Mediators of Inflammation, 2006; 2006(3): (más artículos en esta revista)

ApoE polimorfismo está asociado con la proteína C reactiva en los países de bajos de colesterol HDL y los miembros de la familia en temas Normolipidemic

Hindawi Publishing Corporation
Juhani Kahri [1], Aino-Soro Paavonen [1, 2], Christian Ehnholm [3], Marja-Riitta Taskinen [1]

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Resumen

El estudio fue dirigido a comparar los parámetros inflamatorios entre los transportistas de apoE4 isoformas (apoE4 / 3, apoE4 / 2, y apoE4 / 4 fenotipos) y los de ejecución sin apoE3 isoforma apoE4 isoforma (apoE3 / 3 fenotipos y apoE2 / 3 fenotipos). Las concentraciones séricas de hsCRP, sVCAM-1, sICAM-1, y SE-selectina se midió en 211 sujetos de bajo finlandés-HDL y familias en 157 normolipidemic temas. Los sujetos con isoforma apoE4 tiene menor concentración sérica de hsCRP, tanto en bajos de colesterol HDL miembros de la familia (p <0,05) y en normolipidemic (p <0,01). Las diferencias en los valores de la PCR sérica sigue siendo significativa después del ajuste por edad, IMC, tabaquismo, hipertensión, el género, las lipoproteínas de variables, y número de familia. Se concluye que la apoE fenotipo tiene una fuerte influencia en los valores de la PCR sérica.

INTRODUCCIÓN

Un gran cuerpo de evidencia indica que, bajo grado de inflamación en el endotelio vascular promueve la aterogénesis [1, 2]. Esto se pone de manifiesto indirectamente por el hecho de que varios marcadores de inflamación están vinculados a un mayor riesgo de aterosclerosis. Alto CRP sensible (hsCRP) ha informado a asociarse con un mayor riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte súbita de causa cardíaca, y enfermedad arterial periférica [3]. Además, hsCRP ha demostrado predecir el primer evento cardiovascular mejor que las lipoproteínas de baja densidad del colesterol (LDL-C) [3].

El reclutamiento de células inflamatorias de la circulación y su transendothelial la migración es una de las primeras etapas de la aterogénesis [3]. Endotelio vascular expresa moléculas de adhesión celular (CAM) en respuesta a varios estímulos inflamatorios [4]. Las pruebas para el papel de la CAM en la patogénesis de la aterosclerosis ha surgido a partir de estudios experimentales han demostrado que la expresión focal de moléculas de adhesión en placas ateroscleróticas [4 - 6].

Diferentes CAM tienen diversas funciones en la vasculatura. Selectins y sus ligandos están involucrados en los primeros pasos en la adhesión de leucocitos a los sitios de lesión endotelial, ya que mediar en el material rodante y la inmovilización de los leucocitos en la pared vascular [1, 2]. Molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la adhesión celular vascular molécula-1 (VCAM-1) inducir firme adhesión de células inflamatorias a la superficie vascular [3]. En general, tanto soluble ICAM-1 (sICAM-1) y soluble VCAM-1 (sVCAM-1) se han vinculado al aumento del riesgo de aterosclerosis [7 - 9].

Apolipoproteína E (apoE) se secreta de hepatocitos y macrófagos. ApoE es transportado en las lipoproteínas, y que regula la absorción hepática de lipoproteínas remanentes y facilita el eflujo de colesterol de células espumosas [10]. Además, apoE tiene un papel central en la inflamación y la mediación en el sistema nervioso central respuesta a la lesión [11 - 13]. Existen tres isoformas comunes ApoE, designado E2, E3 y E4, que son codificadas por distintos alelos en el cromosoma humano 19. ApoE isoformas se distribuyen en seis diferentes fenotipos E2 / 2, E2 / 3, E3 / 3, E4 / 2, E4 / 3 y E4 / 4 [10]. La presencia de la isoforma E4 se asocia con las enfermedades coronarias [14] y con el inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer [15].

