Tuberculosis quimioterapia: la entrega de drogas actuales enfoques

La tuberculosis (TB), una omnipresente y muy contagiosa crónica granulomatosa infección bacteriana, es todavía una de las principales causa de mortalidad entre los adultos jóvenes en todo el mundo. La tuberculosis ha regresado con una nueva cara y el flagelo mundial de resistentes a múltiples medicamentos tuberculosis (TB MDR) está alcanzando proporciones epidémicas.

Casi un tercio de la población mundial - dos millones de personas - está infectada por el Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), más de ocho millones de personas desarrollan la tuberculosis activa cada año, y aproximadamente dos millones mueren anualmente (Organización Mundial de la Salud, 2003). La tuberculosis es la segunda causa más común de muerte por enfermedades infecciosas, después de adquirida immunodefiency síndrome (SIDA) [1]. Es endémica en la mayoría de los países en desarrollo y resurgimiento en los países desarrollados y los países en desarrollo con altos índices de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Con especial referencia a África, el aumento de la incidencia de tuberculosis está fuertemente asociada con la prevalencia de la infección por el VIH: las tasas de infección por el VIH entre los pacientes con tuberculosis son elevados, superior al 60% en Sudáfrica, Botswana, Zambia y Zimbabue [2].

Las tasas de mortalidad de la tuberculosis rango de 50 a 80% en las no tratadas con baciloscopia positiva las personas y el 30% incompatibles con los programas de control y soltar a inferior al 5% cuando la terapia directamente observada (DOT) y el control de la tuberculosis activa son los programas instituidos [2].

La incidencia de TB (número de casos nuevos que surgen cada año) y la mortalidad en cada una de las regiones de la OMS se muestra en la Figura 1. La incidencia de todas las formas de TB, la incidencia de casos infecciosos, y la mortalidad están representados como la tasa por 100 000 habitantes [3]. La mayoría de los casos (5-6 millones) son personas en edades comprendidas entre 15-49 años. El mayor número de casos se produce en la Región de Asia Sudoriental, que representa el 33% de los casos incidentes a nivel mundial. Sin embargo, en 2003, la incidencia estimada per cápita en el África subsahariana era casi el doble que la de Asia sudoriental, a 290 a 350 casos por cada 100 000 habitantes [1, 3].

M. tuberculosis es altamente contagiosa, el aire, de lento crecimiento, Gram-positivos aerobios forma de vara ácido-rápido bacilo. La pared celular tiene un alto contenido en lípidos y permite a la bacteria para sobrevivir dentro de los macrófagos. También proporciona el organismo con una barrera resistente a muchos medicamentos comunes [4, 5].

El hombre es el principal anfitrión de M. la tuberculosis. La infección se propaga a través de la difusión de suspensión en el aire aerosolised bacterias que contienen los núcleos de gotas de 1-5 μ m de diámetro que transportan M. tuberculosis gotas de una persona con tuberculosis infecciosa enfermedad a una persona no infectada. La gota infecciosas núcleos se inhalan y se alojan en los alvéolos en la vías aéreas distales. M tuberculosis es retomado por los macrófagos alveolares, iniciando una cascada de eventos que se traduce en éxito, ya sea de contención de la infección o la progresión a enfermedad activa (TB primaria progresiva) . El riesgo de desarrollo de enfermedad activa varía según el tiempo desde la infección, la edad y la inmunidad de acogida, sin embargo, el riesgo de enfermedad para un recién infectado niño de corta edad se ha estimado en un 10% [1, 6, 7]. Representación esquemática de la evolución de la tuberculosis se muestra en la Figura 2.

Este artículo tiene por objeto revisar la situación actual en términos de enfoques de administración de medicamentos para la tuberculosis quimioterapia. De este modo, la necesidad de que el desarrollo de un nuevo sistema oral que podría superar la biodisponibilidad preocupaciones de que dispone actualmente de dosis fijas de lucha contra la tuberculosis combinaciones de fármacos, además de ayudar a lograr un mayor cumplimiento del paciente con el actual régimen, se abordarán.

