Malaria Journal, 2006; 5: 85-85 (más artículos en esta revista)

Humanos, la malaria la enfermedad: a consecuencia de la liberación de citoquinas inflamatorias

BioMed Central
A Ian Clark (ian.clark @ anu.edu.au) [1], Alison C Budd (alison.budd @ anu.edu.au) [1], Lisa M Alleva (lisa.alleva @ anu.edu.au) [1], William B Cowden (william.cowden @ anu.edu.au) [2]
[1] Facultad de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad Nacional de Australia, Canberra, ACT 0200, Australia
[2] John Curtin Escuela de Investigaciones Médicas, Universidad Nacional de Australia, Canberra, ACT 0200, Australia

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Resumen

La malaria causa una grave enfermedad sistémica humanos que tiene muchas similitudes, tanto clínica y mecánica, a las causadas por bacterias, rickettsia, y los virus. En los últimos decenios, la literatura ha surgido que aboga por la mayor parte de la patología visto en todas estas enfermedades infecciosas que se explica por la activación del sistema inflamatorio, con el equilibrio entre los pro y anti-inflamatorios que se citoquinas punta hacia la aparición de inflamación sistémica. Aunque no suele expresarse en términos de energía, es decir, cuando reducido a lo esencial bioquímicos, amplio acuerdo en que la infección con malaria por Plasmodium falciparum es a menudo fatal, porque las mitocondrias son incapaces de generar suficiente ATP para mantener la función celular normal. La mayoría, sin embargo, sostienen que esta se produce en gran medida porque secuestrado glóbulos rojos parasitados por impedir oxígeno suficiente para llegar a donde se necesita. Esta revisión examina la evidencia de que una igual o más importante forma de ATP deficency se plantea en la malaria, así como estas otras enfermedades infecciosas, es la incapacidad de las mitocondrias, por los efectos de las citoquinas inflamatorias en su función, para utilizar el oxígeno disponible. Esta actividad de estas citoquinas, además de su capacidad para controlar las vías a través de la cual el suministro de oxígeno a las mitocondrias están restringidas (en particular, a través de la dirección y conducción de secuestro de la anemia), se combinan para hacer de la malaria por Plasmodium falciparum en primer lugar una citoquina inflamatoria impulsada por la enfermedad.

Fondo

El mecanismo de la enfermedad causada por Plasmodium falciparum, sin duda, el agente patógeno que causa la mayoría de sufrimiento humano, ha sido debatida durante muchos decenios. Es evidente que la terapia adyuvante racional depende de obtener este derecho. Por más de veinte años la central de debate ha llegado al parecer a partir de dos campos opuestos. Un campeón de la mecánica hipótesis, basada en el concepto de insuficiencia de oxígeno llegar a órganos vitales, y el otro con la hipótesis de citoquinas, en la que excesiva liberación de citocinas pro-inflamatorias principalmente son la principal fuerza impulsora de la enfermedad y la muerte. El antiguo concepto hace hincapié en la singularidad de la fisiopatología de la malaria por Plasmodium falciparum en comparación con la de otras graves enfermedades infecciosas sistémicas, mientras que el segundo considera la malaria como fundamentalmente la misma base que esas otras condiciones, con el adhesivo de propiedad de los eritrocitos parasitados que le da no más de un distintivo sabor.

Análisis crítico del mecanismo de falciparum malaria enfermedad no habría sido posible sin el trabajo seminal de Peter Mitchell [1, 2], que identificó como la mitocondria para generar ATP potencia aeróbica de las células y, por lo tanto de todos los organismos aerobios. Entre las puertas de este se abrió la oportunidad de comprender las enfermedades infecciosas graves de verlo desde la perspectiva de estos orgánulos. Esta revisión examina en gran medida la contribución relativa a los procesos de enfermedad de las mitocondrias no esté en condiciones de obtener suficiente oxígeno, y ser capaz de usar todo el oxígeno que les llega, y los efectos combinados de estas dos influencias. Esto incluye la restricción del flujo sanguíneo en la microvasculatura de los glóbulos rojos parasitados que se adhieren a las paredes del endotelio (el secuestro), la restricción potencial para el suministro de oxígeno que es único para el paludismo por Plasmodium falciparum. Como se explica más adelante, la más amplia literatura es coherente con la opinión de que durante el secuestro de una enfermedad grave no es un pasivo caso de que no es más que una amplificación de lo que ocurre en la infección temprana y tolerante a las personas, sino uno en que la ubicación y avidez de la adhesión, y, por lo tanto, los efectos patógenos, son controlados por citoquinas inflamatorias.

A pesar de los avances en la comprensión de las enfermedades clínicamente muy similar a la malaria por Plasmodium falciparum en términos de citoquinas inflamatorias, el entusiasmo por la obstrucción mecánica hipótesis parece al menos tan fuerte como nunca [3 - 5]. Aunque es mucho lo demuestra la literatura ya la dependencia de los mecanismos de entrega pobres de oxígeno en exceso de liberación de citoquinas inflamatorias, incluso los más recientes miembros de la vaso-oclusión de la escuela [5] ver el citoquinas teoría de la enfermedad como una alternativa que se manifestó en contra y no como un componente esencial de su propio modelo de la enfermedad. De ahí que es oportuno reunir a una actualización de las pruebas citoquinas por qué se consideran tan fundamental para esta enfermedad. En particular, parece estar garantizado para resumir a grandes rasgos la forma en las influencias perjudiciales de las citoquinas inflamatorias son ahora conocidos para ampliar. Con la introducción de conceptos en las enfermedades infecciosas en general y, a continuación, pasar al caso particular de la malaria por Plasmodium falciparum, esta revisión se expande en estos funcionalmente interconectados consecuencias del exceso de producción de citoquinas inflamatorias.