Hasta el momento, hay escasos datos sobre la apoE polimorfismo en relación con los parámetros de la inflamación. Mänttäri et al [16] mostró que los hombres con dislipidemia E4 / 4, E4 / 3 y E4 / 2 fenotipos exposición más bajos los valores de la PCR que a los hombres el desempeño de otros fenotipos apoE. En un informe reciente de März et al [17], los portadores de alelo apoE2 y apoE3 / 3 homocigosis tenian niveles significativamente más altos de CRP que los individuos con los genotipos apoE3 / 4 y apoE4 / 4. En dislipidemia hombres y mujeres, proteína C reactiva se ha informado a ser menor en sujetos con uno o dos copias del alelo E4 que en aquellos con cero alelo E4 [18]. Paradójicamente, el alelo E4 se ha asociado con una mayor reacción inflamatoria después de bypass cardiopulmonar [19]. En consonancia, los ratones transgénicos que expresan el alelo E4 tienen más sistémico y el cerebro elevaciones de citoquinas proinflamatorias que los transportistas E3 [20].

Se postula que la apoE fenotipo, como un componente crítico en los procesos inflamatorios, puede influir en los niveles de marcadores de inflamación. HDL Se ha demostrado que la exposición propiedades antiinflamatorias mediante la inhibición de citocinas inducidas por la expresión de moléculas de adhesión [21 - 23]. Por el contrario, inflamación aguda proceso puede disminuir la concentración de HDL y, por tanto, comprometer su función antiaterogénicos [24, 25]. Curiosamente, el reciclado de apoE está estrechamente relacionada con el metabolismo de HDL [26]. Por eso estudiaron los efectos de fenotipo apoE sobre los niveles de CRP y estafas en una muestra de finlandés-HDL bajo y las familias en normolipidemic temas.

Sujetos y métodos

Los sujetos estudiados fueron contratados de acuerdo con el protocolo de estudio como se informó anteriormente [27]. Para identificar los niveles bajos de HDL familias, parientes de primer grado de la probands fueron examinados. Los miembros de la familia se codificaron como afectados si sus niveles de HDL-C estaban por debajo del percentil 10 niveles límites. Si al menos dos sujetos afectados fueron identificados en la familia, todos los disponibles de segundo grado y parientes se estableció contacto con los cónyuges e incluidos en el estudio. Las muestras de sangre para los lípidos y las lipoproteínas de análisis fueron tomadas en la misma visita como parámetros de la inflamación y, por tanto, los lípidos y las lipoproteínas de valores en este estudio representan los valores de esa visita, y no los de la visita exploratoria. En total, 211 bajos-HDL miembros de la familia y 157 personas habían normolipidemic medidas de apoE su fenotipo, hsCRP, y sVCAM-1 concentraciones. Diecisiete bajos de colesterol HDL sujetos tuvieron historia de las enfermedades del corazón. El normolipidemic grupo de voluntarios sanos y normolipidemic cónyuges de los niveles bajos de HDL familias. Se les exige que no da señales de las enfermedades del corazón o diabetes, y no la medicación hipolipemiante. El tabaco de los pacientes se clasifican en fumadores actuales y no fumadores (incluidos los exsmokers). La hipertensión se define como una percepción de uso de fármacos antihipertensivos, la presión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg, o presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg. Uso de estrógenos se definió como cualquier medio de la administración de estrógenos (anticonceptivos orales, oral o transdérmica o postmenopáusicas la terapia de reemplazo hormonal). Muestras de sangre venosa se recogieron después de la noche a la mañana en ayunas. El suero fue separado y que se utiliza para mediciones de la bioquímica. De lípidos y lipoproteínas de mediciones se realizaron a partir de suero, tal como se describe anteriormente [27]. Los niveles séricos de sICAM-1, sVCAM-1, y SE-selectina se midió utilizando comercialmente disponibles a base de anticuerpos monoclonales pruebas ELISA (R & D Systems, Minneapolis, MN, EE.UU.). Suero PCR altamente sensible (hsCRP) se determinó mediante un kit comercial de Medix Biochemica, Kauniainen, Finlandia. Los sujetos con niveles de PCR más de 10 mg / l se han excluido. ApoE fenotipo se determinó por el método de Havekes et al [28]. Las comparaciones estadísticas de los exámenes clínicos y los parámetros bioquímicos se realizaron con SPSS 11,0 para Windows (SPSS Inc, Chigaco, IL, EE.UU.). Los datos son expresados como media ± error estándar de la media (SEM). Las variables continuas fueron comparadas entre dos grupos de prueba t de Student. Las variables con distribución se nonnormal log 10 - transformado antes de comparación. P <.05 se consideró significativa (dos colas). La distribución de frecuencias entre los grupos se comparó con la prueba de ji al cuadrado. Los coeficientes de correlación entre la bioquímica y características clínicas fueron examinadas por la correlación de Pearson para las variables continuas. Análisis de regresión múltiple se realizó para determinar la contribución relativa de las diferentes variables que hsCRP y sVCAM-1 valores. En los niveles bajos de HDL grupo, los temas provenían de 47 familias diferentes. Diez familias tiene un solo tema, y cinco familias se habían 11-16 temas. Debido a que los temas presentes en la cohorte no son independientes, hemos utilizado el número de familia (lo que indica que pertenecen a una determinada familia) como una variable aleatoria. Familia-ajustado en función del número de registro de residuos y registro de CRP VCAM han sido utilizados en el modelo de regresión múltiple de bajo HDL miembros de la familia. Dado que los sujetos control no guardaban relación, la familia-el número de ajuste se realizó sólo en los niveles bajos de HDL.