Dado que las medidas de control de la tuberculosis como Bacillus Calmette-Guérin (BCG) de vacunación y quimioprofilaxis parecen ser insatisfactoria, el tratamiento con anti-tuberculosa (anti-TB), las drogas se convierte en la única opción disponible. Los objetivos del tratamiento consisten en velar por la curación sin recaída, a fin de evitar la muerte, para impedir la transmisión, y para evitar la aparición de farmacorresistencia. El tratamiento a largo plazo con una combinación de fármacos es necesaria [8]. El tratamiento de la tuberculosis activa con un solo medicamento nunca debe ser intentado, y un solo medicamento nunca debe ser añadido a un régimen que no, el resultado es el desarrollo de MDR TB [9]. Tal y como sugiere la OMS [10], el tratamiento de la TB resistente a las drogas y los casos requiere de múltiples medicamentos de terapia, incluyendo lo siguiente:

1. Una primera fase intensiva de rifampicina (RIF), isoniazida (INH), pirazinamida (PYZ) y etambutol (ETB) al día durante 2 meses.

2. A continuación fase del INH y RIF por otros 4 meses, ya sea diario o 3 veces por semana, que será administrado tal como se aconseja en la Tabla 1.

INH erradica la mayor parte de la rapidez con la reproducción de bacilos en las primeras 2 semanas de tratamiento, junto con estreptomicina y ETB. Posteriormente, RIF y PYZ tienen un papel importante en la esterilización de las lesiones por la erradicación de los organismos; estos dos fármacos son cruciales para el éxito de 6 meses de tratamiento. RIF mata baja o no la reproducción de los organismos y el alto efecto de esterilización de PYZ sirve para actuar en semidormant bacilos no se ve afectado por ningún otro anti-TB agentes en sitios hostiles a la penetración y la acción de otras drogas [12, 13]. INH y RIF, los dos más potentes medicamentos antituberculosos, matan a más de 99% de bacilos tuberculosa plazo de 2 meses después del inicio del tratamiento [14, 15]. El uso de estos fármacos conjuntamente con los demás reduce anti-TB de terapia de 18 meses a 6 meses. Los sitios de acción de principio estos agentes antituberculosos se ilustra esquemáticamente en la Figura 3, definida por Rattan et al., Parsons et al., Y Somoskovi et al. [16 - 18]. La aparición de cepas resistentes a cualquiera de estos fármacos provoca gran preocupación, ya que el tratamiento es diferido a continuación, a las drogas que son menos eficaces, tienen más efectos secundarios tóxicos, y dar lugar a mayores tasas de mortalidad, especialmente entre las personas infectadas por el VIH [16]. El actual arsenal de drogas disponibles para el tratamiento de la tuberculosis, su mecanismo de acción, y la actividad, han sido revisados por numerosos autores [4, 5, 19 - 40] y aparecen en el cuadro 2.

La tuberculosis se trata con un multi-farmacológico, y por lo tanto, es excepcionalmente vulnerables a la incidencia de efectos secundarios, el cumplimiento insatisfactorio paciente y lenta mejoría de los pacientes [41]. Por lo tanto, a pesar de la disponibilidad de estos tratamientos altamente eficaces para la tuberculosis, las tasas de curación siguen siendo bajos, como comerciales anti-TB formulaciones son un inconveniente para la administración y los pacientes no toman los medicamentos prescritos con la suficiente regularidad y duración para lograr una cura [42]. Los pacientes tienen que consumir un gran número de pastillas (hasta ocho en un momento), que es una causa común en caso de incumplimiento. Cabe prever que no óptima aplicación de estos regímenes de curso corto tendrá como resultado el deterioro de su potencial terapéutico, una escalada en la tasa de mortalidad y mayor riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos adquiridos [3, 43, 44]. La resistencia de M. la tuberculosis a agentes antituberculosos es un problema mundial tanto en inmunocompetentes y con infección por VIH poblaciones [45, 46].

