Mediators of Inflammation, 2006; 2006(4): (más artículos en esta revista)

Circulante elevada IL-1 β y TNF-alfa, e inalterada IL-6 en el primer trimestre de embarazos complicados Amenazados Aborto con un resultado adverso

Hindawi Publishing Corporation
Nicolaos Vitoratos, Constantinos Papadias, Emmanuel Economou, Evangelos Makrakis, Constantinos Panoulis, George Creatsas

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Resumen

El propósito del presente estudio fue evaluar el perfil de determinadas citocinas proinflamatorias en el suero materno de primer trimestre de embarazos complicados amenazadas aborto (TACP) y su importancia para los resultados obstétricos. Los niveles séricos de tipo Th1-citoquinas interleuquina-1 β (IL-1 β), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y de tipo Th2 citoquinas interleuquina 6 (IL-6) se midieron por ELISA, en 22 mujeres con TACP y resultado adverso al ingreso (grupo A) y en comparación con los niveles correspondientes de 31 de edad gestacional con ajuste TACP las mujeres con resultado satisfactorio y al ingreso (grupo B1) y la aprobación de la gestión (grupo B2) y 22 de edad gestacional de las mujeres corresponde con el primer trimestre sin complicaciones el embarazo (grupo C) que sirvió como control. U de Mann-Whitney o test de Wilcoxon se aplicó, según proceda, para comparar las diferencias entre los grupos. IL-1 β y TNF-alfa fueron detectados con niveles significativamente mayores en el grupo A, en comparación con todos los demás grupos. Por el contrario, niveles de IL-6 se han detectado con ninguna diferencia significativa entre todos los otros grupos estudiados. Se concluye que en el primer trimestre TACP con resultado adverso, una respuesta inmune, como se refleja en elevados materna IL-1 β, TNF-alfa, e inalterada niveles de IL-6, es relevante para un resultado negativo obstétrica.

INTRODUCCIÓN

El aborto espontáneo es la pérdida de un embarazo intrauterino sin intervención externa antes de las 20 semanas de gestación y se subdivide en amenaza de aborto, aborto inevitable, aborto incompleto, pérdida de aborto, aborto séptico, un aborto completo, y el aborto espontáneo recurrente [1]. Amenazados aborto se refiere a un dispositivo intrauterino viable de embarazo clínico acompañado de un dispositivo intrauterino fuente de sangrado vaginal sin dolor y con éxito o los resultados adversos del embarazo [2].

La red de citoquinas Se ha sugerido que participan en positiva o negativa evolución de los embarazos en curso [3]. La prevalencia de tipo Th2-citoquinas (secretada por T helper-2 y ciertas células antígeno-células presentadoras (vehículos blindados)) puede asociarse con éxito el embarazo, mientras que el predominio de tipo Th1-citoquinas (derivada de T-helper 1 células y vehículos blindados) puede ser indicativo de un embarazo patológico, tanto en animales de experimentación y en humanos [4, 5].

IL-1 β es un elemento esencial proinflamatorias, de tipo Th1 de citocinas, producidas por monocitos, macrófagos y células epiteliales. Su secreción conduce a la producción de factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), interferón (IFN-γ), IL-2, e IL-12 [6], uterotonic prostaglandina E 2 y / o metaloproteinasas de la matriz de membrana de las células fetales, así como en cuanto a promoción de la apoptosis la muerte celular en los tejidos fetales membrana [7]. Debido a estas propiedades, IL-1 β pueden expresar abortogenic acción. Por otro lado, elevación de IL-1 β niveles pueden aumentar la probabilidad de éxito y completar la implantación, y, durante el primer trimestre, también puede ofrecer el feto una mayor protección contra patógenos microbianos que estaban presentes en el útero antes del período de la concepción, durante el período de la concepción, o en los primeros postconception período [8].

TNF-alfa, una de tipo Th1 de citoquinas, se produce principalmente por los fagocitos mononucleares, células natural killer, y estimulada antígeno T-células. Al igual que la IL-1 β, TNF-alfa promueve la apoptosis la muerte celular en los tejidos fetales membrana [7] y se activa la coagulación a través de upregulating la novela prothrombinase, fgl2 [9]. El proinflamatorias, proapoptótico, procoagulante y propiedades de TNF-alfa probablemente contribuir a la amplia aceptación abortogenic perfil de esta citocina.

