Mediators of Inflammation, 2006; 2006(4): (más artículos en esta revista)

Los niveles de Ghrelin, Leptina, TNF-α y la IL-6 en la cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular por VHB y VHD Infección

Hindawi Publishing Corporation
Huseyin Ataseven [1], Halil Ibrahim Bahcecioglu [1], Nalan Kuzu [2], Mehmet Yalniz [1], Selman Celebi [1], Ahmet Erensoy [3], Bilal Ustundag [4]

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados.

Resumen

Antecedentes y Objetivo. La malnutrición, un problema común en la cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular, puede deteriorarse fácilmente funciones de la clínica con el consiguiente mal pronóstico. Junto a la hiper catabólica estado frecuentemente encontrados en la enfermedad hepática crónica y HCC, la anorexia y la reducción de la ingesta de alimentos también empeoran la malnutrición. El recientemente descubierto la hormona ghrelin péptido actúa como contraparte de la leptina en la regulación de la ingesta de alimentos y utilización de materias grasas. El objetivo del presente estudio fue investigar el ghrelin y los niveles de leptina en la cirrosis y carcinoma hepatocelular debido a la hepatitis By virus D, y la asociación de la leptina y ghrelin con TNF-α, IL-6 y la severidad de la enfermedad. Materiales y métodos. Se midió el suero ghrelin, leptina, TNF-α, y niveles de IL-6 mediante medios específicos de inmunoensayo en 45 pacientes (23 cirrosis, el 22 de HCC) con el VHB y / o HDV y en 25 sujetos control. Resultados. En comparación con los controles, el suero ghrelin, TNF-α, y niveles de IL-6 fueron significativamente mayores en la cirrosis y carcinoma hepatocelular (P <.05), mientras que los niveles séricos de leptina se encontraron disminuyó (P <.05). Hubo una correlación positiva entre ghrelin y TNF-α, y una correlación negativa entre la leptina y de TNF-α (P <.05). Conclusión. En la cirrosis y carcinoma hepatocelular por VHB o HDV, los niveles séricos de ghrelin se incrementaron con la correspondiente disminución en las concentraciones séricas de leptina, que actúan como contrapartida fisiológica de ghrelin. El aumento de ghrelin es más prominente en Infantil C cirrosis y el nivel estuvo correlacionado con el TNF-α. La presencia de nutrición y de anormalidades metabólicas, incluyendo la desnutrición, cirrosis y carcinoma hepatocelular puede, al menos en parte, dilucidar ghrelin de alta y baja los niveles de leptina.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis viral es la principal causa de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (HCC) [1]. HCC es el quinto cáncer más común y la tercera causa de cáncer relacionados con la mortalidad en todo el mundo [2]. La malnutrición es un problema común en la cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Esto puede provocar deterioro de funciones clínicas con el consiguiente mal pronóstico [3 - 7]. Insuficiencia hepática ambas causas se redujo la síntesis de proteínas y una mayor ruptura de proteínas, que junto con la anorexia y la reducción de la ingesta de alimentos puede conducir a graves de malnutrición proteico energética y limitar la capacidad de regeneración y recuperación funcional del hígado [8].

Ghrelin es un nuevo ligando endógeno de la hormona del crecimiento (GH) receptor secretagogo que recientemente se ha aislado de humanos y ratas estómago [9]. Ghrelin controles de balance energético, el aumento de masa grasa y la deposición de la ingesta de alimentos a través de la activación del hipotálamo núcleos y la promoción de neuropéptido Y (NPY) y jochi relacionados con las proteínas (AGRP) expresión [10, 11]. Ghrelin administración estimula la secreción de GH independiente de GH hipotalámica liberadora de la hormona, y también causa el aumento de peso y la adiposidad de aumentar la ingesta de alimentos y reducir la utilización de grasa en los roedores [12, 13]. La leptina es una hormona peptídica y es predominantemente producida por adipocitos [14]. La leptina se postula para regular el balance energético de reprimir el apetito y el aumento del gasto energético [15 - 17]. El mecanismo de acción en el hipotálamo núcleos es antagónica a ghrelin: leptina inhibe NPY y AGRP [18]. También la leptina desempeña un papel en la modulación de la respuesta inmune y la inflamación. El aumento en la producción de leptina que se produce durante el proceso de infección e inflamación sugiere que la leptina es una parte de la cascada de citocinas [19, 20]. Los recientes la atención se ha centrado en el hígado profibrogenic papel de la leptina en modelos animales [21].