La quimioterapia de la tuberculosis es complicado por la necesidad de múltiples regímenes farmacológicos que deben administrarse durante largos períodos. Pobre cumplimiento del paciente es la razón más común para el fracaso de quimioterapia en la tuberculosis [41]. Para minimizar la toxicidad de los pacientes y mejorar el cumplimiento, progresivo amplias se han hecho esfuerzos para desarrollar diferentes de implantes-, de micropartículas, y varios otros vehículos basados en los sistemas de suministro de drogas a meta, ya sea el sitio de M. una infección por tuberculosis o reducir la frecuencia de dosificación, lo que constituye una importante estrategia terapéutica para mejorar los resultados de los pacientes [47, 48]. Los sistemas objeto de debate emplear cualquiera de los polímeros biodegradables o sistemas para exigir la retirada después de su uso, y puede liberar el medicamento, ya sea de membrana o matriz controlada por difusión.

Las tendencias recientes en la entrega controlada de drogas han visto microencapsulación de sustancias farmacéuticas en los polímeros biodegradables como una tecnología emergente. Carrier o los sistemas de suministro como liposomas y microesferas han sido desarrollados para el suministro sostenido de anti-TB y han demostrado una mejor eficacia de quimioterapia cuando se investigó en modelos animales (ratones por ejemplo) [47]. Anti-TB se han atrapado y entregado a los polímeros biodegradables, tales como poli (DL-lactide-co-glycolide) (PLG), que son biocompatibles y la liberación de drogas de una manera controlada a niveles terapéuticos [49]. Dutt y Khuller [50, 51] han atrapado INH y RIF PLG en polímeros. Cuando se inyecta por vía subcutánea en una sola dosis, la micropartículas, de un diámetro que van de 11,75 μ m de 71,95 μ m, a condición de liberación sostenida de las drogas más de 6-7 semanas cuando se trata de ensayos en ratones [50]. Los autores anteriormente observado que las partículas con un tamaño gama> 10 μ m se mantuvo en el lugar de la inyección formando un depósito. El contenido de trampas a las micropartículas se fueron liberados por la difusión a través de las partículas poliméricas. Tales depósitos pueden mostrar los perfiles de liberación se extiende durante varios meses que culminaron en la degradación de todo el dispositivo poliméricos.

Sin embargo, estas fórmulas tienen que ser inyectado por vía subcutánea o bien por vía intravenosa, y el dolor y el malestar asociados a estas vías de administración, en general, a menudo no es aceptable. Por lo tanto, hay una continua necesidad de desarrollar una exposición oral del sistema de administración de medicamentos que es conveniente para los pacientes [41].

En medio de estas preocupaciones, Ain et al. [52] informó de la farmacocinética de PLG encapsulados anti-TB; administrado por vía oral, ya sea individualmente o en combinación en ratones. Un estudio realizado por Pandey et al. [48] informó de la formulación de tres de primera línea anti-TB, es decir, RIF, INH y PYZ encapsulados en nanopartículas PLG. En la administración oral de drogas-para cargar las nanopartículas M. de tuberculosis en ratones infectados cada día 10, no bacilo tubérculo podría ser detectada en los tejidos después de 5 dosis orales de tratamiento. Por lo tanto, los anticonceptivos orales basados en nanopartículas anti-TB quimioterapia pueden permitir una reducción de la frecuencia de dosificación para una mejor gestión de la tuberculosis. Prabakaran [41] desarrollado un osmotically regulado capsular a múltiples fármacos orales sistema de prestación de servicios que comprende la membrana de recubrimiento asimétricos-y densa membrana semipermeable revestimiento-capsular sistemas de traducción simultánea para la administración controlada de INH y RIF para el tratamiento de la tuberculosis. Esto fue en un intento de reducir los problemas relacionados con la multi-quimioterapia. El sistema asimétrico modificados siempre satisfactoria la liberación sostenida del INH y RIF, con una primera ráfaga de liberación que puede ser suficiente para lograr un mínimo de concentración efectiva en la sangre. Posteriormente, el sistema a condición de la liberación de la droga en un orden cercano a cero la tasa - un perfil ideal para la liberación controlada de medicamentos. A su vez, esto podría mejorar el perfil de seguridad de los medicamentos y mejorar la actividad duración de las drogas que presentan a corto-medio vidas. El sistema una vez al día es óptimo, y podría potencialmente aumentar el cumplimiento del paciente.

Además de estas combinaciones, los últimos años han visto el desarrollo de un número de RIF-sólo formulaciones de liberación controlada para el mejoramiento de la eficacia clínica de la droga y el cumplimiento del paciente [53 - 62].

