Epidemiologic Perspectives & Innovations, 2006; 3: 12-12 (más artículos en esta revista)

Generalizar en dos ensayos clínicos de la enfermedad de Lyme

BioMed Central
J Daniel Cameron (Cameron@LymeProject.com) [1]
[1] División de Medicina, Medical Associates Primera, 175 Main Street, Mt. Kisco, NY, 10549, EE.UU.

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Resumen
Objetivo

Para examinar el generalizar de dos Institutos Nacionales de Salud (NIH) financiado por doble ciego aleatorizado controlado con placebo en ensayos clínicos de pacientes con enfermedad crónica de la enfermedad de Lyme y determinar si la selección se debió a factores desfavorables los resultados.

Diseñar

Epidemiológica de la revisión de generalizar dos ensayos realizados por Klempner et al. En este trabajo se considera si el grupo de estudio fue representante de la crónica general de la enfermedad de Lyme población.

Resultados

En su artículo en The New England Journal of Medicine, Klempner et al. no para discutir las limitaciones de sus ensayos clínicos. Este estudio epidemiológico sostiene que sus resultados no son generalizables al conjunto de la población la enfermedad de Lyme. El fracaso del tratamiento reportados por los autores pueden ser el resultado de la inclusión de pacientes que permaneció enfermo después de una media de 4,7 años y un promedio de 3 cursos anteriores de tratamiento. Los pobres resultados citado en estos ensayos puede explicarse por haber seleccionado los pacientes que han sufrido retraso en el tratamiento o múltiples tratamientos sin éxito. Estos factores de selección no fueron abordados por los estudios "los autores, ni han sido discutidos por los encuestados. Los ensayos han sido sobre-interpretado por el NIH y ampliamente divulgado en un comunicado de prensa. Los resultados se han extrapolado a otros grupos de pacientes con la enfermedad de Lyme por los comentaristas, por un caso comentarista en un influyente revista médica, de salud y las compañías de seguros a negar el tratamiento antibiótico.

Conclusión

El Klempner et al. los ensayos se supone que son válidas internamente sobre la base de una prueba de control aleatorios (ECA) de diseño. Sin embargo, esta revisión sostiene que los juicios han limitado generalizar más allá del grupo selecto de pacientes con características como las que en el juicio. La aplicación de las conclusiones a las poblaciones destinatarias con características que difieren de los incluidos en estos ensayos es inadecuado y puede limitar las opciones para la enfermedad de Lyme crónica de pacientes que podrían beneficiarse de tratamiento antibiótico.

Fondo

Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la enfermedad de Lyme es la de más rápido crecimiento enfermedades transmitidas por vectores en los Estados Unidos con más de 40000 casos reportados durante 2001-2002, lo que representa un 40% anual de aumento de la incidencia [1]. Estudios de la década de 1990 indican que el número real de casos puede ser hasta doce veces mayor cuando el factoring en el subregistro [1]. Enzoótica ciclos de la enfermedad de Lyme puede mantenerse en una amplia gama de condiciones ecológicas [2, 3]. Cuarenta y nueve de los 50 estados y el Distrito de Columbia de los EE.UU. ha informado de casos de la enfermedad de Lyme de 1998 [4] Las zonas del país endémicas para la enfermedad de Lyme se han ampliado [5]. En Nueva York, durante un período de 11 años, los casos se han extendido por todo el estado original de la atención sureste [6]. Un número cada vez mayor también han sido reportados en el Reino Unido, Francia, y Suecia [3].

La enfermedad de Lyme presenta enormes desafíos debido al alto porcentaje de casos que se convierten en crónicas en ausencia de tratamiento precoz [7, 8] y la complejidad y el coste de la gestión del uso a largo plazo de antibióticos en el tratamiento de las enfermedades crónicas [9]. El número de casos de la enfermedad de Lyme crónica que se ha informado a ser tan bajas como 0,5% a un 13% por año en los pacientes tratados en el momento de una erupción eritema migrans [10 - 13]. Sin embargo, tantos como 34% a 62% desarrollaron la forma crónica de la enfermedad en dos estudios [7, 8]. Un tercio de pacientes con la enfermedad de Lyme en uno basado en la población de cohortes retrospectivo tratada a fines del decenio de 1980 se determinó que la enfermedad de Lyme crónica un promedio de 6,2 años después del tratamiento [7]. Dos tercios de la enfermedad de Lyme 215 pacientes diagnosticados en el Condado de Westchester, Nueva York, EE.UU. sigue siendo malos un promedio de 3,2 años después del tratamiento [8].