El efecto de ghrelin-al igual que la leptina no es exclusivamente la mediación directa de activación de los receptores hipotálamo, sino también por la modulación de citoquinas [22]. Tumor necrosis factor α (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6) son pleiotrópicos con numerosas citoquinas inmunológicas y metabólicas acciones [23, 24]. El TNF-α la actividad del sistema se incrementa en cirrosis hepática y, en general, el pensamiento de estar asociado con varios conocidos cirrhosisrelated complicaciones tales como hyperdynamic circulación, la susceptibilidad a la infección, y la encefalopatía hepática [25, 26].

IL-6 se considera en general un importante citocina en la red de citocinas que regulan las reacciones inmunitarias y las respuestas de fase aguda [27]. Un vínculo entre la IL-6 y la fibrosis del hígado o cirrosis También se ha informado [28]. La activación del sistema de citoquinas, como se observa en varias condiciones inflamatorias crónicas, entre ellas cirrosis hepática, puede resultar en un aumento del gasto energético y la reducción de la ingesta de alimentación [29].

Los pacientes con enfermedades crónicas del hígado por lo general exhiben una corporal magra como resultado de hypermetabolism. Ellos también sufren de una disminución de la ingesta de alimentos y la malnutrición y la condición de leptina se cree que está involucrado [30]. Sin embargo se han producido muy pocos informes sobre la asociación de ghrelin, leptina, y citocinas en la cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, en el presente estudio se evaluó el ghrelin y los niveles de leptina en la cirrosis y carcinoma hepatocelular debido a la hepatitis By virus D, y la asociación de la leptina y ghrelin con TNF-α, IL-6.

MATERIAL Y MÉTODOS
Los pacientes

Cuarenta y cinco pacientes (23 cirrosis, el 22 de HCC) con HBs Ag (+) y / o antidelta (+) se inscribieron para el estudio. El diagnóstico de cirrosis se basa en los hallazgos típicos de cirrosis hepática apariencia, esplenomegalia, várices esofágicas, ascitis y (por ecografía y endoscopia digestiva alta exámenes, con el apoyo de datos bioquímicos o histológicamente [31]]. El diagnóstico de CHC fue hecha de acuerdo a la clasificación de Barcelona [32]. Los criterios de exclusión se incluyen: (i) concomitante de complicaciones agudas, como hemorragia gastrointestinal, insuficiencia hepática, encefalopatía o signos clínicos de infección, (ii) la insuficiencia renal, (iii) el paciente fue tratado con medicamentos que alteran el metabolismo de los carbohidratos, o hipotálamo-pituitaria eje.

Veinticinco individuos sanos normales con historia clínica, examen físico, la química y la sangre sirvió como grupo control. El comité de ética local aprobó el protocolo de estudio. Por escrito el consentimiento informado se obtuvo previo a la inscripción.

Laboratorio de investigación y inmunoensayos

Todas las muestras de sangre fueron extraídas a las 08: 00-09: 00 horas después del ayuno nocturno. La aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, albúmina, bilirrubina total, y alphafetoprotein se midieron en departamento de bioquímica de rutina en la práctica clínica. Las muestras de suero de ghrelin, leptina, TNF-α y la IL-6 se almacenaron a -20 ° C. Ghrelin, la leptina, TNF-α, y niveles de IL-6 fueron analizados con kits de ELISA (TNF-α, IL-6 se compró kit de Bio-Source International Inc, 542, Flynn Road, Camarillo, California, EE.UU.; kit de Ghrelin Phoenix International, Inc, EE.UU.; Leptina y kit de DRG International, Inc, EE.UU.).

Los análisis estadísticos

Todos los datos fueron analizados mediante el software SPSS (Statistical Package para las Ciencias Sociales), versión 10,0 para Windows. Los datos se presentaron como media ± desviación estándar, a menos que se indique lo diferente. Las comparaciones entre grupos de sujetos se analizaron mediante el no paramétrico de Mann-Whitney U test. La relación entre ghrelin, leptina, TNF-α, IL-6, AFP, y la puntuación de Child-Pugh fueron determinados por la correlación de Spearman. Valor de P <.05 fue considerado estadísticamente significativo.

