Medical Immunology, 2006; 5: 4-4 (más artículos en esta revista)

La enfermedad granulomatosa crónica; etapas fundamentales en nuestra comprensión de CGD

BioMed Central
Tracy Assari (t.assari @ ich.ucl.ac.uk) [1]
[1] Unidad de Inmunología Molecular, el Instituto de Salud Infantil, University College de Londres y Gran Ormond Street Hospital para Niños NHS Trust, 30 Guilford Street, London WC1N 3EH, Reino Unido

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Resumen

Ha sido 50 años desde que la enfermedad granulomatosa crónica se registró por primera vez como una enfermedad que fatalmente afectado la capacidad de los niños para sobrevivir infecciones. Varios descubrimientos hito de la insuficiente capacidad de los pacientes leucocitos para destruir las partículas microbianas a las predisposiciones genéticas a través del cual la enfermedad se hereda han tenido importantes consecuencias. La profilaxis con antibióticos a largo plazo ha contribuido a combatir las infecciones asociadas con la enfermedad granulomatosa crónica, mientras que el constante progreso en el trasplante de médula ósea y la perspectiva de la terapia génica son aclamado como largamente esperada permanente las opciones de tratamiento. Esta revisión unearths las importantes conclusiones de los científicos que han llevado a nuestra actual comprensión de la enfermedad.

A principios CGD historia

En 1954, en una reunión anual de la Society for Pediatric Research, Janeway y colegas [1] por primera vez cinco casos de niños con suero elevado los niveles de gamma globulina que sufren de infecciones recurrentes. En este momento, la base de su vulnerabilidad no se identificó. Tres años más tarde, cuatro muchachos con hipergammaglobulinemia, sufren infecciones recurrentes de los pulmones, los ganglios linfáticos, y la piel, con presencia de lesiones granulomatosas fueron descritas por Bridges et al. [2]. Aterrizaje y Shirkey [3] También describió 2 niños con infección recurrente que había infiltración de órganos viscerales pigmentadas de lípidos histiocitos. Fue aquí que un nuevo síndrome de "mortal enfermedad granulomatosa de la infancia" fue descrita por primera vez. La enfermedad fue llamada a representar el síndrome de infecciones recurrentes cuyos enfermos invariablemente murieron en la primera década de vida. Quie y colegas más pasó a demostrar la defectuosa capacidad bactericida de los leucocitos polimorfonucleares la de los varones afectados, por lo tanto, lo que significa que estos pacientes no pudieron evitar las infecciones [4]. Durante los próximos diez años poco más se sabe sobre la enfermedad. Los tratamientos utilizando la eritromicina y antibióticos novobiocin, junto con regular drenaje quirúrgico, el aumento de la tasa de supervivencia de 4 años a uno de los 12 años. El uso de la palabra 'fatal' se cayó de la clínica del paciente como sinónimo de esperanza de vida aumenta con la mejora de medicamentos y diagnósticos, y fue clasificada como la más comúnmente conocida enfermedad granulomatosa crónica (CGD).

Un trastorno genético enzima

En el decenio de 1960, los estudios sobre la sangre del paciente confirmó CGD a ser una enfermedad de alteración de los fagocitos. Holmes et al. [5] sugiere que el defecto celular era «una deficiencia en una enzima, bien situado dentro de polymorph lisosomas o entre los responsables de las adaptaciones metabólicas necesarias para la función normal de los lisosomas o las enzimas lisosomales». Esto causó escepticismo de algunos científicos pensaron que una deficiencia de una enzima única de este tipo era poco probable y menos que un factor específico en el proceso de fagocitosis es responsable [6]. También se pensó que, debido a que la enfermedad se produjo en los niños y familiares fue que el defecto fue ligada al X. Sin embargo, los informes de la enfermedad en las mujeres comenzaron a surgir, con lo que revela una herencia autosómica recesiva del mismo fenotipo [7, 8]. Fue entonces que Nathan y Baehner [9] mostró que los leucocitos de pacientes con CGD, a diferencia de los leucocitos humanos normales, no redujo nitroblue tetrazolio (NBT), un compuesto que se convierte en insoluble azul formazan producto a la reducción de anión superóxido (O2-. ). Este fenómeno se estableció rápidamente como un sensible clínicos pruebas de detección de CGD que aún se utiliza hoy en día.