Análisis

El Klempner et al. ensayos que han aparecido en el New England Journal of Medicine examinaron los beneficios de tratar la enfermedad de Lyme crónica pacientes con un mes de ceftriaxona intravenosa seguido de ocho semanas de doxiciclina oral [14]. La enfermedad de Lyme crónica pacientes que recibieron antibióticos durante 90 días no eran más probabilidades de mejorar que los que recibieron placebo. La elevada tasa de fracaso del tratamiento del 60% fue significativamente mayor que el 0-37% las tasas de fracaso documentado en estudios previos de la enfermedad de Lyme crónica [15 - 20] (Tabla 1]. Por esta razón, parece prudente examinar la validez de las Conclusiones de los revisores en relación con el tratamiento, en general, crónica de la enfermedad de Lyme pacientes.

Validez interna de la enfermedad de Lyme pruebas realizadas por Klempner et al

Ciego, ensayos controlados aleatorios (ECA) son vistos como la prueba más fiable en caso de la medicina interna y validez externa puede suponer [21, 22]. Klempner et al. matriculados una población homogénea de pacientes, utilizó un diseño al azar, de tratamiento, placebo-control, el cegamiento, validado la calidad de vida medida de resultado, y la intención de tratar el análisis. El estudio sugiere que el tratamiento durante 3 meses no es mejor que el placebo para seleccionar una población que sigue siendo mal un promedio de 4,7 años después de una media de más de tres ciclos de tratamiento [14]. La evaluación de la validez interna de estos ensayos para estimar la eficacia en la población de estudio está más allá del alcance de este documento, para los efectos presentes, los resultados de los ensayos se supone que son válidas internamente, sobre la base del diseño de ECA. Sin embargo, el logro de validez interna no implica generalizar.

Generalizar de la enfermedad de Lyme pruebas realizadas por Klempner et al

Generalizar puede evaluarse teniendo en cuenta factores que pueden influir en el resultado de una intervención médica a través de variados entornos con diferentes poblaciones de pacientes [23]. Los autores de los ensayos no generalizar a discutir el médico todos los días.

Los investigadores de otras condiciones han demostrado las consecuencias cuando un estudio no aborda el grupo más amplio visto en la práctica clínica diaria. Jüni et al. cita la falta de eficacia de la terapia fibrinolítica para la sospecha de infección aguda de miocardio cuando la generalización de los resultados de un grupo de jóvenes a las personas de edad avanzada y cuando la generalización de la terapia fibrinolítica oportuna a los pacientes que presenten más de 12 horas después de la aparición de los síntomas [22].

Esta revisión examina si la enfermedad de Lyme pacientes que participaron en la Klempner et al. representan los ensayos con frecuencia en la práctica cotidiana. Sujetos fueron elegibles si se tratara de al menos 18 años de edad, tenía un historial de la enfermedad de Lyme adquirido en los Estados Unidos, y tenía al menos uno de los siguientes: una historia de un único o múltiples eritema lesión cutánea, a principios neurológicos o síntomas cardíacos atribuidos a la enfermedad de Lyme, radiculoneuropathy, o artritis de Lyme. Documentación de un médico de tratamiento previo de la enfermedad de Lyme aguda con un régimen antibiótico recomendado es también necesario. En el momento de la inscripción, todos los pacientes tenían uno o más de los siguientes síntomas que interfiere con su función: dolor musculoesquelético generalizado, deterioro cognitivo, dolor radicular, parestesias, o dysesthesias. Fatiga profunda suele ir acompañada uno de estos síntomas. Los síntomas crónicos tenía que haber comenzado el plazo de 6 meses después de la infección inicial con B. burgdorferi y tuvo que han persistido durante al menos 6 meses pero menos de 12 años.