RESULTADOS

Los efectos de la apoE fenotipo se estudió mediante la división de temas en dos subgrupos (apoE grupos): en el grupo E3, que incluía E3 / 2 y E3 / 3 fenotipos, y en la E4 grupo que incluía E4 / 2, E4 / 3, y E4 / 4 fenotipos. Clínicas y bioquímicas características de los sujetos de estudio se presentan en la Tabla 1.

El cuadro 2 muestra que los niveles séricos hsCRP valores fueron significativamente inferiores en la E4 que en el E3 subgrupo tanto en los niveles bajos de HDL (p <.01) y en el grupo normolipidemic (P <.05) después del ajuste por edad, IMC , Suero de apoA-I, apoA-II, apoB, HDL-C, LDL-C, triglicéridos, el tabaquismo, la hipertensión, y la perspectiva de género en normolipidemic temas, y después de ajuste adicional para la familia en el número de bajos de colesterol HDL. La concentración sérica de sVCAM-1 fue significativamente menor en el grupo E4 que en el E3 grupo de bajos de colesterol HDL (p <.01), pero la importancia desaparecido después del ajuste para la familia número (Cuadro 2]. Análisis de regresión múltiple reveló que apoE fenotipo es un importante predictor de suero hsCRP, tanto en valores bajos de colesterol HDL y normolipidemic temas (P = .023 y P = .011, respectivamente) (Tabla 3]. El estrógeno utilizado fue también un fuerte predictor de hsCRP concentración sérica de bajos de colesterol HDL (p = .026), así como en temas normolpidemic (P = .036) (Tabla 3]

DISCUSIÓN

El principal hallazgo del presente estudio es que los sujetos que presentan el alelo apoE4 han disminuido los niveles séricos de hsCRP. Esta es una observación interesante, ya que ApoE desempeña un papel fundamental en la inflamación y la aterosclerosis. ApoE ratones knockout son especialmente propensos a la aterosclerosis [10] y de morir de lipopolisacárido (LPS) inducida por la sepsis [11]. ApoE participa en el eflujo de colesterol, y se ha observado para ser reciclados de triglicéridos, las lipoproteínas ricas en partículas de HDL-[10, 26]. En ratones, la inyección exógena apoE ha demostrado que el LPS disminución de la producción de citoquinas proinflamatorias, por la probable disminución de la liberación de citocinas de los macrófagos, que estuvo acompañado por la reducción de la mortalidad [11]. CRP y apoE concentraciones son inversamente proporcionales a los pacientes obesos [12]. Además, CRP humanos la expresión del transgen se ha demostrado que causa la aterosclerosis acelerada en apolipoproteína E-ratones deficientes [13]. Así, según estos estudios, el papel de la apoE en la aterosclerosis y la inflamación puede ser de protección.