Durante los próximos veinte años, más de 150 artículos científicos se han publicado informes de casos de pacientes con CGD describir sus síntomas y similitudes con otras enfermedades que forman granulomas. Se observó que CGD leucocitos puede ingerir microorganismos, pero no para matar a los organismos responsables de las infecciones. Fagocitosis es normalmente acompañado por un marcado aumento en el metabolismo oxidativo y los estudios han demostrado que NADPH oxidasa es la enzima respiratoria responsable de la actividad bactericida [10]. El shunt hexosa monofosfato es responsable de la generación de NADPH reducido [10]. La crítica deficiencia en las células CGD es generar O2-. Y otras especies reactivas del oxígeno, como peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) [11]. La importancia de H 2 O 2 se ilustra por el hecho de que algunas especies bacterianas, como estreptococos, que produce sus propias H 2 O 2, podrían ser asesinados por CGD leucocitos [12]. Tras a corroborar que la deficiencia en la CGD fue causado por un defecto en el sistema NADPH oxidasa en pacientes con CGD, los científicos comenzaron a investigar la formación de los radicales libres de oxígeno, O2-., Producido por NADPH oxidasa durante su explosión respiratoria, y puso de manifiesto que mientras que leucocitos normales generados O2-. durante la fagocitosis, CGD fagocitos no fueron capaces de hacer esto [13 - 15].

La especulación de que un tipo b-citocromo también pueden participar en este O2-. Generando actividad comenzó en 1979 a partir de observaciones de que un citocromo-b asociados con una fracción de partículas normal de neutrófilos, estuvo ausente de los neutrófilos de algunos, pero no todos, los pacientes con CGD [16]. Descrito como la hemo-que contiene proteína, citocromo b-558 se propone como un componente principal del sistema microbicida oxidasa de los fagocitos. A multicéntrico europeo de evaluación de su incidencia y relevancia se llevó a cabo en Londres [17], donde se constató a ser indetectable en todos los 19 de los hombres estudiados en los cuales el defecto parece estar localizado en el cromosoma X. Así citocromo b-558 fue saludada un componente importante del microbicida sistema NADPH oxidasa y proporcionó información sobre su papel en el complejo enzimático. Borregaard y colegas [18] demostró que aproximadamente el 90% del citocromo b-558 reside en la membrana de los gránulos de los neutrófilos unstimulated humanos y que el citocromo b-558 translocates a la membrana plasmática cuando las células son estimuladas. Los autores especularon que el observado translocación es esencial para la formación de una cadena de transporte de electrones que genera O2-., El único precursor de todos los que en última instancia, oxidantes microbicida surgir.

Desentrañar la enzima NADPH oxidasa

El 1980 vio la formación de un gen-enfermedad relación. Análisis de ligamiento utilizando clonados, las sondas de ADN polimórfico sugirió una ubicación proximal (Xp21) dentro de CGD familias [19]. Citocromo b-558 era, hasta ahora, el único componente claramente definido de este sistema oxidasa y su ausencia siempre que la base molecular de X-CGD vinculado, en el que una profunda predisposición a la infección como resultado de completo fracaso de esta explosión respiratoria. Dentro de un mes de diferencia en marzo de 1987, tres grupos de trabajo sobre los componentes de la NADPH oxidasa fagocito (phox) enzima publicado sus conclusiones. Segal fue el primero en descubrir que el citocromo b-558 tenía dos subunidades - una proteína de 23 K y el anteriormente descrito 76-92 K glicoproteína. Presentación de informes de que la subunidades están estrechamente vinculados y se mantuvo asociado con la hemo del citocromo b-558, ni se detectó la proteína en las células de cinco pacientes con X-CGD vinculadas, mientras que ambos estuvieron presentes en dos con la herencia autosómica recesiva forma de esta enfermedad . Esta fue la primera irregularidad que justifique lo que hoy conocemos son los más pequeños y más grandes subunidades de la fagocito citocromo b-558 heterodimer (p22phox y gp91phox, respectivamente) [20]. Umei colegas y luego descubrió un componente de 66 kDa [21] de partículas en oxidasa fracciones, obtenidos de pacientes con CGD, independientemente de si figura citocromo b-558 o no, y Curnutte y Scott [22] también encontraron una activación del factor soluble que fue localizado enteramente a la fracción citosólica con una masa de aproximadamente 40 kDa. Más tarde los estudios confirmaron el exacto peso molecular de 47 kDa ser (p47phox).