Sistémico de las enfermedades infecciosas y citoquinas inflamatorias

En la actualidad existe notablemente la aceptación generalizada de que las citocinas como el TNF y la interleucina-1 (véase "tormenta de citocinas" en Google) son el mecanismo esencial de enfermedad sistémica causada por agentes infecciosos. De hecho, uno tendría dificultades para encontrar una explicación alternativa actualmente en curso para la anorexia, cansancio, aching articulaciones y músculos, fiebre y somnolencia que los pacientes experimentan en cualquier infección sistémica, incluidos los vivax y P. falciparum malaria. Tampoco es indiscutible que agrava la liberación de estos mediadores mismo es la mejor línea actual de investigación para el mecanismo de graves y potencialmente mortales enfermedades, tales como sepsis [6] y la gripe [7]. La dificultad, limita al paludismo por Plasmodium falciparum, es conseguir que su amplia aceptación en una comunidad de investigación que tradicionalmente ha visto como su única enfermedad, mecánicamente separados de otras afecciones infecciosas por la presencia de secuestro de glóbulos rojos parasitados a menudo visto en algunos lugares intravascular en la autopsia. Para algunos investigadores secuestrado parásitos son todavía necesarias y suficientes para la enfermedad de la malaria por Plasmodium falciparum a ocurrir, y a causa de mortalidad [4, 8]. Gran parte de esta sección se incluyen los paralelos entre la malaria y otras enfermedades causadas por otros agentes patógenos, y la investigación básica realizada sobre los efectos de las citoquinas inflamatorias en las células normales. También relata, por la actual audiencia, la malaria origen de este concepto la patogénesis de la enfermedad.

Intra-eritrocítica muerte de haemoprotozoa, el enlace original de TNF a las enfermedades

Casi treinta años atrás, la ignorancia de la sabiduría aceptada la malaria, en un tumor Londres / laboratorio de virología, donde este atributo es universal, permitió un nuevo tumor orientado a la interpretación que se pondrán a la observación de que la no-letal ratón parásito, Babesia microti, fue asesinado por el sistema inmunológico que circulan en los glóbulos rojos [9]. Esto también ocurrió en algunas especies de parásitos de la malaria con la que cruzar protegidos. Fomento que este fenómeno se vale la pena el vino de Guy's Hospital grupo, entonces en la parte superior de la malaria inmunidad árbol, observó que la misma inesperado y desconcertante fenómeno cuando desafió la malaria-monos rhesus inmunizados [10].

De particular preocupación para el entonces oficial del dogma Guy (malaria opera a través de la inmunidad de anticuerpos específicos se centraron en la superficie merozoite, aprobada incuestionable de otros grandes grupos de vacuna), aún no vinculados parásitos murieron en masa dentro de las células rojas monos vacunados previamente fueron impugnadas [11] . En su opinión, esto podría ofrecer una explicación de por qué algunos monos había altos niveles de anticuerpos que se espera de protección, pero no para resistir un desafío infección [11], mientras que otros con poco o ningún anti-merozoite de anticuerpos eran inmunes [12]. Un informe de los EE.UU. dijo en una similar historia [13]. Es evidente que algunos poderosa influencia más allá de anticuerpos específicos, y un inconveniente para incorporar la reflexión sobre la inmunidad y el desarrollo de una vacuna, es reproducible se produzcan.

Tumor necrosis factor (TNF), el prototipo de citoquinas inflamatorias

La observación de que el tratamiento previo con el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) cepa de Mycobacterium tuberculosis controlada de una nueva infección con cualquiera de varias cepas de Babesia o la malaria en ratones (no de anticuerpos, los parásitos mueren en las células rojas, no fagocitos) fue casualidad el tiempo con la publicación del primer documento sobre TNF [14]. Esto nos permitió, en colaboración con estos Nueva York tumor los investigadores, para proponer nuevas funciones para TNF en la inmunidad y patogénesis de la enfermedad de la malaria y la sepsis [15, 16]. En resumen, a través de vincular la capacidad de protección de los agentes, tales como BCG con el grado en que ellos sensibilizados a bacteriana lipopolisacárido (LPS) que llegó a tener en cuenta que la patología de LPS toxicidad (y posteriormente la de rTNF) y Plasmodium vinckei infecciones en ratones eran prácticamente idénticas, mediada por citoquinas, eventos. Como se ha señalado en una contribución a Brian Maegraith de 1988 Festschrift Proceedings [17], el enfoque de citoquinas dio fuerza a su inflamación basada en argumentos sobre malaria, enfermedad de cuarenta años antes [18].

Como se revisó en 1987 [19], esta experiencia con el ratón la babesiosis y la malaria siempre la idea de que este anti-tumor mediador posiblemente había papeles en ambos inmunidad celular (CMI) y la patogénesis de las enfermedades infecciosas en general. Así como la malaria, este concepto fue motivado en 1981 para explicar el mecanismo de la fiebre tifoidea [15], la sepsis en general [16], y las enfermedades víricas en 1989 [20], y, finalmente repartida entre todos las enfermedades infecciosas agudas (ver [21 ] Para una revisión reciente). Por ejemplo, dentro de unos años se empezaron a dominar la sepsis literatura [22, 23], y la virulencia de diferentes cepas de la gripe, una enfermedad que es un estándar clínico diagnóstico erróneo para la importación de malaria, ya se ha expresado en términos de su capacidad para inducir TNF [24]. Si bien todavía generar una fuerte oposición de algunos investigadores de la malaria [4, 25], estas ideas han sido fácilmente aceptada por los científicos que trabajan en bacterianas, virales o por Rickettsia enfermedades. Una amplia literatura a través de las enfermedades infecciosas describe ahora citoquinas inflamatorias como tener un papel beneficioso en defensa de acogida, pero al ser perjudiciales para la acogida si producen en exceso. De hecho, la aceptación y aplicabilidad de este concepto es ahora lo suficientemente generales como para su evolución biológica a ser un sujeto independiente de investigación [26].

