Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 47-47 (más artículos en esta revista)

Autosómico recesivo cerebelosa Ataxias

BioMed Central
Francesc Palau (fpalau@ibv.csic.es) [1], Carmen Espinós (cespinos@ibv.csic.es) [1]
[1] Genética y Unidad de Medicina Molecular, Instituto de Biomedicina, CSIC, Jaume Roig, 11 46010 Valencia, España
[2] Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Valencia, España

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Resumen

Autosómico recesivo cerebelosa Ataxias (ARCA) son un grupo heterogéneo de trastornos neurológicos rara la participación de sistema nervioso central y periférico, y en algunos casos otros órganos y sistemas, y se caracteriza por la degeneración o desarrollo anormal del cerebelo y la médula espinal, herencia autosómica recesiva y, en la mayoría de los casos, de aparición temprana que ocurre antes de la edad de 20 años. Este grupo abarca un gran número de enfermedades poco comunes, las más frecuentes en la población caucásica se Friedreich ataxia (prevalencia estimada 2-4/100000), ataxia-telangiectasia (1-2.5/100000) y aparición temprana ataxia cerebelosa mantenerse con reflejos tendinosos (1 / 100000). ARCA Otras formas son mucho menos comunes. Sobre la base de criterios clinicogenetic, cinco tipos principales ARCA se pueden distinguir: Ataxias congénitas (trastornos del desarrollo), Ataxias asociadas con trastornos metabólicos, Ataxias con un defecto de reparación del ADN, Ataxias degenerativas, y ataxia asociado con otras características. Estas enfermedades se deben a mutaciones en genes específicos, algunos de los cuales se han identificado, como la frataxina en Friedreich ataxia, α-tocoferol en la proteína de transferencia de ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED), aprataxin en la ataxia con apraxia oculomotora (AOA1), y senataxin en la ataxia con apraxia oculomotora (AOA2). El diagnóstico clínico se confirma por pruebas auxiliares tales como la neuroimagen (resonancia magnetica, escáner), electrofisiológicos examen y análisis de mutación cuando el gen está identificado. Clínica y diagnóstico genético es importante para el consejo genético adecuado y el pronóstico y, en algunos casos, el tratamiento farmacológico. Debido a herencia autosómica recesiva, anterior historia familiar de los individuos afectados es poco probable. Para la mayoría de ARCA no existe un tratamiento contra las drogas con excepción de la deficiencia de coenzima Q10 y Abetalipoproteinemia.

Enfermedades nombre y sinónimos

Autosómico recesivo cerebelosa Ataxias (ARCA)

Inicio precoz cerebelosa Ataxias (EOCA)

Autosómico recesivo espinocerebelosa Ataxias

Definición y clasificación

Autosómico recesivo cerebelosa Ataxias (ARCA) pertenecen al grupo más amplio conocido como trastornos heredados Ataxias [1 - 3]. ARCA son los trastornos neurológicos caracterizados por la degeneración o desarrollo anormal del cerebelo y la médula espinal, herencia autosómica recesiva y, en la mayoría de los casos, de aparición temprana que ocurre antes de la edad de 20 años. Este grupo abarca un gran número de enfermedades poco comunes, los más frecuentes están Friedreich ataxia.

Diferentes criterios se han utilizado para clasificar ARCA y las cuestiones de clasificación siguen siendo controvertidas. En los años 80 del siglo pasado, Harding propuso una clasificación clínica de Ataxias hereditarias basa en dos criterios: la edad de inicio y mecanismos patológicos [4, 5]. La mayoría de Ataxias de aparición temprana (antes de la edad de 20 años) muestran la herencia autosómica recesiva y puede ser clasificado como ARCA. Algunos de ellos no son progresistas y trastornos están asociados con problemas de desarrollo del cerebelo y sus conexiones, por lo que se considera Ataxias congénitas. Otros tienen una causa metabólica y mostrar, ya sea progresiva o intermitente historia natural. La más frecuente en Ataxias Harding clasificación se Ataxias degenerativas con causa desconocida. Sin embargo, en los últimos diez años, estudios de genética molecular han cambiado el panorama mundial de Ataxias hereditarias. Koenig ha utilizado topográficas y fisiopatológicos criterios de ARCA; él distinguido sensorial y espinocerebelosa Ataxias, cerebelosa con Ataxias sensorial-motor neuropatía periférica y ataxia cerebelosa pura [6]. Recientemente, el grupo de Filla sugirió un enfoque patogénico para clasificar Ataxias hereditarias [7]. Estos autores no consideran ningún genéticos, patológicos o de historia natural basado en criterios, y se dividen en los trastornos mitocondriales Ataxias (incluyendo Friedreich ataxia), metabólicas Ataxias, Ataxias asociadas a defectos de reparación del ADN, con Ataxias plegamiento de proteínas anormales y la degradación causada por Ataxias canalopatías, y un diverso grupo de desconocidos con mecanismos patogénicos.