IL-6 es un multifuncional de tipo Th2 de citoquinas producidas por las células inmunitarias, fibroblastos, células endoteliales, adipocitos y miocitos [10]. El papel de la IL-6 expresión durante el embarazo, así como su valor predictivo de los resultados del embarazo, no es clara, aunque en general parece favorecer el éxito del embarazo [10]. IL-6 se considera como una de citoquinas proinflamatorias. Niveles elevados de IL-6 en la placenta, las células amniótico, y deciduas ha sido demostrada en los embarazos prematuros complicada por rotura prematura de las membranas, infección intrauterina, y la prematuridad [11]. Sin embargo, IL-6 también tiene propiedades antiinflamatorias. En este contexto, IL-6 se ha demostrado que induce la liberación de gonadotropina coriónica humana de Trofoblastos, dando lugar a una nueva cascada de la producción de progesterona, la liberación de citocinas Th2, por ejemplo, IL-4 y la supresión de citoquinas Th1 [12] .

A nuestro entender, no hay informes en suero materno IL-1 β niveles y un número limitado de informes a explorar el perfil de TNF-alfa [13] e IL-6 [2] en los niveles del primer trimestre amenazadas de aborto de embarazos complicados (TACP ), Y, por otra parte, no hay informes de evaluación de la pertinencia de los niveles séricos de la madre de todos estos tres citoquinas a resultados adversos obstétricos. Al investigar el perfil de IL-1 β, TNF-alfa y IL-6 niveles en suero materno de primer trimestre TACP adversas y con éxito y sin complicaciones de los embarazos, el presente estudio pretende aclarar si un desequilibrio entre los seleccionados de tipo Th1 y de tipo Th2 citoquinas Th1/Th2 que supone una ratio de cambio en el primer trimestre TACP tenga alguna relevancia para los posteriores resultados obstétricos.

MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio

Se trata de un estudio prospectivo, nonrandomized, de casos y controles estudio clínico realizado en una universidad basada en la maternidad del hospital y una universidad basada en la hormona de investigación y laboratorio.

Los participantes

Setenta y cinco mujeres nulíparas en el primer trimestre del embarazo, que se presenta en la 2 ª Académico Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Aretaieion, se matricularon en el estudio. La edad gestacional de todas las mujeres, sobre la base de mediciones de ultrasonidos, osciló entre el 7 y 10 semanas. Cincuenta y tres de ellos fueron admitidos con indicación de la amenaza de aborto, tal como se define por la presencia de sangrado vaginal [luz (definido como manchas solamente) o pesados], os cervical cerrado, feto viable y positiva con la actividad del corazón detectado por examen ultrasonográfico. Todas estas mujeres fueron hospitalizadas, y su gestión incluyen el reposo en cama embarazo y el bienestar de evaluación con β-gonadotropina coriónica humana evaluación y la evaluación de ultrasonido. Treinta y uno de cada 53 mujeres con amenaza de aborto (grupo A) fueron dados de alta después de la resolución de sangrado vaginal y U / S la confirmación de un feto viable. Veintidós (grupo B) de un total de 53 mujeres con amenaza de aborto presentado posteriormente profundo sangrado y la expulsión de los embriones o clínicos y ultrasonográficos nonviable signos de embarazo después de 7-12 días a partir de la admisión. Las mujeres de este grupo se realizó la evacuación de los productos de la concepción bajo anestesia general. El resto, 22 de 75 mujeres del mismo rango de edad gestacional fueron asintomáticos y reclutados como controles (grupo C). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) temas "edad> 35 años, (2) antecedentes de subfertilidad, (3) anterior, el aborto, (4) notable médico previo, cirugía ginecológica y la historia, (5) de fumar o los hábitos de alcohol y la ingesta de medicamentos. El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Ética de Aretaieion Hospital, y se obtuvo el consentimiento de todos los temas antes de la participación.

Los métodos de análisis

Muestras de sangre venosa se recogieron una vez (al ingreso) de las mujeres de los grupos ByC, y dos veces (en la admisión y descarga) de las mujeres del grupo A, 10 ml en tubos estériles sin anticoagulante antes de la administración de cualquier medicación. Todos los sueros fueron almacenados a -75 ° C hasta su análisis.

Las concentraciones séricas de IL-1 β se evaluaron, en dublicate, por una alta sensibilidad kit ELISA (HSLB50, RND Systems Europe, Ltd, Abingdon, Reino Unido). El rango de medición se 0.125-8 pg / mL, el intra y interassay coeficientes de variación fueron del 10,2% y 19,2%, respectivamente, y la sensibilidad analítica fue de 0,1 pg / ml. Las concentraciones séricas de TNF-alfa se estima, en dublicate, por una alta sensibilidad kit ELISA (HSTA00C, RND Systems Europe, Ltd, Abingdon, Reino Unido). El rango de medición se 0.5-32 pg / mL, el INTA-e inter-ensayo coeficientes de variación fueron del 8,8% y 12,6%, respectivamente, y la sensibilidad analítica fue 0,12 pg / mL. Las concentraciones séricas de IL-6 se evaluaron, en dublicate, por una alta sensibilidad kit ELISA (HSLB50, RND Systems Europe, Ltd, Abingdon, Reino Unido). El rango de medición se 0.156-10 pg / mL, el intra y interassay coeficientes de variación fueron del 7,8% y 9,2%, respectivamente, y la sensibilidad analítica fue de 0,04 pg / mL.