Los pacientes fueron excluidos si tienen hipersensibilidad a la medicación, habían recibido previamente tratamiento antibiótico parenteral durante 60 días o más de sus actuales síntomas, había sinovitis inflamatoria activa, tenía una condición que coexisten que podría tener en cuenta para sus síntomas, o no pudieron abandonar la medicación que pueda interferir con la evaluación de su respuesta al régimen de tratamiento (por ejemplo, analgésicos narcóticos o prednisona en dosis de 10 mg por día o más). Los pacientes con una positiva cadena de la polimerasa de reacción (PCR) para la prueba B. burgdorferi DNA en el plasma o el líquido cefalorraquídeo al inicio del estudio fueron también excluidas.

Los resultados de los ensayos no son generalizables a los pacientes que reciben tratamiento crónico para la enfermedad de Lyme en los 6 meses siguientes a su presentación inicial, porque los investigadores excluyeron los pacientes de estos estudios. Crónica la enfermedad de Lyme se ha informado tan pronto como 2-4 semanas después del inicio de la enfermedad aguda [18, 24]. El impacto de la demora de tratamiento es poco conocido. Asch et al. describir una de cohortes retrospectivo de 215 pacientes con un promedio de 6 semanas demora en recibir tratamiento [8]. Sesenta y dos por ciento estaban enfermos una media de 3,2 años después de tratamiento inicial. Klempner El estudio no examinó el impacto de la demora en el tratamiento a largo plazo el fracaso del tratamiento. En el informe publicado, los autores no dejar muy claro que los participantes ya habían sido objeto de malos con la enfermedad de Lyme un promedio de 4,7 años en el momento de su inscripción en el estudio [14]. Información acerca de este potencial factor de selección se encuentra sólo en los cuadros - y no en los resultados o el resumen, cuando debería haber sido el fin de evitar una interpretación errónea de los resultados [14]. Klempner El informe no haya tenido la duración media de los participantes en el estudio «enfermedad en cuenta a la hora de interpretar los resultados da a los lectores que pueden inducir a error la impresión de que la Klempner et al. estudio pueden generalizarse a la población total de pacientes que presentan con persistencia de los síntomas y la historia de la enfermedad de Lyme.

Por otra parte, los resultados de los ensayos pueden no ser generalizables a la enfermedad de Lyme crónica pacientes que presenten para una primera o segunda retratamiento. Los autores no discutir la importancia de los participantes en el estudio la media de 3 cursos anteriores de los antibióticos [14]. Una vez más, este potencial factor de selección sólo se describen en los cuadros, más bien que, más apropiadamente, en la sección de resultados o el resumen [14]. Retratamiento inicial es a la vez común y con éxito en estudios anteriores [15 - 20, 25 - 27]. Al no inscribir a un número suficiente de pacientes que habían recibido menos de tres cursos anteriores de tratamiento, los investigadores pueden haber excluido el subgrupo de pacientes con la enfermedad de Lyme más probabilidades de beneficiarse de retratamiento.

Los investigadores sólo pueden sacar conclusiones sobre los 3 meses combinación de anticonceptivos orales y el tratamiento con antibióticos por vía intravenosa que fue elegida para el estudio y ya no se trata de tratamientos o la administración simultánea de múltiples antibióticos. Se desestimó el beneficio potencial del tratamiento más largo o de otras combinaciones de antibióticos diciendo "La experiencia con otras enfermedades infecciosas crónicas causadas por la persistencia de las bacterias (por ejemplo, la sífilis, la tuberculosis y la infección por Helicobacter) sugiere que es poco probable que más prolongada terapia antibiótica o un combinación diferente de los antibióticos se traduciría en una mayor mejora que se observó en este estudio "[[14], p.89]. Los autores no proporcionan referencias que apoyen esta declaración; prolongado uso de antibióticos o la administración simultánea de múltiples antibióticos han sido eficaces para la tuberculosis [28] y la infección por Helicobacter [29].