Con el fin de ofrecer un cuadro clínico orientado a la clasificación de ARCA, utilizamos aquí el clásico criterios que tengan en cuenta tanto la herencia genética y la historia natural de los síntomas clínicos. El mendelianos criterio permite considerar a ARCA como un grupo de Ataxias hereditarias (incluida la mayoría de los congénita no progresiva Ataxias), que difieren tanto del grupo de cerebelosa autosómica dominante Ataxias (espinocerebelosa de inicio tardío Ataxias y Ataxias episódicas) o el pequeño grupo de Ligada al X Ataxias. En consecuencia, se propone una clasificación de ARCA de la siguiente manera: 1) congénita o de desarrollo Ataxias; 2) Ataxias metabólicas, incluida la Ataxias causado por defectos enzimáticos; 3) ataxia debido a defectos de reparación del ADN, 4) degenerativa y progresiva ataxic trastornos que incluyen con Ataxias causa conocida y la patogénesis (como Friedreich ataxia), y Ataxias de etiología desconocida; 5) ARCA con las características adicionales (Tabla 1]. Cabe señalar que esta clasificación está condicionada por la actual y en rápida evolución del conocimiento sobre los mecanismos moleculares de la ataxia. Esto es especialmente importante para el desarrollo de nuevos tratamientos basados en el conocimiento de la patogénesis de la enfermedad.

Etiología

Autosómico recesivo cerebelosa Ataxias son trastornos hereditarios mendelianos. Cada enfermedad que pertenecen a este grupo es causada por mutaciones en un gen específico. Algunos de ARCA mostrar la heterogeneidad genética debido a la mutación (s) en más de un gen / locus (Tabla 1].

Descripción clínica
1. Congénita (de desarrollo) Ataxias

Algunas anomalías poco comunes de desarrollo, tales como disgenesia o agenesia del vermis, hemisferios cerebelosos o de partes del tronco cerebral, puede dar lugar a Ataxias congénitas, y la mayoría de ellas están asociadas con una herencia autosómica recesiva. En los últimos años, algunos Ataxias congénitas como el síndrome de Joubert también han sido asociados con cromosómicas específicas del lugar y de genes.

2. Metabólicas Ataxias

Ataxias metabólico incluyen:

• Ataxias progresiva;

• Trastornos asociados con ataxia intermitente (por ejemplo, síndromes con hyperammonemias, aminoacidurias, y trastornos de piruvato y lactato metabolismo);

• trastornos metabólicos en los que la ataxia se produce como una pequeña característica (por ejemplo, LDM, adrenoleucodistrofia, y sphingomyelin trastornos de almacenamiento).

Aquí acabamos de mencionar algunas de las más relevantes ataxia progresiva participación de metabolismo.

3. Defectos de reparación del ADN
4. Degenerativo y progresivo ARCA

En los últimos diez años los genes causales y mecanismos patogénicos se han descrito para una serie de afecciones degenerativas y progresivas ARCA. Esto es particularmente pertinente la ataxia de Friedreich, la más común de ataxia hereditaria en la población caucásica. La proteína defectuosa en la ataxia Friedreich, la frataxina, es una pequeña proteína de la matriz mitocondrial para que varias funciones en las mitocondrias se han propuesto. Sin embargo, hay otro ataxic síndromes causados por un defecto mitocondrial proteínas codificadas por el genoma nuclear. Estos incluyen el X-sideroblastic anemia relacionada con la ataxia causada por mutaciones en el gen ABC7, la aparición infantil ataxia espinocerebelosa (IOSCA), y el recientemente descrito mitocondrial, síndrome de ataxia recesiva (MIRAS).

Métodos de diagnóstico

Cuando se sospecha sobre la base del examen clínico (historia natural de la enfermedad, y neurológicas y sistémicas exámenes), ARCA diagnóstico debe ser confirmado por pruebas auxiliares tales como la neuroimagen (resonancia magnética, escáner) y un examen electrofisiológico. Neuroimagen es muy útil para distinguir ARCA de trastornos del desarrollo y las enfermedades degenerativas, y para definir las estructuras neurológicas que participan en el proceso patológico. Por alteraciones metabólicas asociadas con la ataxia, pruebas bioquímicas específicas o determinación de actividades enzimáticas son obligatorios. En los últimos años, la identificación de los genes responsables de algunas ARCA ha permitido la confirmación del diagnóstico clínico de análisis de mutación, que también se utiliza para el consejo genético.