Distribución de IL-1 β, IL-6 y TNF-alfa concentraciones se realizarán las pruebas de normalidad con el uso de la Shapiro-Wilk test, y la hipótesis de que normalmente son distribuidos fue rechazada. Diferencias estadísticamente significativas en los valores de mediana entre los grupos se calcularon utilizando Mann-Whitney U test (unpaired diferencias) o test de Wilcoxon (pares de diferencias) y P-valores para valores de mediana inferior a .05 fueron consideradas como significativas. Los resultados se expresan como mediana (rango). El paquete estadístico SPSS 8.0 (Paquete de Estadística para las Ciencias Sociales, SPSS Inc, Chicago) se utilizó.

RESULTADOS

La mediana de edad fue similar entre todos los grupos estudiados: 30,4 (rango 21-34) años en el grupo A, 27,2 (rango 22-34) años en el grupo B, y el 27,3 (rango 22-34) años en el grupo C, (P = .34). Del mismo modo, la mediana de la edad gestacional no fueron diferentes entre todos los grupos estudiados: 8,5 (rango 8-10) semanas en el grupo A al ingreso, 8,7 (rango 8,1-10) semanas en el grupo B, y 8.2 (rango 8-9.8) semanas en grupo C, (P = .20). La mediana de edad gestacional del grupo A en la aprobación de la gestión fue de 9,6 (rango, 8,5-10,5)

El cuadro 1 muestra los niveles séricos de IL-1 β, IL-6 y TNF-alfa en el grupo A (sobre la admisión y en la gestión), así como de los grupos B y C (en la admisión / presentación).

En el Grupo A, IL-1 β, IL-6 y TNF-alfa en los valores de admisión son comparables a las que en la aprobación de la gestión (P = .9, .12 y .06, respectivamente), así como a las que se encuentran en el grupo C ( .55, .73 Y .07, respectivamente).

Admisión concentraciones séricas de IL-1 β en el grupo B fueron significativamente mayores en comparación con los del grupo A (P = .001), así como a los del grupo C (P = .001) (Figura 1].

Por otra parte, la admisión de valores séricos de TNF-alfa en el grupo B fueron significativamente mayores en comparación con los del grupo A (P <.001), así como a aquellos en el grupo C (P <.001) (Figura 2].

Por último, los niveles de IL-6 fueron comparables entre los tres grupos (grupo A versus Grupo B: P = .55, el grupo A versus Grupo C: P = .73, y el Grupo B frente al Grupo C: P = .33) (Figura 3].

DISCUSIÓN

Los datos de este estudio demuestran que (a) materna IL-1 β y TNF-alfa niveles son más altos en el primer trimestre TCAP con resultado adverso que en el primer trimestre TCAP con éxito, tanto en la admisión y descarga, y el primer trimestre sin complicaciones embarazo, (b) la maternidad niveles de IL-6 en el primer trimestre TCAP con resultados adversos son comparables a las del primer trimestre TCAP con éxito, tanto en la admisión y descarga, así como los que en el primer trimestre del embarazo sin complicaciones; (c ) Materna todos los IL-1 β, TNF-alfa, y niveles de IL-6 también son similares en el primer trimestre TCAP con éxito, tanto en la admisión y aprobación de la gestión, y en el primer trimestre del embarazo sin complicaciones.

Citocinas, como crítica immunoregulatory moléculas, encargada de determinar la naturaleza de una respuesta inmune, se ha demostrado que influyen en todas las etapas de reproducción, desempeña un papel fundamental en los resultados del embarazo.