A pesar de la importancia de la apoE en el proceso inflamatorio, a sólo unos pocos estudios han vinculado a apoE polimorfismos parámetros inflamatorios. En el sistema nervioso central, apoE4 se ha notificado a ser menos eficaz que apoE3 o apoE2 a la supresión de la activación de la microglia en cultivo celular modelos de inflamación del cerebro [29]. Ratones transgénicos que expresan el alelo apoE4 tienen significativamente mayor sistémica y el cerebro elevaciones de citoquinas proinflamatorias TNF-alfa e IL-6 en comparación con sus homólogos apoE3 [20]. En el presente estudio, los hsCRP concentración fue significativamente inferior en los sujetos que exhiben alelo apoE4 que en los que exhiben otros alelos. Del mismo modo, Mänttäri y asociados demostrado, en una población de 179 hombres con dislipidemia finlandés, que los sujetos con apoE4 / 3 fenotipo presentaron menor concentración de CRP significa que aquellos con apoE3 / 3 fenotipo [16]. En japonés americanos, los valores de la PCR se han notificado a ser significativamente mayor en apoE2 los transportistas que en apoE3 o apoE4 transportistas, y similares entre apoE3 y apoE4 los transportistas [30]. De acuerdo con datos del japonés, alemán pacientes con o sin enfermedad coronaria también mostraron mayores valores de la PCR en apoE2 los transportistas que en apoE3 / 4 heterocigotos o en apoE4 / 4 homocigosis [17]. Sin embargo, CRP también fue significativamente superior en apoE3 / 3 que en homocigosis apoE3 / 4 heterocigotos o en apoE4 / 4 homocigosis [17]. Del mismo modo, en el Cardiovascular Health Study [31], los valores de la PCR fueron inferiores en apoE4 positivos que negativos en apoE4 las personas independientemente de la cantidad de alcohol utilizado. De este modo, los datos actuales ampliar el ámbito de estas observaciones anteriores a una cohorte de bajo HDL miembros de la familia, así como a normolipidemic temas.

Los mecanismos que subyacen bajo los valores de la PCR sérica en apoE4 los transportistas en este estudio, y en trabajos anteriores [16 - 18, 31] no están claros. Desde apoE fenotipo se mantuvo como un predictor de hsCRP en el modelo de regresión múltiple, la diferencia entre apoE4 y apoE3 grupos no pueden ser explicados por factores de confusión, tales como el uso de estrógenos. Una explicación, se propuso inicialmente en März y asociados [17], podría ser que el metabolismo de PCR se relaciona con mevalonate vía. En los transportistas de apoE4, la vía mevalonate puede no estar regulados como consecuencia la disminución de PCR [17].

La baja observada en suero los valores de la PCR en apoE4 transportistas en el presente estudio, y al parecer bajo los valores de la PCR en apoE4 transportistas en trabajos anteriores [16 - 18, 31], son desconcertantes resultados desde apoE4 alelo se asocia a un mayor riesgo de aterosclerosis [14] . Sin embargo, en el presente estudio, los niveles bajos de HDL miembros de la familia dentro del grupo E4 tenían un perfil lipídico aterogénico: tenían mayores concentraciones de apoB, una tendencia a una mayor triglicéridos séricos, y menor concentración de HDL-C en comparación con el grupo E3 . De este modo, los cambios en las lipoproteínas en lugar de cambios en los parámetros inflamatorios puede explicar la atherogenity de alelo apoE4.

Se concluye que la apoE fenotipo tiene una fuerte influencia sobre la proteína C-reactiva. ApoE puede ser una doble cara de proteínas con diferentes acciones en el metabolismo lipídico y la inflamación.

Damos las gracias a todos los temas de estudio que participan en este estudio. Virve Naatti, Helinä PERTTUNEN-NIO, Hannele y Hilden se agradece por su excelente asistencia técnica. Esta labor fue apoyada por las subvenciones del finlandés Cardiovascular Research Foundation, especial importancia para el Estado de Donaciones para la investigación en ciencias de salud, el finlandés Sociedad Médica Duodecim, Sigrid Juselius La Fundación Internacional de Investigación Premios HDL, La Fundación Paulo, Aarne Fundación Koskelo, Maud Kuistila Fundación, y La Fundación Biomedicum Helsinki.