Diagnóstico diferencial

A nivel mundial el diagnóstico diferencial de ARCA no se reporta en esta revisión. Sin embargo, es importante subrayar que el diagnóstico diferencial debe establecer si una ataxic síndrome es el desarrollo, metabólicas, o degenerativas. Además, ataxia Friedreich, la más frecuente la ataxia hereditaria, especialmente entre la aparición temprana cerebelosa Ataxias, pueden quedar excluidos en una serie de casos específicos ya que una prueba molecular (la expansión de una repetición GAA) está disponible.

El consejo genético

Como ARCA son heredados como autosómica recesiva rasgos, la historia familiar anterior es por lo general no informó. La única excepción podría tener lugar cuando los padres son consanguíneos o proceden de la misma ciudad o región. Dado que estos trastornos suelen tener un inicio precoz, el consejo genético es una importante herramienta clínica para la prevención de nuevos casos, especialmente para parejas jóvenes con afectados primer hijo. Su riesgo de tener un niño afectado a más embarazos es del 25%. El diagnóstico prenatal se propone cuando la enfermedad está bien diagnosticado y la mutación causal en la familia se identifica. Pre-implantación diagnóstico genético es una nueva herramienta de diagnóstico, sino que sólo está disponible en muy pocos servicios en Europa. El consejo genético en un portador sano es especialmente relevante para los consanguíneos.

Epidemiología

Friedreich ataxia es el más común de ataxia hereditaria en Europa, Oriente Medio, Asia meridional y África del Norte, con una prevalencia de 2/100000-4/100000. La prevalencia de la aparición temprana cerebelosa Ataxias (incluyendo Friedreich ataxia) y Ataxias congénitas se ha calculado a 7,2 por 100000 habitantes en Cantabria, España [196]. Ataxia-Telangiectasia es el más común de ataxia autosómica recesiva después de Friedreich ataxia (prevalencia estimada 1-2.5/100000), seguido por la pronta aparición con ataxia cerebelosa mantenerse reflejos tendinosos (1 / 100000).

Gestión incluyendo los tratamientos

Aunque para la mayoría de ARCA no hay un tratamiento específico, para algunos de ellos un mediaction puede ser propuesto. Coenzima Q 10 asociados con la deficiencia de la ataxia pueden ser sensibles a Co Q 10 de suplementos (300 a 600 mg / día) [188 - 190, 197, 198]. Ubidecarenone (Co Q 10) se ha utilizado en algunos pacientes con buena respuesta clínica y patológica respuesta. Abetalipoproteinemia, que está asociado con complicaciones graves neurodegenerativas, pertenece a la potencialmente tratables o prevenibles condiciones asociadas con la deficiencia de vitamina E, al igual que la ataxia con deficiencia de vitaminas (AVED), debido a mutaciones en la α - TTP de genes [199 - 201]. Abetaliproteinemia tratamiento se basa en una dieta con una reducción de la ingesta de grasa y un suplemento oral de vitamina E en dosis masivas (1000 mg / día para los lactantes a más de 5000 mg / día para adultos) en comparación con los requisitos normales [202 - 204]. Parece razonable iniciar el tratamiento con vitamina E dado como α-tocoferol acetato de 50 mg / kg / día en tres dosis divididas. Cerebrotendinous xanthomatosis está tratada con ácido chenodeoxycholic (CDCA), pero otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa también reducir los niveles de plasma cholestanol [205 - 207]. CDCA debe ser administrado en dosis de 750 mg / día (15 mg / kg / día) administrado en tres dosis divididas.

Cuestiones sin resolver

Por una serie de síndromes ataxic, la etiología o el gen sigue siendo desconocido. Por otra parte, sólo un puñado de trastornos, como se indica en la sección "Tratamiento", tienen tratamiento paliativo. Generación de nuevos medicamentos, o terapias genéticas o celulares enfoques requieren una mejor comprensión de la molecular y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a cada enfermedad.

Agradecimientos

El trabajo para el Palau del grupo es apoyado por el Ministerio de Educación y Ciencia, Fondo de Investigación Sanitaria y el español Netwok en cerebeloso Ataxias del Instituto de Salud Carlos III, la Generalitat Valenciana, y la Fundació "la Caixa".