Más intentos de resolver los problemas inherentes a múltiples medicamentos de terapia han incluido el desarrollo de polímeros biodegradables o micro-nanopartículas transportista para orientar los sistemas de macrófagos alveolares que el puerto de M. la tuberculosis [51, 63 - 67]. En el caso de tuberculosis pulmonar, la entrega de la droga directamente al sitio de la infección por inhalación de un sistema de prestación de servicios aerosolised tiene las ventajas inherentes de eludir metabolismo de primer paso y el mantenimiento de locales terapéuticamente efectiva disminución de las concentraciones con efectos secundarios sistémicos [68]. Debido M. la tuberculosis se sabe causan enfermedades infecciosas en los macrófagos alveolares y afectan a la patogénesis de la tuberculosis, se han renovado los intereses en materia de selección de medicamentos antituberculosos a estas células. A pesar del éxito de estos sistemas en la orientación y la prestación de liberación sostenida de medicamentos antituberculosos a los macrófagos alveolares, los métodos utilizados para generar las partículas en estos estudios varían en su capacidad para la producción de partículas reproducible con el tamaño óptimo para la terapia de inhalación (es decir, < ; 5 μ m). Barrow et al. [64] formulado RIF-microesferas cargadas mediante el método de la evaporación de solventes, con el fin de mantener un tamaño de 1 a 10 - μ m. Sólo el tamaño de las distribuciones de dos formulaciones se informó, siendo 3 a 4 μ m, y la distribución demostrado una curva gaussiana. Dutt y Khuller [51] encapsulados INH y RIF en endurecido PLG micropartículas de emulsificación un doble procedimiento de evaporación de solventes, y éstas tenían un volumen resultante diámetro medio de 11,75 μ m para INH y micropartículas 11,64 μ m de RIF micropartículas. Estos se encuentran actualmente sometidos a ensayos de fase I. Sharma et al. [66] incorporan la INH y RIF PLG en microesferas usando una combinación de extracción por solvente y la evaporación, pero estas partículas tienen un diámetro medio de 6,214 μ m y sólo el 38% de las microesferas cayó en el rango de tamaño de 0.5-3 μ m. Suárez et al. [68, 69] alcanzado la vía aérea la entrega de RIF micropartículas tener volumen medio diámetros de 2,76 ± 1,57 μ m. O'Hara y Hickey [70] logró obtener RIF-PLG partículas cargadas con diámetros de mediana volumen de 2,76 μ m y 3,45 μ m de secado por atomización y la evaporación de solventes, respectivamente. Zhou et al. [68] hizo alcanzar la formulación de micropartículas esféricas entre 1 y 3 μ m de diámetro. Las micropartículas, preparado por la precipitación con un comprimido antisolvent proceso, fueron evaluados por su potencial en una orientación ionizable prodrug del INH, isoniazida methanesulfonate (INHMS), para mantener la entrega de INH para los macrófagos alveolares.

Más recientemente Zahoor et al. [71, 72] se comprometió farmacocinéticos y estudios de quimioterapia con alginato aerosolised encapsular las nanopartículas INH, RIF y PZA y RIF, INH, PYZ, ETB. Las nanopartículas fueron preparados por cationes inducida por gelificación de alginato y fueron 235,5 ± 0 nm de tamaño, con la encapsulación de drogas eficiencias de 70-90% para INH y PZA y 80-90% para el RIF y 88-95% para EMB. La mayoría de las partículas (80,5%) se encontraban en el rango respirable, con una masa diámetro aerodinámico de media de 1,1 ± 0,4 μ m geométrica y la desviación estándar de 1,71 ± 0,1 μ m. El tratamiento quimioterapéutico eficacia de tres dosis de la droga alginato nanopartículas cargadas nebulizados 15 días fue comparable con 45 dosis diarias orales de medicamentos gratuitos. Por lo tanto, inhalables alginato nanopartículas podrían servir como un punto de partida ideal para el transportista liberación controlada de medicamentos antituberculosos. Los ensayos clínicos se prevén en el futuro para la evaluación de este sistema antes de su uso en seres humanos.