Una vez que la neutralización anti-TNF se convirtió en anticuerpos disponible para uso humano, que fueron probados por otros de eficacia contra los parásitos del paludismo y las enfermedades. Lamentablemente un elemento central del concepto (que el pro-citoquinas inflamatorias que causan la enfermedad son los mismos mediadores que, a concentraciones más bajas, son responsables de la inmunidad innata que controla el crecimiento del parásito - véase también la tuberculosis, etc en el párrafo siguiente) no fue adecuadamente . TNF se ha demostrado que inhibir un parásito de la malaria ratón in vivo [27], y Plasmodium falciparum in vitro, a condición de glóbulos blancos para la próxima generación de flujo hacia abajo mediador, posiblemente el óxido nítrico [28], estaban presentes [29]. Esto es coherente con los resultados en seres humanos [30]. Por lo tanto no es sorprendente que los anti-TNF de anticuerpos, mediante la eliminación de inhibitoria de la presión de patógenos, puede mejorar la enfermedad de la malaria por Plasmodium falciparum [31], como se muestra a cinco años antes en sepsis humana [32].

La gran relevancia de estos malaria origen en los conceptos de inmunidad y la enfermedad es mejor ilustrada por señalar la consecuencia de la vacunación contra la pasiva TNF para la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide, ahora a gran escala de rutina de tratamiento [33]. Su éxito pone práctica la pertinencia de estas citocinas pro-inflamatorias principalmente en humanos la enfermedad inflamatoria más allá de toda duda, y los principales efectos secundarios (pre-existente o adquirido la tuberculosis, la salmonelosis, la listeriosis o convertirse en fulminante) bien demuestra su importancia para el CMI en contra de muchos agentes patógenos. Es poco probable que sea una coincidencia que las tres bengalas que están en nuestra lista de organismos que haemoprotozoan protegidos contra los parásitos, causando intra-eritrocítica muerte, cebado y ratones para la producción del TNF [34, 35]. Es evidente que la acogida fue la creación de un celular mediada por la respuesta que proteja contra estos organismos. Ser no específica en la naturaleza, sino que también protege contra haemoprotozoa también. A partir de este razonamiento Coxiella burnetii, un extracto crudo de que es un muy buen protector [36], y la cartilla de TNF (E. Carswell,. Pers.) También era previsible si bengalas anti-TNF se da, a largo plazo, a una la artritis del paciente albergar este patógeno humano.

Las citoquinas inflamatorias, como grupo,

En este texto, TNF se utiliza como un término de conveniencia para designar a las citocinas pro-inflamatorias principalmente en su conjunto. Otras citoquinas, como lymphotoxin (LT), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y soluble Fas ligando (FasL) sirven funciones similares. De paso, se justifica señalando que la expresión de TNF-alfa, mientras que todavía común, ha sido obsoleto desde LT dejado de ser denominado TNF-beta y volvió a su nombre original, lo que permite TNF a hacer lo mismo. Aunque la literatura que conecta las citocinas pro-inflamatorias principalmente TNF distinto a la malaria [37 - 40] es todavía mucho menor que el de TNF, esto no implica que su potencial para la comprensión de esta enfermedad es correspondientemente minuto. Un TNF superfamilia de 19 miembros de señalización a través de 29 receptores más recientemente ha sido descrito [41]. Muchos de estos mediadores inducir citoquinas y otras enzimas que añadir a la cascada inflamatoria. Por ejemplo, TNF induce la migración factor inhibitorio (FOMIN) [42, 43], y, TNF, IL-1 beta y LT generar la forma inducible de la sintetasa del óxido nítrico iNOS [44]. Anti-inflamatorios como las citocinas IL-10, IL-4, y la transformación del factor de crecimiento-beta (TGF-beta), también desempeñan funciones activas, y un desequilibrio entre estos y sus pro-inflamatorias homólogos a menudo determina el resultado en la enfermedad. Algunas decenas de miles de publicaciones sobre las citoquinas inflamatorias y sistémicas inflamatorias y otras enfermedades ahora existen.

Las citocinas pro-inflamatorias principalmente más estrechamente investigados por la malaria, como el TNF, por lo general actúan como agentes homeostático, pero puede causar la patología, si producen en exceso. Un reciente ejemplo de ello es definido FOMIN (véase el párrafo anterior), perteneciente a una antigua familia de genes, con homólogos estructurales en los organismos bacterianos. Como una indicación de la gran importancia y complejidad de estas citocinas y sus interacciones, el FOMIN también es inducida en los mamíferos de E. lipopolisacárido coli [42], staphylococcus choque tóxico toxina, y estreptococos pirógenas toxina A [45]. Si esto es directa, oa través del TNF que induce, no parece haber sido comprobado. Del mismo modo, el FOMIN puede actuar directamente, a través de TNF, o en sinergia con ella, en la generación de anemia, tal como se describe a continuación. Es, como se señaló anteriormente, inducida por TNF-, y notable por varias razones, una es que su descripción hace 40 años [46, 47], se inició el concepto de lo que ahora son llamados citocinas. Diez años más tarde, y mucho antes del FOMIN se han realizado para otras funciones distintas de la migración y la inhibición de patogenicidad en la sepsis (que suprime su inhibición, en un modelo realista, más impresionante [48]], es la primera citocina descrita en una infección de la malaria [ 49]. Unos pocos años después de su redescubrimiento como un antagonista homeostático de glucocorticoides [50, 51], se ha convertido en fundamental para la comprensión malaria anemia, tal como se describe a continuación. Es también el aumento de la malaria en la placenta [52].