En 1981, una variante atípica o ligada al X forma de CGD se ha descrito [23], según el cual la subunidad gp91phox se encontró en niveles normales, pero sólo en condiciones de funcionar parcialmente. Curnutte [24] sugiere que estos tipo raro de los casos se CGD alélica variantes y los pacientes con este raro citocromo b-558-X-positivas vinculadas forma de CGD se ha informado de que otros ya que [25, 26]. Hoy en día, clásica ligada al X CGD se refiere a los casos en que no hay ninguna actividad respiratoria ráfaga demostrable en un paciente de los neutrófilos y la subunidad gp91phox está ausente. Autosómico recesivo CGD se diagnostica cuando irrumpieron actividad es anormal y una de las otras subunidades NADPH oxidasa es deficiente. Variante CGD o atípicos se diagnostica cuando un paciente los neutrófilos han demostrable cantidades de NADPH oxidasa subunidad presente pero oxidaitive ráfaga actividad no está a un nivel suficiente para luchar contra la infección.

En 1986, la subunidad gp91phox clonado por primera vez [27], codificados desde el gen CYBB, aunque poco homología con otras proteínas conocidas secuencias de arrojar luz sobre la insuficiencia de su función en ese momento. Este fue un gran avance en la comprensión molecular de la CGD y conducido al desarrollo de modelos animales y la capacidad para determinar qué controles gp91phox función y actividad, así como es fundamental para la terapia génica actual desarrollo. Posteriormente, una selección de leucemia promielocítica biblioteca de cDNA, Volpp et al. (1989) clonado y secuenciado un cDNA encoding los 47-kD componente del sistema NADPH oxidasa [28], Leto et al. (1990) [29] clonado un p67phox cDNA mientras Dinauer et al. [30] informó de la estructura del gen para el 22-kD luz cadena de citocromo b-558 y su localización cromosómica, que sirvió de base para el análisis de anomalías genéticas en este locus en CGD. La clonación de p40phox de Wientjes et al. [31] aportaron importantes ideas en sus interacciones con p67phox y p47phox en el citosol. En primer lugar, se sospecha que a fines del decenio de 1980 que un GTPase podrían desempeñar un papel en la activación de NADPH oxidasa, cuando se demostró que los nucleótidos guanina fueron capaces de estimular la actividad oxidasa. El GTPase posteriormente fue identificado y clonado como Rac1 o Rac2 y ahora está claro que su presencia es absolutamente necesaria para la plena función oxidasa [32].

Las mutaciones en el ligada al X autosómica recesiva y formas de CGD

Investigación en CGD ha mejorado nuestro conocimiento de la normal sistema NADPH oxidasa. En algunos casos, la identificación de mutaciones específicas ha proporcionado información a nivel molecular. La mayoría de los pacientes con CGD tienen mutaciones en el gen CYBB que codifica gp91phox, situado en Xp21.1. Desde el descubrimiento del gen CYBB ninguna mutación parece ser responsable y una avalancha de investigaciones sobre las mutaciones a continuación, la presentación de informes grandes y pequeñas supresiones, frameshifts y otras mutaciones. La genética de muchos cientos de familias con CGD fueron investigados y un recuento y una mutación de base de datos para registro ligada al X recesiva y autosómica CGD fue creado por Dirk Roos y MaunoVihinen de la Universidad de Tampere en Finlandia [33] que en la actualidad listas de mutación 304 entradas de 267 familias sin relación con unos 204 eventos moleculares únicas. La mayoría de los ligada al X mutaciones (174) están en el N-terminal de dominio. El número de mutaciones en otros dominios de informe: 50 en el FAD de dominio, 49 en la NADPH dominio, 7 en la región de bucle, 3 en la parte de arriba, el no codificante región antes de iniciar el codón, y 20 no definido en cifras brutas tachaduras. Las mutaciones más comunes son mutaciones sin sentido (81), seguido por missense mutaciones (78), frameshift supresiones (42), intrón mutaciones (34), frameshift inserciones (30), y inframe supresiones (6) [33, 34].