Como Th1-tipo de citoquinas proinflamatorias, IL-1 β puede influir en la respuesta inmune Th1/Th2, con lo que implican en la creación con éxito de embarazo. Aunque sabe que altera la IL-1 β expresión, IL-1 β polimorfismos de genes funcionales no están asociados a periódicos aborto involuntario [14]. Similares niveles séricos de IL-1 β se ha informado en una gran población caucásica de las mujeres con antecedentes de tres o más embarazos consecutivos de pérdidas antes de las 20 semanas de gestación en comparación con los de mujeres sanas con un mínimo de dos nacidos vivos y sin antecedentes de embarazo pérdida [15]. Elevados de IL-1 β niveles séricos fueron reportados en el primer trimestre las mujeres embarazadas que presentan con el aborto inevitable y una historia de al menos 3 antes de abortos espontáneos consecutivos, esto en comparación con el primer trimestre las mujeres embarazadas que presentan su primer aborto involuntario debido a anomalías cromosómicas [ 16]. IL-1 β niveles séricos en el primer trimestre TACP nunca han sido evaluadas. En el presente estudio, IL-1 β niveles en suero materno durante el primer trimestre de aborters amenazadas miscarried que finalmente fueron significativamente más altos que los de las mujeres con el primer trimestre del embarazo sin complicaciones. Por lo tanto, elevados de IL-1 β niveles en el primer trimestre TACP no debe ser considerada como una compensación o de protección respuesta fisiológica, pero, en cambio, puede indicar probablemente inducida por citoquinas efectos perjudiciales sobre el embarazo continuación. Por otra parte, la maternidad IL-1 β niveles séricos en el primer trimestre TACP con pobres resultados fueron significativamente más altos que los que están en el primer trimestre TACP con buenos resultados, tanto en la admisión y aprobación de la gestión.

TNF-alfa es una proinflamatorias, proapoptótico, y procoagulante y, por tanto, abortogenic, principalmente de tipo Th1, citoquinas. Su producción es también en parte bajo control genético. Datos contradictorios informe que el TNF-alfa polimorfismos de genes funcionales no están correlacionados con aborto espontáneo recurrente (RSA) en los caucásicos [17] muestran una tendencia a asociarse con RSA [18], o asociado con un mayor riesgo de RSA [19]. En las mujeres embarazadas a <20 semanas de edad gestacional y con un historial de RSA, varios informes de acuerdo en que TNF-alfa niveles son elevados en comparación con los de mujeres embarazadas sanas a la misma edad gestacional [20, 21]. Más importante aún, dos estudios informe o sin modificaciones el aumento de TNF-alfa en la producción de sangre periférica de nonpregnant las mujeres con un historial de RSA, cuando la sangre se cultivó en presencia de phytohemagglutinine (PHA) [21] trofoblasto o células [4]. Datos contradictorios informe disminuido [22] o el aumento [23] TNF-alfa o en los niveles de inicio de síntomas de aborto espontáneo, respectivamente, en comparación con embarazos normales. TNF-alfa niveles similares a los que están en embarazo normal se registraron en aborto amenazó con un buen resultado [13]. No hay estudios de evaluación de TNF-alfa en los niveles del primer trimestre TACP con un resultado adverso. En el presente estudio, la elevada materna TNF-alfa en los niveles del primer trimestre TACP con un mal resultado, en comparación con aquellos sin complicaciones de embarazo y TACP con un buen resultado, un mayor apoyo abortogenic el papel de esta citoquina. Por otra parte, se asemeja materna IL-1 β, la maternidad TNF-alfa niveles fueron más altos en el primer trimestre TACP con pobres resultados que en el primer trimestre TACP con buenos resultados, tanto en la admisión y aprobación de la gestión. Este resultado, junto con los correspondientes resultado observado en la IL-1 β, además apoya la idea de que el primer trimestre TACP con resultado adverso puede ser una entidad inmunológicamente diferentes, al menos en comparación con el primer trimestre TACP con buen resultado. Por otra parte, todos estos resultados combinados indican la pertinencia de la elevación de tipo Th1 citocinas IL-1 β y TNF-alfa a un resultado adverso obstétrica en TACP.