Citocinas como el TNF e IL-1, tanto en el aumento de una amplia gama de enfermedades inflamatorias sistémicas, entre ellas el paludismo por Plasmodium falciparum, puede inducir a un inicio tardío, pero de acción prolongada ola de una citoquina denomina el grupo de alta movilidad de la casilla 1 (HMGB1) de proteínas , Lo que prolonga y amplía la inflamación [53, 54]. Esta molécula, anteriormente conocido por varias funciones fisiológicas, ahora muestra una gran promesa como una diana terapéutica en la sepsis, que en la lucha contra él después de la aparición de la enfermedad se ha informado a proteger así a la sepsis experimental [55, 56]. HMGB1 se ha demostrado que aumentar, en proporción al grado de enfermedad, en el suero de los niños africanos infectados con malaria por Plasmodium falciparum [57]. Al igual que el TNF, se ha HMGB1 funciones en otras enfermedades inflamatorias [58], reafirmando la posición de la malaria en sus filas. La malaria contexto de HMGB1 se examina con más detalle en otro lugar [21].

TNF, una herramienta para determinar la naturaleza de la malaria toxina

La idea de malaria enfermedad causada por parásitos liberar una toxina que es aún más venerable que el de vaso-oclusión, ya que se basa en un informe de Golgi en 1886 [59], en la que señaló la aparición de fiebre y escalofríos en un previsible corto intervalo después de la ducha regular de nuevos parásitos escapar de la ruptura del eritrocito. Estos principios fueron muy discutidos en la primera década del siglo 20 [60]. Es evidente que algo como esto era necesario para explicar cómo el tejido no invadido por el parásito, sin embargo, fue dañado durante el paludismo por Plasmodium falciparum. Ejemplos de ello son lugares como los adultos del riñón y el pulmón, donde la disfunción pueden ser catastróficas, y sin embargo nunca el secuestro evidente, ya menudo ausente. La idea de establecer la toxina en barbecho durante muchas décadas, no ayudó, en retrospectiva, por la asunción subyacente de toxicidad que surgió directamente de un parásito producto, en la forma de la toxina del tétanos.

La propuesta de que la malaria no son productos nocivos en sí mismos, sino sólo a través de causar la infección de acogida para dañar a través de la generación de cantidades tóxicas de las moléculas que, a concentraciones más bajas, inhiben el crecimiento de parásitos de la malaria, dio la toxina concepto nuevo impulso [15, 16, 19]. Estos documentos predijo que la naturaleza del producto que la malaria provoca la enfermedad puede definirse a través de su capacidad para inducir la liberación de TNF a partir de células de mamífero. Un grupo en Londres hizo mucho trabajo a lo largo de estas líneas a finales del decenio de 1980 y principios del de 1990 [61, 62], y llegó a la conclusión de que está estrechamente relacionado con phosphotidylinositol (PI) [63]. Otras, la ampliación de este argumento a la forma glicosilada de esta molécula (GPI) [64]. La propuesta original de que la malaria opera a través de la toxina que induce la generación de TNF y las formas conexas de citocinas se vio muy reforzada cuando inmunizar a ratones contra GPI y luego infectar a ellos con un ratón de los parásitos de la malaria protege contra ciertas patologías que TNF causas por inyección [65]. De hecho, este estudio informa que estableció que GPI parece suficiente y necesaria para la inducción de parásitos de la malaria de acogida en favor de respuestas inflamatorias in vitro. El campo ha sido bien revisado recientemente [66], con estos y otros autores que expresan dudas acerca de la conveniencia de vacunar contra GPI para prevenir la malaria la enfermedad [21, 66, 67]. Como se señaló hace algunos años, la necesidad de TNF suficiente para permitir la activación inmune a proceder con normalidad durante las infecciones es plausible razón por la que este potencialmente letal mediador ha sobrevivido a 300-500 millones de años de evolución [68]. Sin embargo, a pesar de los recientes reafirmación del GPI / citocinas / enfermedad concepto [69], el grupo que primero sugirió que GPI es el principal inductor del TNF en la malaria parece tener recientemente [25] ha cambiado su enfermedad a un modelo que elimina el requisito de que inflamatorios citocinas. En vista de GPI de haber sido identificados a través de su capacidad para inducir citocinas pro-inflamatorias principalmente, habría sido notable al azar a una molécula que induce a estos mediadores, aún mimicks sus acciones en su ausencia. Aclaración espera un informe más detallado.

Manga, y la aceptación, por concepto de citoquinas patogénesis de la enfermedad

La amplia paralelismos que existen entre la sepsis y la malaria, la literatura puede ser visto desde la perspectiva de la amplia gama de funcionalmente importantes citoquinas inflamatorias presentes en la circulación en ambas condiciones (Tabla 1]. Esto refuerza la opinión de que las dos enfermedades operan a través de mecanismos muy similares. Sin embargo, un grupo de trabajo con los niños africanos ha defendido recientemente que, a fin de comprender el paludismo por Plasmodium falciparum enfermedad hay que volver a la pre-citoquinas era. Ellos, evidentemente, todavía defienden la idea de que los locales de vaso-oclusión única establece el órgano patología de esta enfermedad, aparte de otros con los que está clínicamente confusables, en particular, la sepsis [3 - 5, 70]. Desde el fracaso del tratamiento con corticosteroides para aliviar graves paludismo cerebral ha sido utilizada como prueba contra la participación de citoquinas [4], merece recordar que el FOMIN, conocido por ser alto en este caso [71], antagoniza glucocorticoides [72], y el óxido nítrico (iNOS observando también es alta [71]] con glucocorticoides inhibe la unión a su receptor [73]. Por otra parte, estos datos racionaliza el fracaso de corticosteroides como tratamiento.