Los dos ensayos no pueden generalizarse a la enfermedad de Lyme crónica de pacientes que no han recibido nunca tratamiento, ya que estos pacientes fueron excluidos del estudio. Hasta un tercio de los pacientes nunca se presentan con el clásico eritema migrans erupción, la parálisis de Bell, la meningitis, bloqueo cardíaco, y / o la artritis, que son indicaciones de principios de la enfermedad de Lyme [17, 18, 20, 27]. No está claro que el mismo tratamiento que es efectivo para principios de Lyme será igualmente eficaz para la cruda crónica de Lyme. Tratamiento antibiótico prolongado sea necesario efectuar en los casos de Lyme crónica sin tratamiento.

Los autores no discutir las razones dos Klempner et al. Considerando que los juicios no los estudios anteriores mostraron un beneficio de retratamiento con antibióticos [15 - 20]. Wells destacó la necesidad de que los autores de los ensayos clínicos para mantenerse informado sobre los resultados de otros estudios pertinentes [30]. Hubo seis estudios previos de la enfermedad de Lyme crónica que describe diferentes regímenes de tratamiento y duración, y las poblaciones más amplias que las incluidas en el Klempner et al. ensayos (Tabla 1]. Tanto oral como intravenosa de antibióticos son eficaces para la tarde, crónicas, neurológicas, etapa 3 y la enfermedad de Lyme en Europa y los EE.UU.. La duración del tratamiento osciló entre 10 a 330 días. Teniendo en cuenta el estudio estrictamente definidas en la población Klempner et al. ensayos, los resultados de anteriores estudios de tratamiento no deben pasarse por alto cuando dibujo conclusiones generales acerca de los efectos de una más amplia población objetivo.

Mala interpretación de los resultados

El 12 de junio de 2001, el National Institutes of Health (NIH) emitió un comunicado de prensa titulado "Enfermedad de Lyme crónica no mejora los síntomas de tratamiento antibiótico intensivo." La liberación Klempner cita como sigue: "Pensamos que es poco probable que a más largo curso del tratamiento antibiótico o combinación diferente daría lugar a una mayor mejora de lo que hemos encontrado en estos estudios "[[31], p. 1]. La declaración no discutir el limitado de generalizar el estudio Klempner [31].

Tras los comentarios de los ensayos han desalentado a tratamiento para la enfermedad de Lyme crónica sin abordar sus limitaciones. Un examen de 2002 de Investigación en Artritis estos ensayos citados como prueba de que "el tratamiento prolongado con antibióticos para la sospecha de 'crónica, síndrome de la enfermedad de Lyme' es, por tanto, caro, ineficaz, la carga de efectos secundarios y debe evitarse" [[32], p.23]. Blacklow, en un resumen y comentario en el Diario Ciudadano Enfermedades Infecciosas, declaró que "es poco probable que retoques con antibióticos opciones y duraciones del tratamiento se deben modificar estos hallazgos" [[33], p. 1]. Esta conclusión se reafirma Klempner et al. "S despido del valor adicional de tratamiento antibiótico o una combinación diferente de antibióticos e incluso se expande sobre él en formas que no son sugeridas por los estudios de resultados.

Varios autores de otros estudios indebidamente citar la Klempner et al. ensayos para concluir que la enfermedad de Lyme crónica no es infeccioso. Los autores de un reciente ensayo clínico a principios de la enfermedad de Lyme [13] nota que "no hay pruebas científicas para justificar la prolongada terapia con antibióticos para los pacientes con cualquier manifestación de la enfermedad de Lyme, y nuestro estudio y el de otros [34] debería recibir más ayuda para desalentar esa práctica. Además, los antibióticos no son mejores que el placebo en el tratamiento de pacientes que llevan la etiqueta de 'crónica la enfermedad de Lyme, "probablemente porque la evidencia indica que esta entidad no es infecciosa" [[35], p.577]. Los autores hacen esta declaración sin citar evidencia que apoya la idea de que la crónica de la enfermedad de Lyme no es infecciosa, distinta de la Klempner juicios.