Autosómico recesivo CGD surge de mutaciones que ocurren en cualquiera de los p67phox, p47phox o p21phox fagocito oxidasa proteínas. Las mutaciones en el gen NCF2 que codifica la p67phox representa alrededor del 5% de los casos que CGD deficiencias de NCF1 codifica p47phox que representa aproximadamente una cuarta parte de todos los casos de CGD [35]. A diferencia de otros subtipos de CGD, en el que existe una gran heterogeneidad entre las mutaciones, el 97% de los alelos afectados en pacientes con deficiencia de p47phox llevar una característica 2-base pair deltaGT supresión en el gen NCF1 [36]. p22phox mutaciones son menos comunes y 2 tonterías y novela missense mutaciones en el gen CYBA se han descrito [37]. Las mutaciones en los genes responsables de los diferentes subgrupos genéticos de CGD se muestran en la Tabla 1. Defectos genéticos en Rap1a, el RAC, o p40phox havenot ha informado en CGD [38], sin embargo, un dominante negativo en la mutación específica de hematopoyética Rac2 GTPase se identificó a un bebé con un grave disfunción de neutrófilos y una predisposición a las infecciones bacterianas similares a CGD y la deficiencia de adhesión leucocitaria [39].

La activación de la NADPH oxidasa complejo

El latentes oxidasa se compone de dos membranas citosólicas y sujetos a los componentes, sino el principio activo de O2. Complejo de generación se limita a la membrana plasmática [1, 2]. Esto implica que la citosólica componentes debe actuar de una señalización capacidad de modificar los componentes de membrana, o que deben ser relacionados directamente con la membrana a través de un proceso de translocación.

El 47 kDa phosphoprotein se encontró en el citosol y las membranas después de la estimulación de neutrófilos con phorbol myristate acetato y la phosphoprotein se detectó en el citosol anterior a su detección en las membranas [40]. La activación de los neutrófilos oxidasa sistema parece ser dependiente de la fosforilación de la citosólicas 47 kDa proteína [41], e incompleta fosforilación se encontró a conducir al fracaso de la subunidad a translocate a la membrana para la interacción con otros componentes de la membrana de la oxidasa. En intactos los neutrófilos se ha demostrado concluyentemente que tanto p47phox y p67phox translocate a la membrana durante la activación del aparato respiratorio de ruptura [42]. Esta translocación es normal también en la variante ligada al X forma de CGD en el que el citocromo b-558 está presente pero no la transferencia de electrones, lo que demuestra que la ausencia de la translocación en otras formas de CGD no es un efecto secundario de la incapacidad para generar O2 --. [43]. Ding y sus colegas [44] fueron incapaces de detectar cualquier alteración en las proteínas quinasas en CGD neutrófilos que podría explicar estos defectos en la fosforilación de p47phox. El GTP de la proteína de unión Rac2 también se encontró a migrar desde el citosol a la membrana del citoesqueleto con p67phox y p47phox, lo que indica que Rac2 se comporta como un componente dedicado de la explosión respiratoria oxidasa [45]. Un esquema de activación de NADPH oxidasa se muestra en la Figura 1.