Analogía con otras enfermedades sigue siendo una sub-explotados herramienta en la malaria. El interés original por TNF como un posible mediador de la inmunidad innata y la enfermedad patogénesis de las enfermedades infecciosas vinieron de analogías entre la capacidad de BCG para proteger contra los tumores y dentro de los protozoos eritrocitarios [9]. Al introducir el exceso de citoquinas inflamatorias concepto en 1981 [15], un caso común para combatir el paludismo, bacterias gram-negativas y las de Jarisch-Herxheimer reacción, todo lo cual resistido la prueba del tiempo, se sostuvo por analogía. Como se examinó recientemente [21], la gama de enfermedades infecciosas que se encuentren bajo el paraguas inflamación sistémica se extiende ahora más allá de las enfermedades bacterianas a los causados por rickettsias, protozoos distintos de la malaria y virus. Por otra parte, el aumento de los niveles circulantes de TNF y funcionalmente similares citoquinas se han medido en el suero muy poco después de la aparición de la enfermedad en prácticamente todas las enfermedades infecciosas en la que se ha solicitado. Además, en lo esencial de todos los signos y síntomas involucrados en la clínica confusability de la malaria y otras causas de fiebre inadvertidamente se reproducen durante la época en rTNF se inyecta en los voluntarios como un agente antitumoral [74, 75]. Esto incluye dolores de cabeza, fiebre y escalofríos, náuseas y vómitos, diarrea, anorexia, mialgias, trombocitopenia, la inmunosupresión, coagulopatía y del sistema nervioso central manifestaciones, todas las cuales tienen una bibliografía sobre un mecanismo a través de citoquinas inflamatorias. La tasa, el calendario y la intensidad de citoquinas (pro-, así como anti-inflamatorio) liberación variará en diferentes enfermedades, y también entre los individuos, y les proporcionan algo distintivo cuadros clínicos, pero los fundamentos siguen siendo. Los patrones clínicos generados son extraordinariamente estrecha, en que, al menos en algunas poblaciones, las características clínicas no pueden predecir un diagnóstico de la malaria de otras causas de fiebre [76].

El principio se extiende más allá de las enfermedades infecciosas. Un número de los no infecciosos estados se ajustan a esta pauta, con un exceso de liberación de citocinas pro-inflamatorias principalmente produciendo una respuesta inflamatoria sistémica. Al igual que en la malaria y la sepsis, acidosis metabólica [77, 78], hiperlactacidemia [79, 80] y la encefalopatía se observan lesiones en los tejidos, tales como síndromes de insolación, los traumatismos y quemaduras. Como se [21], todas estas condiciones están maduras para una explicación en términos de HMGB1, liberadas de los núcleos de tejido dañado [81], establece las bases de una amplia gama de liberación de citoquinas inflamatorias. Iatrogénica síndromes de liberación de citoquinas, tales como los efectos secundarios de la terapia OKT3 [82], aguda y la enfermedad injerto contra huésped reacción [83, 84] también pueden exhibir estos cambios, incluida una encefalopatía reversible. En tanto estas condiciones de las citocinas pro-inflamatorias principalmente se producen en exceso, y donde la prueba (efectos secundarios de la terapia OKT3 [85], y la aguda injerto contra huésped enfermedad reacción [86]], la exposición previa a la neutralización de anticuerpos dirigidos contra el TNF previene la enfermedad.

Al igual que ocurre con gran parte de la investigación sobre anticuerpos neutralizantes a TNF, este resultado no implica que el TNF es más importante que, por ejemplo, IL-1 en este contexto, desde anti-IL-1 anticuerpos rara vez han sido juzgados. El bloqueo de la IL-1, y, de hecho, la IL-1 y TNF al mismo tiempo, están en sus inicios, pero son prometedores [87, 88]. Del mismo modo, la investigación sobre los aspectos de la enfermedad LT, presente en el paludismo por Plasmodium falciparum, y pertinentes para el modelo murino de malaria cerebral, es relativamente ignorado, en gran dificultad a través de la obtención de reactivos. Adicional fuerte evidencia de citoquinas inflamatorias y la malaria por Plasmodium falciparum están funcionalmente relacionados entre sí proviene de estudios sobre la variación en el genoma humano en África [89 - 91]. En la actualidad se acepta que el paludismo por Plasmodium falciparum, históricamente los principales mortal enfermedad endémica en gran parte de este continente, se asocia con los polimorfismos de estos pro-inflamatorias y citocinas iNOS, que son inducidos por esta enfermedad. No es de extrañar que la sepsis y la enfermedad meningocócica con una literatura similar [92, 93]. Al igual que cualquier otro ADN tratando de sobrevivir, los seres humanos de que utiliza ensayo y error para adaptarse a su entorno, dejando un rastro de pruebas como lo hace.