Pandey y Khuller [73] evaluaron el tratamiento quimioterapéutico del potencial de nebulizada nanopartículas sólidas lipídicas (SLNs) la incorporación de RIF, INH y PYZ experimental contra la tuberculosis. SLNs son nanocrystalline suspensiones en el agua, preparado a partir de lípidos, que son sólidos a temperatura ambiente. El SLNs, preparado por la emulsión solvente técnica de difusión, poseía un favorable aerodinámico de media de masa diámetro adecuado para la entrega de drogas broncoalveolar. Tras una única nebulización a los cerdos de guinea, las concentraciones terapéuticas de drogas se mantiene en el plasma durante 5 días y en los órganos de 7 días libres mientras que las drogas fueron absueltos después de 1-2 días. Vyas [74] formulado aerosolised liposomas RIF a través de la incorporación de un elenco de película método que emplean-fosfatidilcolina de huevo y el colesterol a base de liposomas. Liposomas recubiertos con los macrófagos alveolares de ligandos específicos demostrado acumulación preferencial en los macrófagos alveolares, el mantenimiento de altas concentraciones de RIF en los pulmones, incluso después de 24 horas.

En otro enfoque para resolver la difícil situación de los pobres del paciente, depósito a la entrega de medicamentos antituberculosos ha sido investigado. Los estudios han demostrado que un solo implante de INH en poliláctico-co-ácido glicólico (PLGA) copolímero podría garantizar niveles sostenidos de libre INH durante un período de hasta 8 semanas después del implante en conejos [49]. Gangadharam, et al. [74] también han investigado la quimioterapia de la tuberculosis en ratones utilizando solo los implantes de INH y PYZ. Estos dispositivos, sin embargo, sí sufren las desventajas de la inmovilización en el implanatation sitio quirúrgico y requisitos para su implantación.

Varios de los mencionados acontecimientos en la entrega de drogas representan opciones atractivas con importantes méritos, y los puntos pertinentes en relación con cada ejemplar de investigación se resumen en la Tabla 3, sin embargo, la necesidad de desarrollar una exposición oral del sistema de administración de medicamentos con una mejor aceptación del paciente es afirmada por el acelerado ritmo de las drogas orales sistema de prestación de servicios de desarrollo impulsados por la necesidad de entregar los medicamentos a los pacientes de manera más eficiente y con menos efectos secundarios, especialmente en los países en desarrollo donde la entrega controlada de los implantes e inyectables podrían ser demasiado caros.

La OMS y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares (IUATLD) fomentar la utilización de asociación a dosis fijas (FDC) formulaciones - esta evolucionado a partir del hecho de que la tuberculosis siempre requiere de múltiples medicamentos de tratamiento [76]. Los pacientes deben, por lo tanto, habida cuenta de la FDC ajustado para el peso corporal cada vez que la libre administración de medicamentos antituberculosos se permite [3]. A FDC - que es una combinación de dos o más de primera línea anti-TB en una sola formulación en una proporción fija - impide que la monoterapia, y se prevé que esto reducirá la aparición de MDR TB; simplificar el tratamiento, y así minimizar prescripción de error y aumentar la paciente y médico cumplimiento; simplificar la gestión de las existencias de drogas, el transporte y distribución, y reducir el riesgo de uso indebido de RIF para condiciones distintas de tuberculosis [10].