IL-6 es una de tipo Th2, pro-, así como de citocinas antiinflamatorias. Debido a sus propiedades, IL-6 ha sido propuesto para contrarrestar los efectos perjudiciales de tipo Th1-citoquinas [2]. IL-6 también es producción determinada en parte por citoquinas genotipo. Datos contradictorios informe funcionales diferentes polimorfismos del gen IL-6 a estar bien [24] o no [17] asociado con la patogénesis de la RSA, o incluso a disminuir el riesgo de RSA [25]. No se observaron diferencias significativas que circulan en niveles de IL-6 se informó a las mujeres embarazadas a <20 semanas de gestación con RSA, en comparación con nonpregnant mujeres con antecedentes de aborto habitual, así como saludable nonpregnant la mujer [20]. Por otra parte, lipopolisacárido estimulada IL-6 en la producción de sangre periférica de las mujeres con nonpregnant RSA y, al menos, tres abortos espontáneos es similar a la de las mujeres con una historia de éxito de embarazo y no aborto involuntario [26]. Recientemente, sin modificaciones en suero materno niveles de IL-6 se presentan en mujeres con amenaza de aborto en comparación con los de embarazadas normales y nonpregnant mujeres, mientras que los valores significativamente más bajos se observaron en mujeres con aborto perdido [2]. En el presente estudio, el suero materno niveles de IL-6 en el primer trimestre TACP con resultado adverso se inalterada, en comparación con los del primer trimestre mujeres embarazadas sanas. Este resultado totalmente de acuerdo con que los datos de informes anteriores [2], sin embargo, por primera vez, se distingue entre positivos y negativos obstétrica resultados de primer trimestre TACP. Del mismo modo, el suero materno niveles de IL-6 en el primer trimestre TACP con resultado adverso se encontraron a ser comparables a las del primer trimestre TACP con buenos resultados, tanto en la admisión y aprobación de la gestión. Estos resultados en conjunto sugieren que, aunque no hay ninguna deficiencia Th2 en el primer trimestre TACP, sin embargo, un aumento de tipo Th1 respuesta inmune no puede ser contrarrestado por el estado natural de tipo Th2 respuesta inmune, lo que da lugar a resultados negativos obstétrica. Además, este resultado hace hincapié en que, en el primer trimestre TACP con resultado adverso, el cambio en la relación Th1/Th2 sólo se atribuye al aumento de tipo Th1-respuesta inmune y no a la reducción simultánea de tipo Th2 de la respuesta inmune, como se ha propuesto para otros tipos de aborto espontáneo [2]. En este contexto, este cambio representa una clara relación Th1/Th2 patrón de reforzar el concepto de la respuesta inmune diferente perfil en el primer trimestre TACP.

En el presente estudio, no se observaron diferencias en IL-1 β, TNF-alfa y IL-6 niveles del primer trimestre TACP con buenos resultados entre la admisión y aprobación de la gestión. Este resultado, de acuerdo con otros anteriormente publicados para los niveles de IL-6 [2], sugieren que entre los amenazados aborters acompañado por la gravedad de sangrado vaginal, con posterioridad obstétrica resultado se determina por el tipo de respuesta inmune y no por remisión de los síntomas ( sangrado vaginal). Por último, de acuerdo con los datos de informes anteriores, al menos por TNF-alfa [13], sin diferencias significativas en todos los sérico materno IL-1 β, TNF-alfa y IL-6 entre los niveles del primer trimestre TACP con buenos resultados, tanto al ingreso y la aprobación de la gestión, y el primer trimestre del embarazo sin complicaciones. Este resultado pone de relieve que en el primer trimestre TACP con buen resultado, la proporción Th1/Th2, como se refleja en el seleccionado citoquinas, se asemeja a uno de este embarazo saludable. Por lo tanto, el primer trimestre TACP con buen resultado es inmunológicamente similar a la del primer trimestre del embarazo sin complicaciones.

Una deficiencia de este estudio podría ser que los grupos de control con nonpregnant mujeres con antecedentes de amenaza de aborto y las reacciones adversas o resultado exitoso y saludable nonpregnant las mujeres no se incluyeron. Aunque ello no altera la conclusión principal del estudio, las comparaciones con estos grupos podría añadir información al concepto emergente de un distinguido respuesta inmune en el primer trimestre TACP con un resultado adverso. Además, los polimorfismos funcional de TNF-alfa e IL-6 genes, así como cromosómicas fetales cariotipo de abortivos tejido [27], ambas propuestas para influir en parte respectivos niveles de citoquinas no se evaluaron en este estudio. Sin embargo, es imposible evaluar todos estos parámetros perfil genético en los límites de un único estudio.

En conclusión, el primer trimestre TACP con resultados positivos obstétrica es inmunológicamente similar a la del primer trimestre del embarazo sin complicaciones. Por el contrario, un primer trimestre TACP con resultado adverso inmunológicamente representa una entidad separada de aborto espontáneo. Esta distinta respuesta inmune, que se caracteriza por elevados materna IL-1 β y TNF-alfa e inalterada niveles de IL-6, si se compara con el primer trimestre del embarazo sin complicaciones y TACP con un buen resultado, se traduce en un cambio de relación Th1/Th2 que es pertinente a un resultado adverso obstétrica. Otros estudios prospectivos entre ellos un gran número de primer trimestre aborters amenazado con buenos y malos resultados obstétricos y una extensa multivariable de regresión logística análisis son necesarios para aclarar si este tipo distinto de la respuesta inmune también puede ser racionalizado como un predictor negativo de los resultados obstétricos.