El principal defecto bioquímico en CGD que conduce a problemas de la actividad microbicida se cree que el fracaso de los fagocitos para generar cantidades suficientes de especies de oxígeno reactivas (ROS), que son responsables de la llamada respiratorias o de ruptura oxidativa. Estos compuestos son derivados de la producción inicial de la extremadamente inestable y débilmente bactericidas O2-., Que posteriormente se dismutated en H 2 O 2., En presencia de myloperoxidase que es entregado por gránulos primarios en la phagosomes, H 2 O 2 da lugar a más potentes oxidantes como oxyhalides (la más frecuente de ácido hipocloroso), el radical hidroxilo (OH-.), o oxígeno singlete (O -.) [46]. Las altas concentraciones de ROS generados en el fagosoma se pensaba que matar directamente a causa de su capacidad oxidante.

El hecho de que los fagocitos matar los microbios a través de radicales de oxígeno tóxicos y sus metabolitos siempre gran parte de la base biológica para las teorías relativas de la toxicidad de radicales de oxígeno para la patogénesis de la CGD. Sin embargo, las recientes pruebas [47] indica que los microbios podrían ser asesinados por las proteasas, activado por la oxidasa a través de la generación de una hipertónica, K +-ricos y alcalino el medio ambiente en la fagocitosis vacuola. De este modo, el papel de ROS en el proceso de matar no es tan directa como se pensaba anteriormente, si bien, ROS son necesarias para aumentar la osmolaridad phagosomal. Los ratones deficientes en el hecho de neutrófilos gránulo-proteasas, pero normal en relación con la producción de superóxido y iodinating capacidad, no pudieron resistir candidal toxina y las infecciones, lo que sugiere que las proteasas son los principales responsables de la destrucción de las bacterias [48]. Más investigación mostró que luego microbiana asesinato y la digestión cuando se abolió la canal BK Ca fue bloqueada, lo que revela un elemento esencial e inesperada función de este canal de K + microbicida en el proceso [48].

Defectuosas respuestas inflamatorias

Además de periódicos ponen en peligro la vida de infecciones, los pacientes suelen desarrollar estéril granulomas en órganos huecos, hígado, tejido linfoide y la piel, sin evidencia clínica de infección [49]. Los mecanismos involucrados en este aberrante respuesta inflamatoria son desconocidos. Respuestas inflamatorias son perfectamente equilibrado entre los pro-inflamatorio y anti-mediadores de la inflamación y son importantes en la generación de una efectiva respuesta inmune primaria y en la limpieza de la infección. Cultivadas de células de pacientes con CGD han demostrado ser deficientes en su capacidad para producir anti-mediadores de la inflamación [50] y que los neutrófilos de estos pacientes son defectuosos en su capacidad para exponer phosphatidylserine (PS), que es un factor de reconocimiento de células fagocíticas a apoptosis de células claras órganos. La exteriorización PS moléculas en las células apoptóticas, y su posterior internalización y degradación de las células apoptóticas, es crucial para prevenir la activación de una respuesta inflamatoria y la persistencia de células inflamatorias que no sean objeto de la apoptosis y no se phagocytosed conduce a un aumento de la necrosis y la liberación de gránulo contenido tóxico que puede causar inflamación crónica. Recientemente, hemos demostrado que la tasa de fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos CGD también es reducido (observaciones no publicadas). No se sabe por qué ocurre esto y más estudios de los mecanismos de apoptosis de los neutrófilos son necesarios para entender la fisiopatología de su deficiencia en la CGD. El hecho de no resolver con éxito la inflamación puede subyacen a la persistencia de respuestas inflamatorias en pacientes con CGD, tal como se manifiesta por la colitis, obstrucción del tracto urinario, disfagia, obstrucción de salida gástrica y coriorretinitis.