RESULTADOS

Demografía y características clínicas de control y los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1. La media de edad y el sexo entre el grupo control y grupo de cirrosis fueron similares (P> .05). Los pacientes en el grupo de HCC fueron mayores, y más probabilidades de ser los hombres que en los pacientes cirróticos y grupo control (P <.05). Todos los pacientes en cirrosis y carcinoma hepatocelular grupo fueron positivas para la hepatitis B antígeno de superficie. Antidelta anticore estuvo presente en el 43,5% de los cirróticos grupo y el 40,9% del grupo CHC. Presencia de HDV entre la cirrosis y HCC grupos fue similar (P> .05).

De acuerdo con Child-Pugh etapa, cinco (21,7%) de los 23 pacientes cirróticos fueron un Niño, ocho (34,8%) fueron Niño B, diez (43,5%) eran Child C, tres (13,6%) de los pacientes con HCC se Niño A, ocho (36,4%) fueron Niño B, once (50%) fueron Niño C.

Suero ghrelin, TNF-α, y niveles de IL-6 fueron significativamente mayores en la cirrosis y HCC grupos en comparación con el grupo control (P <.05). Por otro lado, los niveles séricos de leptina fueron significativamente inferiores a cirrosis y carcinoma hepatocelular grupos en comparación con el grupo control (P <.05). Estas diferencias no eran específicos de género en la cirrosis y HCC grupos (P> .05). Suero de ghrelin en los niveles C cirrosis Niño tiende a ser superior a un Niño cirrosis (P <.05). Los niveles séricos de ghrelin, leptina, TNF-α, IL-6, pruebas de función hepática, y alfa feto proteína (AFP) se muestran en la Tabla 2.

Una parte significativa correlación positiva se encontró entre ghrelin y TNF-α, (r: 0,290, P <.05). Hubo una correlación negativa entre leptina y ghrelin (r = 0,302, P <.05). Sin embargo, no se encontró correlación entre ghrelin, leptina y AST, ALT, AFP (P> .05). Correlaciones de ghrelin con la leptina y de TNF-α se muestran en las Figuras 1 y 2.

DISCUSIÓN

La infección por VHB es aún más grave la causa de la enfermedad hepática crónica en Turquía [33]. Turquía es uno de los países con endemicidad intermedia en la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [34]. Una mayor frecuencia de doble VHB / VHD la infección se ha descrito en pacientes de carcinoma hepatocelular y las consiguientes graves necro-inflamación puede ser un factor adicional para la promoción de HCC [35].

La nutrición y del metabolismo consecuencias de la cirrosis han despertado un considerable interés en los últimos diez años debido a la malnutrición y hypermetabolism se encuentran comúnmente en pacientes cirróticos [3]. Además, la malnutrición es un bien establecidos los factores de riesgo que influyen en la supervivencia en pacientes con cirrosis y puede modificar el pronóstico [36].

Ghrelin y la leptina son importantes reguladores del apetito y el balance de energía [22]. Existen numerosos estudios sobre el papel de la leptina en la malnutrición de los pacientes cirróticos. Pero poco se sabe acerca de la desnutrición en el VHB y el VHD coinfectados cirrosis y carcinoma hepatocelular. Este es el primer estudio sobre este tema.

De conformidad con el informe anterior [37], hemos establecido que los niveles séricos de ghrelin aumentó en cirrosis y carcinoma hepatocelular por VHB o HDV que el grupo control, mientras que la leptina se encontró disminuido en cirrosis y carcinoma hepatocelular.

La hormona descubierta recientemente, ghrelin, puede muy bien ser el puente que conecta con el metabolismo general. Como ghrelin anticipa el inicio de las comidas y las emisiones GH, se ha postulado que integra ghrelin anabolizantes cambios en el cuerpo. En catabólicos en situaciones como la cirrosis, los niveles de ghrelin planteadas pueden inducir a una combinación de aumento de la ingesta de alimentos, aumento de vaciado gástrico y la asimilación de alimentos. Estas acciones de ghrelin son lo contrario de lo que la leptina reduce la ingesta de alimentos y elimina selectivamente la masa grasa. De este modo, ambos péptidos pueden actuar como fisiológicos reguladores de balance de energía en una amplia gama [38].