En resumen, las enfermedades derivadas de exceso de producción sistémica de citoquinas inflamatorias incluyen no sólo el paludismo y la sepsis, pero muchos más infecciosas y no infecciosas, las enfermedades. Conocimientos adquiridos por reconocer el valor del argumento por analogía a través de este amplio espectro han sido inmensos, y el concepto general es ahora tan firmemente arraigada que, como se señaló anteriormente, su influencia en la evolución efectos de las enfermedades infecciosas es un tema de investigación por derecho propio [26]. Por lo tanto, ser más inesperados fueron la enfermedad de la malaria por Plasmodium falciparum, por lo que clínicamente confusables con otras enfermedades infecciosas, y sabe que los mismos generan citoquinas inflamatorias como lo hacen, puedan derivarse de un mecanismo no relacionados [5, 25].

Mitocondrias no pueden utilizar el oxígeno disponible, un primer efecto de la inflamación
Citoquinas inflamatorias reducir la capacidad de las mitocondrias de utilizar oxígeno

Una de las muchas acciones de las citoquinas responsables de la inflamación sistémica es deshabilitar fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Esto se refleja en la hiperlactacidemia comúnmente visto en graves enfermedades infecciosas, y la correlación con el resultado. Esto no es para sugerir que el suministro de oxígeno y su utilización no se limita a menudo simultáneamente, e interactuar. En efecto, si la toxina se sustituirá por abajo su consecuencia (los efectos de las citocinas pro-inflamatorias principalmente) esa interacción se propuso para combatir el paludismo de Meleney hace más de 60 años [94].

Tanto la sepsis y la malaria, los investigadores han demostrado que la inyección de TNF, el prototipo de citoquinas inflamatorias, el aumento en ambas enfermedades, las causas hiperlactacidemia [95, 96], y los niveles de lactato sanguíneo en la malaria severa han demostrado una correlación estrecha colaboración con los niveles de TNF y la interleukina-1 [97]. Sin embargo, es justo decir que la sepsis investigadores, sin la tradición de una función primordial para la defensa de secuestro, han sido más receptivos que malariologists a la explicación inflamatoria sistémica para alterado el metabolismo de los carbohidratos, y perseguidos más fácilmente. Por lo tanto, eran más abierta que la mayoría de sus homólogos de la malaria para el conocimiento de principios del decenio de 1990, cuando las técnicas más recientes demostraron que la tensión de oxígeno en los tejidos es en realidad un aumento (y no disminuido, como la literatura prevista) en ratas séptico [98], los pacientes [ 99], y los cerdos [100]. Esto implicaba la imposibilidad de utilizar a las mitocondrias de oxígeno, lo que obliga a compensar glycolysis, lo mejor que pueda, por el déficit energético. El próximo ideas vinieron de los grupos que ha desarrollado la citocina inducida por disfunción mitocondrial modelo de la enfermedad [101 - 103] y, por tanto, a condición de una inflamación de base para explicar el cierre de aerobic glycolysis, el consiguiente aumento de la tasa de glycolysis, y, por tanto, la producción de lactato , Acidosis metabólica y el agotamiento de la energía celular. En cualquier enfermedad con altos niveles de citoquinas inflamatorias imita este pobre suministro de oxígeno. Una diferencia importante, sin embargo, es que los efectos del óxido nítrico mitocondrial a través de la cual opera en gran medida de cierre son reversibles [104, 105], mientras que la hipoxia franco, a través de vaso-oclusión, como lo demuestra el accidente cerebrovascular literatura, es por lo menos. Así, la primera, no la última, está en consonancia con la marcada reversibilidad de coma metabólico [106], abogó por un período [21, 107] para incluir la malaria humana.

Este enfoque para comprender el balance de energía en la sepsis se ha seguido con éxito en una serie de tipos de células, incluidas posterior miocitos esqueléticos, células de la pared del tubo digestivo, y hepatocitos. La amplia gama de tejidos en los que estos conceptos ya se han demostrado añade a los argumentos sobre los orígenes sistémicos de lactato en la sepsis y la malaria. Por ejemplo, las citoquinas inflamatorias han demostrado causar disfunción contráctil [108, 109] y también el agotamiento de la energía [110, 111] a través de efectos, a menudo mediada por óxido nítrico inducido [109, 112], en músculo cardíaco. Del mismo modo, en diafragmática músculo esquelético hay pruebas de citocinas inducidas por el óxido nítrico [113, 114] y oxígeno derivados de los radicales libres [115] combinar para formar peroxinitrito [116, 117] y esto provoca la disfunción de las mitocondrias en miocitos, dando lugar a la energía y, por tanto, el agotamiento muscular contráctil fracaso. El resultado aquí es reducir la capacidad del paciente para contrarrestar la acidosis volando fuera de CO 2.

Otra vía a través de la cual la citoquinas inflamatorias pueden reducir el consumo de oxígeno es a través de peroxynitrate (OONO -), un producto de NO (de iNOS inducida por esta citoquina) y superóxido, overactivating poli (ADP ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) [ 118]. Esto puede agotar celular tiendas de NAD +, y los esfuerzos para resynthesise se puede agotar así como ATP (revisado en referencia [119]]. Por otra parte, NAD + es esencial para glycolysis, por lo que su agotamiento se puede esperar a perjudicar glicolítico entrada en la mitocondria. Estos conceptos fueron examinadas en profundidad en un contexto malaria hace unos años [107].

Mitocondrias hambre de oxígeno, un efecto secundario de la inflamación

En esta sección se resume la forma en que las citoquinas inflamatorias indirectamente limitar el suministro de oxígeno a las células y, por tanto, reducir aún más la capacidad de su mitocondria para generar ATP mediante la fosforilación oxidativa. Hay buenos argumentos de la bibliografía básica que puede hacerlo a través de la dirección hacia el secuestro de los órganos que son especialmente sensibles al oxígeno. Al ser un nuevo concepto en el mundo la malaria, esta literatura se examina aquí con cierto detalle. Además, la anemia, insuficiencia cardíaca, o la insuficiencia de volumen circulante (véase más abajo, y Figura 3] pueden ser impulsados por citoquinas inflamatorias. Una vez más, las enfermedades infecciosas en general se esboza antes de centrarse en el caso particular de la malaria por Plasmodium falciparum.