El interferón-gamma para la CGD

A finales del decenio de 1980 el potencial de interferón gamma se investigó como un agente terapéutico profiláctico para CGD como estudios preliminares en pacientes con CGD demostrado que en breve vitro o in vivo recombinante administración de IFN-γ (rIFN-γ) mejora de forma significativa fagocito O2-. Producción Staphylococcus aureus y matar bacterias. En dos pacientes con la variante ligada al X CGD, rIFN-γ tratamiento in vivo también se asoció con un mayor espectro de niveles de neutrófilos citocromo b-558 [51]. Estudios posteriores encontraron pocas pruebas de aumentos transitorios en O2-. Producción siguientes rIFN-γ terapia, en las que O2-. Producción no fue sostenida, o asociada a cualquier cambio en el citocromo b-558 niveles [52]. En algunos pacientes, rIFN-γ se asoció con la aparición de un pequeño subconjunto de monocitos circulantes (1% a 20%) que se NBT-positivas, lo que sugiere que un posible mecanismo por el cual rIFN-γ puede beneficiar a pacientes con CGD fue en parte por corregir el defecto respiratorias irrumpieron en un subconjunto de monocitos. Aunque parecía que rIFN-γ terapia en la gran mayoría de pacientes con CGD no se debió al aumento de neutrófilos actividad NADPH oxidasa, el mecanismo de rIFN-γ acción en pacientes con CGD sigue siendo desconocido. Un estudio realizado por Ahlin et al. [53] mostró que rIFN-γ tratamiento de pacientes con CGD se asoció con una producción aumentada de óxido nítrico por los neutrófilos polimorfonucleares. Un amplio estudio de seguimiento de 76 pacientes con CGD que recibió rIFN-γ comprobó que su uso prolongado en pacientes con CGD parece ser seguro y mostró persistente reducción en la frecuencia de infección grave y la mortalidad [54]. En estudios recientes se busca en el citocromo b-558 la expresión génica en Brasil [55] y Japón [56] encontraron un aumento total de ARN mensajero (ARNm) en los niveles de la CGD de los pacientes lo que sugiere que las células rIFN-γ mRNA mejora de empalme y llegó a la conclusión de que rIFN-γ parcialmente, corrige un defecto de procesamiento nuclear. Estos estudios han dado lugar al consenso de que sólo raras variantes con mutaciones del sitio de empalme se puede mejorar con rIFN-γ terapia. rIFN-γ terapia es relativamente caro debido al alto costo de los interferones recombinantes humanos, los grandes dosis y prolongado curso de administración necesarias para lograr el máximo de las tasas de respuesta en los receptores, y no es administrada rutinariamente como profilaxis en Europa.

Una cura para el CGD

Tras el éxito de uso alogénico de médula ósea, los trasplantes para el tratamiento de niños con inmunodeficiencia combinada severa deficiencia [57]. Goudemand y colegas [58] hizo el primer intento de tratar un caso de CGD usando el trasplante de médula ósea (TMO). Aunque en este caso el trasplante no después de dos meses debido al rechazo de tejidos recientes avances en BMT conocimientos y la tecnología han llevado a convertirse en un BMT éxito opción de tratamiento para pacientes con CGD. Una reciente revisión de los casos reveló que el 20 de CGD 24 pacientes están vivos y libres de la enfermedad 1-7 años después de trasplante [59]. TMO puede ser realizado con éxito para la CGD y sigue siendo una opción atractiva para los niños que tienen un hermano HLA acompañado de donantes y útil en determinados casos muy severos en los que la terapia profiláctica es problemático, aunque en muchos casos, los donantes pueden ser difíciles de encontrar.

