la resolución del choque, evaluaron clínicamente, que puede verse influida por el sesgo clínico o afectados por la administración de volúmenes iguales de líquidos cuya intervención oncótica coloide propiedades no pueden ser equivalentes en términos de expansión de volumen. Sin embargo, encontramos que la mayoría de víctimas mortales en el brazo se Gelofusine neurológicas de origen, en lugar de un resultado de colapso cardiovascular, lo que sería más habitual en caso de choque fueron insuficientemente corregida. A pesar de las limitaciones del diseño del ensayo, nuestro principal hallazgo de una diferencia en la mortalidad, para lo cual el factor pronóstico importante en la admisión es coma, es menos probable que sean afectados por nuestro diseño de los ensayos. De hecho, el coma era más común en el grupo de albúmina al ingreso, lo cual es digno de consideración a la hora de interpretar los hallazgos del estudio.

Generalizar

La administración de fluidos bolos en este ensayo se basa en evaluaciones de cabecera de la prueba de choque que el de generalizar el protocolo de tratamiento-ya que la sangre de análisis de gases es que no se dispone ampliamente en África. En este sentido, el protocolo fue un éxito y dio lugar a un beneficio similar mortalidad en el brazo a la albúmina que se muestra en nuestro anterior ensayo controlado aleatorio. El sorprendente efecto de la albúmina sobre la mortalidad es aún más de manifiesto cuando se comparan con los informes de series de casos equivalente. Estos han documentado tasas de mortalidad de 16% -43%, con la mayor mortalidad se producen en los grupos donde la acidosis o de su correlación clínica, la respiración profunda, se ve complicada por coma (Tabla 3]. El efecto beneficioso de la infusión de albúmina, más allá de la ofrecida por Gelofusine, puntos específicos a efectos neuroprotectores que actúan a través de otros mecanismos distintos de la mejora de la presión osmótica coloide. Albúmina tiene una serie de efectos fisiológicos, además de las que operan a través de sus propiedades coloidales [26], lo que puede dar lugar a la mejora de hinchazón del cerebro [27, 28] y la mejora del flujo sanguíneo al cerebro críticamente perfundidos regiones [29]. Albúmina ejerce efectos directos sobre el endotelio vascular, de carácter vinculante para el endotelio glycocalyx para mantener la permeabilidad normal [30], complejo y ejerce influencias sobre la agregación eritrocitaria mediante el aumento de baja viscosidad de cizalla, pero la disminución de velocidad de sedimentación bajo ninguna corriente de las condiciones [31, 32]. Estos no coloide propiedades de la albúmina se reconocen cada vez más a ser de importancia terapéutica en el tratamiento del accidente cerebrovascular [33] y pueden ser de particular importancia en la fisiopatología de la malaria cerebral, donde la adhesión de parasitised glóbulos rojos para el endotelio, la agregación de rojo células debido al fenómeno de rosetting, y alteración de glóbulos rojos deformabilidad [34] puede verse influida por la gran carga negativa de la molécula de albúmina [26].

Prueba general

La incertidumbre que rodea el uso de líquidos de reanimación en niños que presentan con crisis de paludismo por Plasmodium falciparum es de importancia crítica desde la perspectiva de los profesionales de la salud que son responsables de la gestión de emergencias de los niños en las zonas endémicas, y necesita ser abordado definitivamente en grandes ensayos multicéntricos [35 ]. El debate sobre los méritos del volumen de reanimación utilizando coloides o cristaloides en shock hipovolémicos a menudo no reconoce que distintos mecanismos fisiopatológicos involucrados en estado de shock en pacientes con diferentes enfermedades, y en niños en comparación con los adultos. Los grandes estudios comparativos (por ejemplo, [36]] y las revisiones sistemáticas de ellos [37] no han podido identificar claramente los beneficios de la reanimación con albúmina durante la reanimación con cristaloides en poblaciones heterogéneas de los adultos con shock complicada por una amplia gama de trastornos subyacentes. Sin embargo, creemos que esto no debería excluir la consideración de la albúmina en ensayos pediátricos, especialmente en una de ellas una sola enfermedad con una entidad única fisiopatología. Aunque la malaria severa tiene muchos rasgos en común con sepsis grave, hipovolemia y puede ser un importante contribuyente a la fisiopatología de ambas condiciones, no son únicos procesos fisiopatológicos implicados en el paludismo grave que son claramente distintos de los que se producen en la sepsis y en otras causas de hipovolémicos shock. Hipovolemia, incluso de sólo modesta medida, aumentarían los procesos, incluidos los cytoadhesion de parasitised glóbulos rojos a endotelio vascular, rosetting, y la reducción de glóbulos rojos deformabilidad [2], que dan lugar a un cierto grado de obstrucción microvascular y más compromiso de perfusión de órganos. Albúmina puede actuar para mejorar la perfusión microvascular en la malaria a través de sus efectos reológicos, así como por la expansión del volumen de líquido y que influyen en los cambios a través del endotelio.