Citoquinas inflamatorias en sangre causa elementos a que se adhieran al endotelio

Es bien aceptado que upregulation de citoquinas inflamatorias de la adhesión de los sitios en las células endoteliales susceptibles invita a la sangre circulante elementos para sujetar a la pared interna de los vasos sanguíneos. In many diseases, including malaria, this includes activated leukocytes and platelets, both of which play important roles in promoting procoagulant activity. For example, in malaria this activity is seen on circulating monocytes [ 120 ] and placental macrophages [ 121 ], and the thrombin so formed enhances adhesion by increasing expression of CD36 on platelet surfaces [ 122 ].

The interaction between cytokines and sequestration
Anaemia

As recently reviewed [ 176 ], critical illness associated with an inflammatory response invariably causes multifactorial anaemia. It has often been noted that anaemia could contribute to poor oxygenation of tissues in malaria [ 177 ] and there is general acceptance that it can be severe enough to reduce supply of oxygen to mitochondria to dangerously low levels. Thus it can be a major component of malarial pathology. Obviously a high parasite load indicates imminent widespread lysis, but anaemia does not correlate with parasitaemia, and sometimes is extreme when very few parasites are present.

Cardiac insufficiency

Cytokine-induced myocardial depression frequently accompanies severe sepsis (see [ 220 ]). Whereas it was previously considered a pre-terminal event, it is now clear that cardiac dysfunction, as evidenced by biventricular dilatation and reduced ejection fraction, is present in most patients with severe sepsis. It has been known for some time to be caused by soluble factor(s) released by macrophages exposed to endotoxin [ 221 ]. Once cloning of cytokines occurred its activity was attributed to IL-1, then also to TNF [ 222 ], then the two synergistically [ 223 ], and finally to IL-6 [ 224 ], a macrophage product induced by both of these mediators. A literature exists on these effects being minimised by blocking MIF, which reduces the feedback inhibition of TNF production by glucocorticoids [ 225 , 226 ]. As discussed in above, excess inflammatory cytokines have been shown to cause cardiomyocyte mitochondrial dysfunction. Since TNF [ 38 ], IL-1 [ 38 ], IL-6 [ 39 ] and MIF [ 71 ] are all highly expressed in falciparum malaria, it can be expected that these cardiac-depressing activities would be acting in this disease as well as in sepsis. Evidence of this, in terms of circulating cardiac proteins, has accumulated in the past few years [ 227 , 228 ], although its clinical impact is yet to be evaluated. It may be present, but its potential clinical impact is over-ridden by the effects of hypovolaemic shock, as summarized in the next section.

Poor circulating volume

Insufficient intravascular volume is ultimately of concern in disease because, through poor perfusion, it leads to poor oxygen supply where it matters, the microcirculation that feeds the mitochondria within the cells that form the tissues the capillaries pass through. The major therapeutic option is volume resuscitation. As recently reviewed [ 229 ], it is under the control of a number of autoregulatory mechanisms, and these are known to be disrupted in sepsis. As well as the effects of changed red cell deformability, and adherence of platelets and leukocytes, as discussed above, variation in iNOS induction, leading to more or less nitric oxide, essential for local degrees of the vasodilation that perfusion depends on, are major controlling factors.

Using a range of indicators, workers in Kenya have confirmed the older observation [ 230 ] that shock is not rare in severe falciparum malaria [ 231 ], and that the haemodynamic changes in children with severe malarial anaemia complicated by the respiratory distress were more characteristic of hypovolaemia than of biventricular failure [ 232 ]. They have also demonstrated that while administering albumin did not improve acidosis, it did reduce mortality [ 233 ]. This conceptual approach has been strenuously questioned by others who detected only a mild fall in total body water volume and extracellular water volume [ 234 ], as well as the relative rarity of severe hypotension in falciparum malaria compared to the shock that can accompany trauma or sepsis [ 4 ]. However, local effects may be much more important in falciparum malaria than in sepsis – for example these could in part arise from vasodilation being much more uneven in malaria than sepsis because of patchy local foci of post-schizogony malaria toxin release from sequestered parasites, and local generation thus of the inflammatory cytokines that induce endothelial iNOS [ 71 ]. It is recognized that during treatment one would need to be cautious of fluid overload if the patient displays evidence of cerebral oedema [ 235 ] or cardiac insufficiency [ 236 ].

The detailed arguments on both sides of this debate are beyond the scope of this review, except to note that they are currently a major fault line between those who propose that malaria has a fundamentally similar pathophysiology to other acute systemic infections [ 21 , 233 , 237 ] and those who see it as unique [ 238 ]. This issue cannot be resolved until recognition is given to the need to research the pathophysiology of malaria and other systemic infectious states in parallel rather than, as at present, in isolation.

From this and the previous section, it is not hard to visualise the combined harmful effect on the patient when systemic inflammation reduces oxygen supply to their cells also makes these cells worse at using it. As shown in Figure 3 , the initiating pathophysiological lesion is the onset of the systemic inflammatory response, and it is difficult, from the evidence, to envisage sequestering parasitized red cells, per se , initiating malarial disease before it is focussed to sensitive organs by systemic release of inflammatory cytokines. Sequestering parasitized red cells may then, in part through locally released cytokines, exacerbate the illness if the patient survives long enough.