La terapia génica consiste en la permanente corrección genética de las células madre hematopoyéticas en un vector que se utiliza para llevar la corrección de genes en las células que luego se vuelven a introducir en el cuerpo. CGD es un buen candidato para la terapia génica debido a los bajos niveles funcionales de los fagocitos se espera que proporcione una actividad significativa contra los microbios patógenos. En 1992, Thrasher y colegas [60] utilizan líneas celulares de pacientes con defectos p47phox como objetivos para la reconstitución usando retrovirus mediada por la transferencia de genes, lo cual crea un modelo in vitro de la terapia génica para esta enfermedad. Esto fue seguido en breve por retrovirus mediada por la transferencia de genes de cDNA gp91phox de los pacientes con X-CGD vinculados funcional para reconstituir la actividad NADPH oxidasa-B en líneas celulares [61]. La reconstitución de la actividad NADPH oxidasa en las líneas celulares procedentes de tres pacientes no relacionados, cada uno de los cuales había un defecto molecular en el gen, sugiere que X-CGD sería un adecuado tratamiento para la enfermedad de la terapia génica. CGD modelos de ratones se han desarrollado por la interrupción de genes, y los estudios preclínicos en animales utilizando estos vectores retrovirales recombinantes han demostrado la reconstitución funcional normal de neutrófilos y el aumento de la resistencia a patógenos como Aspergillus fumigatus, Burkholderia cepacia y Staphylococcus aureus [62]. Estos estudios se extendieron a las líneas celulares humanas, donde los vectores retrovirales para restablecer la NADPH oxidasa actividad fue probada en humanos leucemia mieloide líneas de células defectuosas en la producción de superóxido, así como en la enseñanza primaria células CD34 + obtenidas a partir de X-CGD pacientes. Se demostró que el nivel de O2-. Fagocitos en la producción de derivados de transduced células fue del 69% de los niveles normales [63]. En los EE.UU., CGD la terapia génica ensayos clínicos dirigidos tanto la más común ligada al X forma de CGD, así como la forma autosómica recesiva de la enfermedad. Malech y colegas [64] aislado de las células madre hematopoyéticas de cuatro X-CGD pacientes, las células infectadas con un retrovirus que contiene el gen normal gp91phox, creció el transfectadas las células en cultivo, y infundido a volver a la original de los pacientes que las células se obtuvieron . Tres de los cuatro pacientes habían sostenido y continuo de producción de bajos niveles de neutrófilos reconstituido durante 6 a 14 meses. De aún mayor interés, aunque todavía no se entiende, es la conclusión de que dos de los pacientes que tenían infecciones del hígado que resistieron la cura de los métodos convencionales resueltos durante el curso del tratamiento [64]. Esto sugiere que la terapia génica podría también ser eficaz en el tratamiento de pacientes con CGD intratable infecciones graves, aunque más específico y largo plazo se necesitan estudios.

Ensayos de terapia génica para la CGD en Europa comenzó en 2004 a través de los esfuerzos de colaboración en Frankfurt y Londres. Hasta el momento, dos pacientes han sido tratados con vectores retrovirales y alentadores resultados muestran que tanto los pacientes tienen niveles significativos de genes y células corregidas son clínicamente bien (comunicación personal). La terapia génica representa una gran promesa como una alternativa de tratamiento para los pacientes sin los donantes de médula adecuado o cuando BMT no es una opción de tratamiento viable.

Prospectives

Se estima que uno de cada 250000 bebés nace con CGD, aunque los síntomas de la enfermedad pueden no aparecer hasta después de los primeros meses de edad. Los primeros informes documentados la supervivencia de los pacientes más allá de 7 años de edad como 21% [65] que desde entonces ha mejorado considerablemente debido a los avances en los tratamientos, y el uso profiláctico de antibacterianos ha visto una reducción significativa de las complicaciones infecciosas. Durante la última década ha habido importantes avances en la investigación científica en los mecanismos subyacentes de CGD. Una reciente búsqueda en la base de datos Pubmed NIH mostraron más de 2500 publicaciones científicas en CGD que data de tiempos tan remotos como 1959. El registro Europeo de CGD (financiado por el Fideicomiso de Investigación CGD) que actualmente contiene datos sobre 490 pacientes con CGD que proporciona una gran cantidad de información para los científicos, médicos, enfermeras y pacientes por igual. En el Reino Unido, la CGD Fiduciario de Investigación y del Grupo de Apoyo es un grupo activo que supervisar y apoyar CGD pacientes con sede en Gran Bretaña, además de la recaudación de dinero y la financiación de la investigación en CGD [66]. La mejora de diagnóstico asegura que los pacientes con CGD se administra con eficacia y muchas personas con CGD puede llevar a una vida normal con pocos problemas.

Declaración de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Agradecimientos

Me gustaría ampliar gracias a David Goldblatt y Adrian Thrasher, del Instituto de Salud Infantil y Gran Ormond Street Hospital y Susan Walsh desde el Reino Unido CGD Investigación Fiduciario para que envíen sus comentarios sobre este manuscrito.