Los tres estudios que hemos llevado a cabo, como un meta-análisis, apuntan a un dramático efecto de la albúmina en los resultados de malaria grave en los niños, y un claro beneficio en comparación con otros líquidos, y sugieren que se realice una evaluación ulterior de albúmina en niños con graves la malaria, en grandes estudios de fase III, que ahora se necesita. En comparación, la mortalidad de Gelofusine que el tratamiento con solución salina del observado en nuestros estudios anteriores sugieren que la inclusión de un nuevo brazo sintético coloide es injustificada, ya que el aumento de juicio el tamaño requerido por un período de cuatro brazo ensayo (albúmina, de solución salina, Gelofusine, y el mantenimiento de sólo control) no está justificada por la pequeña posibilidad de que Gelofusine puede ser preferible a la solución salina.

Además de eficacia y seguridad, el costo y la disponibilidad de los fluidos son cuestiones importantes. Si bien el despliegue de costosos medicamentos antirretrovirales en África subsahariana se ha justificado sobre la base de la escala de la epidemia de VIH, la decisión de hacer la albúmina ampliamente disponible también requeriría de un profundo análisis coste-eficacia. Dejando de lado los posibles efectos de la disminución de la albúmina en la duración de la estancia en el hospital y reducir los costes y los riesgos a los pacientes de transfusiones, y su efecto potencial sobre las secuelas neurológicas, una "vuelta de la dotación" cálculo sugiere que la albúmina podría ser altamente rentable, en EE.UU. en torno a 30-50 dólares por vida salvada a precios corrientes. Pertinentes, pero a menudo pasado por alto, es el costo de una transfusión de sangre, que se estima en 30 dólares de los EE.UU. en la mayoría de localidades, lo cual es muy comúnmente prescritos inadecuadamente y en esos casos, a pesar de la preocupación por su seguridad microbiológica [38]. Por otra parte, si la albúmina, se mostró en el futuro los ensayos para obtener un beneficio significativo, entonces la mayoría de los países africanos ya tienen la infraestructura en grandes unidades regionales de transfusión para producir una seguridad microbiológica de albúmina a un bajo costo si bastante sencillos y potentes tecnologías se introducen [39]. Paradójicamente, la albúmina, en lugar de otros coloides sintéticos, que luego representan el más barato y fácilmente disponible coloide. Lo que faltan actualmente es la evidencia científica e imprescindible para justificar la introducción de estas tecnologías. Por otra parte, la mejora de la supervivencia de la infancia mediante la aplicación de las pruebas a base de terapias simples tales como el volumen de reanimación tendrán beneficios más allá de las fronteras de malaria grave debido a las mejoras en la supervivencia de la infancia.

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Los autores están en deuda con la medicina, enfermería, y otros miembros del personal en la unidad de alta dependencia en el Hospital de Distrito de Kilifi por su dedicación y trabajo duro. Nos gustaría agradecer a los Dres. Mike Inglés, Phillip Bejon, y Bernhardt Ogutu de evaluación independiente y crítica de los acontecimientos fatales. Nos gustaría dar las gracias al Superintendente del Hospital Dr Davies Kamanga y todo el personal por su participación y la cooperación. Por último, estamos en deuda con los pacientes y sus familias, que de acuerdo a matricularse en este juicio. La Kenia Instituto de Investigaciones Médicas (KEMRI), Nacional de la Ciencia del Comité Directivo y la Junta de Revisión de Ética aprobado el estudio (número de protocolo 864, julio / agosto de 2004). Este documento se publica con la autorización del Director de KEMRI.