Practical consequences of these changes
Hyperlactataemia in malaria and other infectious diseases

Hyperlactataemia, a recognized marker of falciparum malaria severity, is at the centre of controversies relevant to the theme of this review. Its discussion requires some basic biochemical background. The lactate anion has complex roles in biology. Hyperlactataemia may be associated with acidosis, a normal pH, or alkalosis [ 239 ], and can occur in viral and rickettsial diseases [ 240 ], as well as (see below) sepsis and malaria. In synopsis, most lactate is generated during glycolysis, which essentially consists of oxidising glucose, a six-carbon structure, into two three-carbon molecules of pyruvate. This is reduced to lactate through the action of pyruvate dehydrogenase, a reaction that avoids pyruvate accumulating, and supplies NAD + to keep glycolysis going. Thus lactate can be formed as a byproduct of glycolysis, which can occur in all metabolically active tissues and supplies ATP, albeit in small amounts, independently of the presence of oxygen. Every mole of glucose metabolised by anaerobic glycolysis to carbon dioxide and water yields 4 moles of ATP, whereas oxidative phosphorylation within mitochondria yields 32 moles of ATP. When oxygen usage falls (whether through poor supply or poor utilisation) ATP generation falls, and glycolysis is accelerated to compensate, as much as possible, for this energy loss. A consequence is oversupply of the byproduct, lactate, but from a disease perspective this is a side issue compared to insufficient ATP generation, even though the two may correlate well. Enhanced glycolysis under aerobic conditions can also increase lactate production. The metabolic acidosis secondary to this failure of mitochondrial energy production, which high lactate often accompanies, is a consequence of this energy failure, and inevitably accompanies it in severe inflammatory illnesses, including malaria and sepsis.

The body's supplies of glucose, including stores of its polymer, glycogen, are not unlimited, so when glycolosis is enhanced for any period it sooner or later runs out of fuel. Gluconeogenesis fills the breech as much as possible, but it soon fails because substrate supplies are limiting [ 241 ]. These events are reflected in the hypoglycaemia that has often been reported in severe malaria [ 242 ] and sepsis [ 243 , 244 ]. When seen in this context hypoglycaemia in these diseases is no longer a primary cause of harm, such as when driven by hyperinsulinaemia, but an inevitable consequence of over-exuberant, typically anaerobic, glycolysis.

Neurological involvement in malaria
Inflammatory cytokines offer insights into differences between childhood and adult malaria

There are real differences in the nature of the disease in children and adults. For example, severe anaemia is much more common for a given parasite density in young children than in older children and adults [ 300 ], and seizures follow a similar pattern [ 357 ]. In contrast, cerebral malaria is less common in the very young, and the pulmonary and renal complications seen in adults are very uncommon in children [ 300 ]. Moreover, children can experience a type of clear lung respiratory distress not reported in adults [ 358 ], implying a more severe metabolic acidosis driven by the need to blow off excess CO 2 and restore normal pH. This is consistent with hypoglycaemia (from high glucose consumption feeding the anaerobic state that is causing proton accumulation) being a characteristic of childhood malaria more than of adult cases.

The cytokine theory of disease provides directions that could lead to an understanding, currently lacking, for these age differences. For instance, generation of nitric oxide, which has been instrumental in the Na + /K + -ATPase inhibition thought to cause poor red cell deformability, and thus shorten erythrocyte life span, is higher in younger children [ 359 , 360 ]. Additional nitric oxide generated by a systemic inflammatory response would add to this higher base level, reducing red cell deformability correspondingly more in the very young. This could be tested. Likewise, pulmonary and renal organ failure being common in severely affected adults, but virtually absent in children [ 300 ], has an exact parallel in the age differences for the inflammatory response that follows trauma [ 361 ]. This has been explained in terms of the different balance of inflammatory cytokines generated from normal peritoneal cells collected from children vs adults [ 362 , 363 ]. There seems no reason why these data, derived from normal human cells, should not be equally applicable to any human systemic inflammatory state, including malaria. This enhanced anti-inflammatory response of young children can also be expected to minimize the proposed focussing of sequestration during severe illness in this age group, contributing to their low incidence of cerebral malaria [ 300 ].

Conclusión

In broad terms, the essential mechanism of death in falciparum malaria disease is agreed by many researchers: a functional tissue hypoxia that forces an unsustainable dependence on anaerobic metabolism. An unresolved key question is whether the tissue hypoxia arises (a) because insufficient oxygen reaches the mitochondria through either vascular occlusion from sequestered parasitized red cells acting alone, or in combination with anaemia or (b) because excessive release of inflammatory cytokines, induced by malarial toxin(s), render mitochondria unable to use oxygen to generate energy from oxidative phosphorylation. Although wearing contemporary clothes, this is the same dichotomy that was present a hundred years ago. Current basic literature suggests that inflammatory cytokines are very much the dominant partner, having amongst their powers the capacity to shut down bone marrow, make red cells prematurely poorly deformable, and channel sequestration towards certain sites, dictated by inate local thrombomodulin concentration (Figure 1 ) . Thus cytokines and poor oxygen delivery should not be viewed as alternative theories of malarial disease pathophysiology. Instead, the latter is one of the consequences of the former.

Agradecimientos

This research was funded by the National Health and Medical Research Council of Australia and the Ben Brown Fund. The authors gratefully acknowledge, chronologically, Frank Cox, Jean-Louis Virelizier, Betsy Richards, Brian Maegraith, Chris Bryant, Michael Boyle, Kirk Rockett and Melissa Awburn for invaluable input and encouragement.