De dire preocupación, sin embargo, la cuestión es inaceptable RIF de la biodisponibilidad en una serie de FDC anti-TB formulaciones [77, 78]. La descomposición de RIF ha variado de 8,5 a 50% en el ambiente ácido del estómago en el rango de tiempo correspondiente al tiempo de residencia gástrica para la mayoría de formas de dosificación en los seres humanos (≈ 15 minutos a 105 ± 45 minutos) [79, 80]. Sin embargo, el vaciado gástrico-tiempo para un solo algunas formas de dosificación unidad podrá llegar a 6 horas [81]. El uso de la FDC inferior en última instancia, dar lugar a la tuberculosis resistente a drogas y el fracaso del tratamiento [77]. Los factores propuestos para esta variación en la biodisponibilidad de RIF de la FDC diferentes formulaciones incluyen el tamaño de las partículas y su forma cristalina de la droga, proceso de fabricación y los excipientes empleados [82, 83]. El efecto de estos factores, sin embargo, no ha sido convincentemente explicado en anteriores estudios. RIF se conoce a someterse a la hidrólisis ácida para el medio insoluble 3-formil rifamycin SV (3 FRSV). INH acelera la degradación de RIF en este mal absorbido derivados (3 FRSV) en el ambiente ácido del estómago a través de la formación reversible de la isonicotinyl hidrazona de 3-FRSV con INH [80, 84, 85]. Shishoo et al. [80] ha indicado que RIF en presencia del INH como FDC, podrá someterse a una mayor descomposición en las condiciones ácidas del estómago, en comparación a cuando se administra RIF (verbalmente) por sí sola. Por lo tanto, menos RIF estará disponible para la absorción de FDCs, en comparación con RIF administrados en forma separada formulación. Esto se refleja en los pobres biodisponibilidad de la antigua formulación. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de modificar o segregar la FDC formulación de tal manera que INH RIF y no se publican simultáneamente en el estómago. Por otra parte ambos fármacos se deben administrar por separado después de un intervalo correspondiente al promedio de tiempo de residencia gástrico, que es algo impredecible debido a la alta intra y variabilidad interindividual [79, 80, 88].

Bastante poco, Chen [42] propone un mecanismo para esta aparente degradación de RIF. 3-INH FRSV y podría someterse a la reacción de Schiff para formar un complejo (Figura 4 (a)]. Los grupos carbonilo y aminas grupos pueden reordenar a dar un iminium de iones. El C-4 hidroxi grupo aumenta la formación de complejos, posiblemente, la formación de un enlace de hidrógeno con el átomo de hidrógeno se adjunta a la de nitrógeno. Este es un requisito básico de la reacción de Schiff. Además, ácidos carboxílicos y alcoholes también pueden someterse a carbonilo reacciones de condensación [89]. INH puede reaccionar con el RIF de esta manera, lo que podría ser responsable de la inestabilidad de RIF cuando se presente junto con INH (Figura 4 (b)]. Esta interacción también puede ocurrir entre RIF y PYZ, sin embargo, ha sido observado con frecuencia que INH RIF causado la estabilidad en comparación con la reducción de PYZ. La razón de esto podría ser debido al hecho de que los ácidos carboxílicos y el alcohol además someterse a la esterificación de Fischer [89]. Los grupos hidroxilos de RIF son fácilmente capaces de reaccionar con el ácido carboxílico acuosa de degradación producidos por INH y PYZ para formar un éster (Figura 4 (c)]. Sin embargo, como carece de PYZ el electrón-la retirada de grupo, como la secundaria de nitrógeno se encuentra en el grupo de hidrazida INH, hay menos tendencia a que esta reacción que cabe esperar entre PYZ y RIF.

Permeabilidad estudios han demostrado que RIF se absorbe bien en el estómago debido a su solubilidad, que ha demostrado ser máxima entre pH 1-2. INH, a pesar de demostrar la solubilidad en el medio ambiente gástrico, es comparativamente absorbe bien en los tres segmentos del intestino delgado. INH RIF y por lo tanto, exposición regional permeabilidad específica, y la biodisponibilidad problemas relacionados con el RIF puede superarse mediante el desarrollo de un FDC en el que la entrega de los dos fármacos es segregada, con RIF publicado en el estómago y el INH en el intestino delgado [90]. A FDC multiparticulate sistema oral, que cuenta con la facilidad de fabricación y ataca directamente RIF biodisponibilidad se refiere a los pacientes pobres y el cumplimiento con las FDC anti-TB formulaciones, aún no se ha desarrollado a nivel mundial.

Entrega de drogas, que tenga en cuenta la aerolínea, la ruta y la meta, se ha convertido en una estrategia de procesos o dispositivos diseñados para mejorar la eficacia de los agentes terapéuticos a través de modificar o de liberación controlada. Esto puede implicar una mayor biodisponibilidad, la mejora del índice terapéutico, o la mejora de la aceptación del paciente o el cumplimiento. Drogas entrega ha sido definido por Flynn [91] como "la utilización de cualquier medio posible, ya sea químico, físico-químicas o mecánicas, para regular una droga del tipo de acceso al cuerpo central del compartimiento, o en algunos casos, directamente a los tejidos involucrados" . El principio básico de medicamentos que la tecnología puede aportar tanto terapéuticos y valor comercial a productos para el cuidado de la salud ha sido ampliamente aceptada. Esto ha creado una intensa necesidad de presentar "antiguos" medicamentos, como los englobados en la lucha contra la tuberculosis régimen, en las nuevas formas que utilizan los nuevos modos de entrega y formas de dosificación [92].