En otro trabajo publicado, citando la Klempner et al. ensayos como prueba de que después de síndrome de Lyme es distinta de la enfermedad de Lyme, los pacientes se dice que han "desarrollado un síndrome difuso de artralgia, mialgia, fatiga y dificultad subjetiva cognitivo durante o poco después LD" [[36], p.385 ]. Sin embargo, estos llamados "post-Lyme" síntomas son también típicos de la enfermedad de Lyme. Los autores no presentó pruebas claras de que la "post-Lyme, síndrome de" fue una enfermedad en los pacientes que sean evidentemente ya no infectados con Lyme espiroquetas.

Otro autor cita indebidamente los dos Klempner et al. ensayos para apoyar una posición de que la enfermedad de Lyme no es ni infecciosa ni inflamatoria. En un comentario editorial en el Journal of Infectious Diseases, Radolf examinó los dos juicios de importancia fundamental en el apoyo a la posición de que "la mayoría de los médicos y científicos, el llamado campamento principal, sostienen que PTCLD (post-tratamiento crónico la enfermedad de Lyme) ni tampoco inflamatorio infeccioso en la naturaleza "[[37], p.948], y que" los investigadores no han podido obtener convincente y reproducible pruebas, ya sea para la persistencia de la infección o inflamación en curso "[[37], p.948]. Radolf una segunda cita Klempner et al. documento [38] derivados de los mismos dos ensayos clínicos, declarando no había pruebas de la persistencia de la infección o viable por numerosas medidas, entre ellas las culturas y PCR, CSF pleocytosis, elevación de blanco sanguíneo, o el aumento de velocidad de sedimentación globular. Ni Radolf [37] ni Klempner et al. [38] examinó los pobres sensibilidad de estas pruebas para la enfermedad de Lyme crónica [15]. Por ejemplo, sólo uno de una serie de veinte y siete casos neurológicos de la enfermedad de Lyme presenta con una CSF pleocytosis caso y que tenía sólo el 7 células [15]. Por otra parte, PCR y la cultura pruebas sólo pueden ser de utilidad para los sujetos con la enfermedad de Lyme temprana que nunca han sido tratados con antibióticos [39]. Ni el aumento de blancas de la sangre, ni contar con velocidad de sedimentación es elevada en aguda o crónica la enfermedad de Lyme [40].

Un comentarista en una esquina del clínico publicado en JAMA [41] cita el Klempner et al. los juicios cuando el tratamiento contra el asesoramiento de un 58 años de edad el hombre con la enfermedad de Lyme crónica. El hombre, que vivía en el área endémica de Lyme de Martha's Vineyard, había sido malos durante 10 años. Este hombre tenía un historial de parálisis de Bell y en agosto de 1992, "se convirtió en menos mentalmente competente. Él no podía hacer simple matemática y se convirtió en depresión. En 1994, fue diagnosticado de la enfermedad de Lyme. En ese momento, él se quejó de dolor en el cuello que irradia a su hombro izquierdo y mano, entumecimiento y hormigueo en la mano, dolor de espalda que irradia en su pierna izquierda; bilateral conjunta dolores en ambos codos y, en menor medida, sus hombros; bilaterales tinnitus y visión borrosa periódico "[[41], p.1002]. El hombre fue tratado con prednisona en 1992. El tratamiento con antibióticos se retrasó hasta 1994. Los síntomas mejoran con cursos repetidos de tetraciclina oral y claritromicina, sólo que se repita. El ponente citó el Klempner et al. ensayos como prueba contra la utilidad de seguir el tratamiento con antibióticos. En vez de eso, aconseja el tratamiento para la fibromialgia, aunque admitió que el paciente no cumplía los criterios para esta condición. La fibromialgia tratamiento ha sido decepcionante para las personas con este tipo de la historia [42].