Varios estudios han demostrado que los niveles circulantes de leptina son moderadamente elevados en pacientes con cirrosis alcohólica [39, 40]. Mientras que algunos estudios han apoyado estos hallazgos, otros han reducido los niveles séricos de leptina en pacientes con cirrosis posthepatitis [30, 41 - 45]. Además, el estado nutricional de cirróticos casos representa una amplia gama, de normal a la malnutrición grave, relacionada con la gravedad de la enfermedad [7, 41]. Es bien sabido que la resistencia a la insulina está presente en la cirrosis por VHC o de alcohol [46, 47]. La resistencia a la insulina, por lo tanto, bien podría explicar los niveles elevados de leptina en estos pacientes. La leptina es producida principalmente por adipocitos. Greco AV et al [44] demostraron que la disminución en los niveles circulantes de leptina firmemente refleja el grado de desnutrición y la masa grasa en la cirrosis posthepatitis. La resistencia a la insulina es menos común en la cirrosis por VHB o HDV que el alcohol o el VHC. Hypoleptinemia, por lo tanto, bien podría ser una consecuencia de la desnutrición y la reducción de masa grasa por el VHB o HDV cirrosis en lugar de la resistencia a la insulina.

Ghrelin los niveles séricos fueron significativamente elevados en la cirrosis infantil C en comparación con el Niño de grado (P <.05). Dado que el riesgo de descompensación metabólica y complicaciones clínicas aumenta con la clasificación del niño [48], ghrelin podría contrarrestar estos problemas en Infantil C cirrosis por sus diversas funciones metabólicas, como la modulación del balance energético, la estimulación del apetito y la ingesta de alimentos.

De acuerdo con un estudio reciente [37], encontramos los niveles séricos de ghrelin significativamente elevados en HCC debido a VHB o HDV que en el grupo control. Mientras tanto, los niveles séricos de leptina en HCC fueron significativamente más bajos que en el grupo control. Suero ghrelin y las concentraciones de leptina, sin embargo, no fue diferente entre la cirrosis y carcinoma hepatocelular. Desde HCC compuesto predominantemente pacientes cirróticos con pacientes en el presente estudio, el cambio de leptina y ghrelin pueden ser pertinentes a las alteraciones metabólicas debido a la cirrosis en lugar de HCC. Tacke et al informaron de una correlación con la AFP, los niveles séricos de ghrelin. Sin embargo, nuestros resultados no corroboran esta conclusión.

Se encontró que el TNF-α aumentó significativamente en la cirrosis y carcinoma hepatocelular (P <.05, para ambos). Del mismo modo, el suero de IL-6 se incrementó en ambos grupos pero el cambio es más distintivo en HCC grupo (P <.001). El aumento endógeno TNF-α en la enfermedad avanzada del hígado es la creencia generalizada de que ser una consecuencia de insuficiencia hepática crónica, que se asocia con endotoxina que dependen de la estimulación de macrófagos y con una disminución en el aclaramiento de citoquinas [49]. Del mismo modo, un vínculo entre IL-6 y la fibrosis del hígado o cirrosis También se ha informado [28]. TNF-α e IL-6 parecen ser importantes mediadores cachectic proceso, aunque esta asociación no está completamente establecido [50, 51]. También Toda et al [52] informó de que la IL-6 tiene un efecto directo mitogénica en las células hepáticas stellate. La presencia de más destacado aumento de IL-6 en HCC puede estar vinculada a afectar mitogénica de IL-6.

En el presente estudio, TNF-α correlacionado positivamente con el ghrelin y negativamente con la leptina. La relación de ghrelin con TNF-α plantea la posibilidad de que el efecto directo de TNF-α o ghrelin a los efectos de la gravedad de la enfermedad a ambas ghrelin y TNF-α. El efecto de la leptina no es exclusivamente la mediación directa de activación de los receptores hipotálamo, sino también por la modulación de las citoquinas, como TNF-α [19, 20]. En el presente estudio, contrariamente a los informes anteriores, la presencia de correlación negativa entre el TNF-α y la leptina sugiere que el efecto de la gravedad de la enfermedad a la leptina es un factor más imperativo que el TNF-α en cirrosis y carcinoma hepatocelular por VHB o HDV.

En conclusión, ghrelin nivel es elevado, mientras que la leptina se redujeron en cirrosis y carcinoma hepatocelular por VHB y VHD. El aumento de los niveles de ghrelin, como contrapartida de una disminución de leptina, al menos, representa la malnutrición en estos pacientes. Además, la relación de ghrelin con citocinas y la clasificación de Child-Pugh etapa puede explicarse por el posible efecto de la gravedad de la enfermedad a ghrelin.