El paciente no tome la medicación prescrita en los intervalos en los resultados de morbilidad y mortalidad significativas. La necesidad de investigación en una exposición oral anti-TB sistema de entrega de drogas es, pues, justificada como la eficacia del actual régimen puede mejorarse si la tasa de ejecución, la biodegradación, y en sitios específicos de orientación se puede predecir, vigilados y controlados. Desde el punto de vista financiero mundial y una perspectiva de la atención de la salud, la búsqueda de nuevas formas de administrar los medicamentos antituberculosos en forma oral y entrega de las dosis múltiples, a largo plazo en la terapia de bajo costo, potentes y las formas con la mejora de biodisponibilidad que se necesita. La prestación de un método de administración, representadas por una forma de dosificación que se ocupa de la biodisponibilidad se refiere a la FDC, que permitirá a los pacientes a tratar con seguridad y mejorar su cumplimiento con la lucha contra el régimen de la tuberculosis es un importante desarrollo de la atención de la salud, sobre todo en los países en desarrollo donde el acceso a médicos, limpiar las jeringas, agujas estériles, y sofisticados tratamientos son pocos y dispersos.

Como se ha mencionado, la principal vía de administración del fármaco es a través de la cavidad oral. Esta ruta ofrece la máxima comodidad y conveniencia de la dosificación. Además de evitar las molestias del paciente asociados con la vía parenteral, la sobredosis accidental de la droga pueden ser corregidos por la retirada de fármaco no del estómago. Un anti-TB forma de dosificación que puede ser administrado por vía oral una vez al día sería óptimo para el cumplimiento del paciente [41].

Al abordar las preocupaciones bioavailabiliity oral, modificación química o prodrug formación puede ser aplicado con éxito a alterar la farmacocinética de INH y RIF. Prodrug estrategias han logrado la mejora de la biodisponibilidad oral de numerosos compuestos. En muchos casos, se trata de enmascarar un grupo polar de esterificación lipofilia para aumentar y mejorar el grado de absorción del tracto gastrointestinal. Después de la absorción, el éster es enzimáticamente hidrolizada para liberar el medicamento.

RIF se desarrolló en el Dow-Lepetit Laboratorios de Investigación (Milán, Italia), como parte de un amplio programa de modificación química de los rifamycins, los metabolitos naturales de Nocardia mediterranei como hidrazona con la N-amino-N'-methylpiperazine que era el más activa en el tratamiento oral de infecciones en animales y, después de finalizar con éxito los ensayos clínicos, se introdujo en uso terapéutico en 1968 [93]. Hasta la fecha, ninguna forma de RIF ha sido ampliamente aplicado clínicamente que mejora significativamente en su biodisponibilidad oral. Hay poca solubilidad ventaja asociada con las formas polimórficas, que es intrascendente en una muestra clínica y el punto de vista reglamentario [94]. A piperine composición para la mejora de la absorción gastrointestinal y sistémica utilización de los nutrientes y suplementos nutricionales que incluye un extracto de los frutos de Piper con un mínimo de 98% del alcaloide puro piperine, se ha añadido a múltiples fármacos formulaciones para el tratamiento de la tuberculosis y la la lepra. Una formulación que contiene RIF, INH y PYZ y la composición dice, ha sido probado en voluntarios humanos (India de Patentes N º 1232/DEL/89). En la mayoría de los casos, las comparativas y los niveles pico de concentración de la droga en presencia de piperine eran más altos. La aplicabilidad de estos resultados a la mejora de biodisponibilidad, que aspira a reducir los niveles de dosis y acortar el ciclo de tratamiento, es evidente, pero actualmente los costos prohibitivos en los países en desarrollo [95].