Por último, dos compañías de seguros de salud citar la Klempner et al. ensayos como justificación para no cubren el tratamiento con antibióticos intravenosos. Una política de la compañía afirma que "no cubrirá más allá de la terapia IV 28 días: para la Enfermedad de Lyme, sin examen y el aporte de una formación de Enfermedades Infecciosas Especialista aprobado por GHI-HMO." Por otra parte, la empresa "no cubrirá la terapia IV de Lyme Enfermedad crónica Enfermedad de Lyme o Post-Enfermedad de Lyme Síndrome sin la aportación de un profesional especialista en Enfermedades Infecciosas aprobado por GHI-HMO "[43]. Citando la Klempner et al. ensayos, [44] Cigna no cubre ningún tipo de tratamiento para los pacientes con persistencia de los síntomas y la historia de la enfermedad de Lyme, a menos que la artritis recurrente, sistema nervioso central (SNC), o sistema nervioso periférico participación puede ser demostrado. El tratamiento para la enfermedad de Lyme crónica de otra manera, sería considerado experimental, de investigación, o no probada y, por tanto, no cubiertos, lo que limita las opciones de tratamiento para muchos pacientes que podrían haber beneficiado de otros antibióticos.

Conclusión

Klempner et al. no se tuvieron suficientemente en generalizar la crítica de sus juicios. Esta revisión señala que los participantes del estudio no eran representativas de la población total de la enfermedad de Lyme crónica que presentan los pacientes con persistencia de los síntomas y la historia de la enfermedad. Limited generalizar ha sido un problema de otros ensayos con asignación al azar [21] y que sigue siendo uno aquí.

Esta revisión señala que la mala respuesta al tratamiento en el Klempner et al. juicios puede explicarse por haber seleccionado los pacientes que han sufrido retraso en el tratamiento o múltiples tratamientos sin éxito. La calidad de vida de los sujetos se matriculan en la Klempner et al. ensayos fue peor que la de la media del tipo II o diabetes del paciente se recuperan de un ataque al corazón, y tan pobre como la de los sujetos que sufren de insuficiencia cardíaca congestiva [14]. En otras palabras, puede ser un ejemplo de ofrecer a los pacientes "demasiado poco y demasiado tarde".

Klempner él mismo describió su preocupación por la población de estudio a los editores de Science: "Después de un año de la publicidad, sólo 57 personas habían sido matriculados. La meta es obtener 260 por el momento en que el estudio termina en 2 años. Más de 1200 personas han manifestado su interés, y 700 han sido para el cribado. Sin embargo, sólo 1 de cada 10 que aparecen en la clínica se inscribe en el estudio de criterios estrictos "[45, p.1431]. Ni en la entrevista Ciencia [45], ni cuando se informa acerca de los ensayos los resultados en la New England Journal of Medicine [14], ¿Klempner discutir si los criterios estrictos fue un factor que conduzca a la media de 4,7 años la aparición de la enfermedad de los sujetos inscritos.

Otros dos ensayos aleatorios y uno de series de casos han sido publicados desde el 2001 Klempner et al. ensayos [25 - 27]. Un cuarto juicio por Krupp apoya el tratamiento antibiótico para un subconjunto de la enfermedad de Lyme crónica pacientes con fatiga [46]. Un mes de ceftriaxona intravenosa fue eficaz en la reducción de la variable primaria de la fatiga, pero no los criterios de valoración secundarios de la función cognitiva o OSPA antígeno [46]. Estos ensayos adicionales crónica de la enfermedad de Lyme [25, 26, 27, 46] siguen sugieren que el tratamiento puede ser beneficioso para algunos subgrupos de pacientes que no estaban bien representados en el Klempner et al. juicios.

En resumen, esta revisión limitada expone la de generalizar los resultados de Klempner et al., Y demasiado el impacto que estos juicios han tenido que influyen en las políticas que afectan a grupos de pacientes no representados. Al interpretar los resultados de estos ensayos, los médicos deberían considerar la posibilidad de seleccionar el grupo de pacientes que fueron elegidos para el estudio y si los pacientes a su cuidado pueda responder de manera diferente al tratamiento.

Conflicto de intereses

El autor es un médico que trata a Lyme diseaseand un defensor ofproviding moreaccurate información sobre las opciones de tratamiento. No tiene intereses que entran en conflicto con ese objetivo.