INH fue sintetizado en 1912 de etilo isonicotinate hidracina y de Meyer y Malley, como parte de su trabajo de doctorado en Praga. En 1945, su anti-TB propiedades fueron aclarados cuando se descubrió nicotinamide tener anti-TB efectos. Al ser una pro-droga en sí, activado por micobacteria endógeno a través de la catálisis, diversos productos químicos adicionales miodifications se han invesigated INH para modificar la farmacocinética. Gianolla et al. [96] atribuye diversos grupos acyl a la amina (-NH ₂₎ la función de INH para mejorar la lipofilia y que ofrece buenos rendimientos en favor de las drogas, que se caracterizaron por espectroscopia y los métodos analíticos. Crooks et al. [97] propuso la fabricación de un INH prodrug a través de la formación de conjugados covalentes de INH con mono-y di-polyoxaalkanoic o thiaalkanoic ácidos. La conjugación es objeto proporcionar covalentes compuestos que tengan un efecto de quimioterapia, con una mayor permeabilidad de las membranas biológicas, que permanecen intactos hasta que enzimáticamente exfoliados. Como se informó, Zhou et al. [68] desarrollado un ionizable prodrug del INH, INHMS, sostenido por la entrega de INH para los macrófagos alveolares. El acusado fue prodrug-ion con dos pares de diferentes hidrofóbicas cationes: tetrapentylammonium y tetraheptylammonium-bromuro. El prodrug necesario carga en micropartículas para la realización de los objetivos efecto sostenido.

Prodrug formación es clínicamente relevante en la modificación in vivo disposición cinética y en el logro de liberación sostenida, pero los acontecimientos no han necesariamente se dirigió a la deletéreos RIF-INH interacción a la administración por vía oral.

Shishoo et al. [80] han promovido la necesidad de que el desarrollo de una formulación estable que contiene la RIF-INH combinación para diferenciarse GI liberación y han sugerido entéricas con cubierta pelicular o alternativas múltiples formas de dosificación.

En la elaboración de una exposición oral de liberación modificada sistema de conocimiento debe tomarse en consideración el aumento de la popularidad de multiparticulate sólidas formas de dosificación (por ejemplo, micropartículas, nanopartículas, granos, pellets, gránulos) en el área oral de entrega controlada de drogas [98]. Formulación de un anti-TB como forma de dosificación oral de drogas-multiparticulate sistema de prestación de servicios que proporcionen biofarmacéutica muchas ventajas si se compara con una sólida unidad de un solo formas de dosificación en términos de una mayor uniformidad y previsible de distribución y transporte en el tracto gastrointestinal que es bastante independiente de el estado nutricional, previsible tiempo de tránsito gastrointestinal, localizado menos trastornos gastrointestinales y una mayor seguridad de los productos, así como tener una aplicación en la mejora del cumplimiento del paciente. En vista de los muchos beneficios que ofrece la unidad de múltiples formas de dosificación, se especuló que estos sistemas son especialmente útiles para el sitio específico de la orientación en el tracto gastrointestinal [99, 100].

In order to manufacture an oral system as cheaply and efficiently as possible in developing countries, intrinsic drug delivery principles may be implemented, employing readily available polymeric and other formulatory excipients to segregate the delivery of the pure drugs. Currently under investigation in our laboratories is the development of a pharmaceutical RIF-INH multiparticulate composition intended for facilitated oral administration that ensures differentiated release of RIF and INH in the gastrointestinal tract. Agrawal et al. [ 94 ] have indicated that RIF release in the acidic medium is critical for RIF bioavailability. There is thus the requisite to deliver RIF in a highly available form that will be readily absorbed from the gastric environment. The intended delivery system exemplifies the requirements of small intestinal INH delivery and immediate gastric availability of RIF.

The current novel drug delivery approaches reviewed all demonstrate significant merit, however, a FDC oral multiparticulate system, which is cheap to manufacture and directly addresses issues of unacceptable RIF bioavailability in FDC anti-TB formulations, is yet to be globally developed The fabrication of a polymeric once-daily oral multiparticulate FDC of the principal anti-TB drugs, which attains segregated delivery of RIF and INH for improved RIF bioavailability, could be a step in the right direction in addressing issues of treatment failure due to patient non-compliance, the consequences of which are devastating.