Bioinorganic chemistry and applications, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Relación estructura-actividad de Coumarins sintéticas como el VIH-1 Inhibidores

Hindawi Publishing Corporation
I. Kostova [1], S. Raleva [2], p. Genova [2], R. Argirova [2]

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Resumen

VIH / SIDA, la pandemia es una seria amenaza para la salud y el desarrollo de la humanidad, y la búsqueda de eficacia anti-VIH sigue siendo real de los agentes. Se han realizado progresos considerables en los últimos años en el ámbito de desarrollo de medicamentos contra el VIH. Una gran cantidad de diferentes estructuralmente coumarins se encontraron para mostrar potente anti-VIH. El examen actual demuestra la variedad sintética de haber coumarins único mecanismo de acción se refiere a las diferentes fases de replicación del VIH. Estudios recientes basados en la cuenta de las diversas sintéticas coumarins parecen indicar que algunos de ellos sirven como potente no-nucleósidos inhibidores de RT-, otros como los inhibidores de la integrasa del VIH-o VIH-proteasa. Los méritos de la selección de los posibles anti-VIH agentes para ser utilizado en combinación racional de las drogas de diseño y estructura-actividad son las relaciones discussed.The comunidad científica está buscando activamente para nuevos fármacos y combinaciones para el tratamiento de la infección por el VIH eficaz para el tratamiento de primera línea, así como como en contra de mutantes resistentes. La investigación en química anti-VIH agentes da esperanza y optimismo al respecto. Esta revisión describe los recientes avances en el descubrimiento, la estructura modificación, estructura y actividad-relación de estudios potente anti-VIH derivados cumarínicos.

INTRODUCCIÓN

SIDA sigue siendo una enorme amenaza para la salud, a pesar de quimio-agentes terapéuticos han aumentado en número y eficacia. Ambos nucleósidos (AZT, DDI, DDC, D4T, 3TC) y no nucleósidos (nevirapina, delavirdina) VIH transcriptasa inversa (RT) y los inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir), los inhibidores han sido licenciado por los EE.UU. la FDA. Asimismo, la terapia de combinación de inhibidores de ambos grupos se traduce en niveles indetectables del VIH en la sangre de pacientes infectados. Sin embargo, a pesar de este éxito, la toxicidad y, sobre todo, la resistencia a las drogas sigue presente graves problemas.

El ciclo replicativa del VIH está compuesta de diez pasos que pueden ser objetivos adecuados para chemotherapeutical intervención. La mayoría de las sustancias identificadas como anti-VIH agentes interferir con uno de estos pasos replicativa del VIH ciclo. Estos pasos son los siguientes: (1) adsorción viral a la membrana celular, (2) la fusión entre la envoltura viral y la membrana celular, (3) uncoating de la nucleocápsida viral, (4) transcripción inversa del ARN viral a ADN El material, ( 5) la integración de El material de ADN en el genoma celular, (6) la replicación del ADN, (7) la transcripción de El material de ADN a ARN, (8) traducción del mRNA viral precursor mRNA para madurar, (9) la maduración de los precursores viral proteólisis de proteínas, myristoylation, y glicosilación, y (10) en ciernes, virion montaje y puesta en libertad. Paso 4, un paso clave en el ciclo replicativa de los retrovirus, que le hace distinto del ciclo replicativa de otros virus, es la transcripción reversa catalizada por la transcriptasa inversa. Otro objetivo de la intervención terapéutica es el paso 9, en particular la proteólisis de las proteínas precursoras de la proteasa del VIH. La mayoría de las estrategias de tratamiento quimioterapéutico, por lo tanto, se centró en el desarrollo de retrovirales inhibidores de la enzima.

Los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado una serie de fármacos anti-VIH para uso clínico. Sin embargo, estos medicamentos tienen limitaciones como el alto costo, disminución de la sensibilidad debido a la rápida aparición de las drogas mutantes resistentes, y los efectos adversos como neuropatía periférica, supresión de la médula ósea, anemia y [1]. Por lo tanto, más eficaces y menos tóxicos anti-VIH agentes todavía se necesitan. Además, enfoques alternativos, como las terapias a base de plantas después de largo plazo de selección de extractos de plantas, sobre todo anti-infecciosos o inmunomoduladores hierbas medicinales y la modificación estructural de los compuestos de plomo, se han intentado.

Coumarins, una antigua clase de compuestos, son de origen natural benzopireno derivados. Una gran cantidad de coumarins han sido identificados a partir de fuentes naturales, especialmente las plantas verdes. La farmacológica y bioquímica propiedades y aplicaciones terapéuticas de simple coumarins dependerá del patrón de sustitución. Coumarins han suscitado intenso interés en los últimos años a causa de sus diversas propiedades farmacológicas.

Coumarins comprenden un grupo de compuestos naturales encontrados en una variedad de fuentes vegetales. La muy larga asociación de planta coumarins con diversas especies de animales y otros organismos durante la evolución puede explicar la enorme variedad de bioquímica y actividades farmacológicas de estas sustancias en mamíferos y otros sistemas biológicos. El coumarins que se han estudiado las propiedades biológicas buzos y diversos efectos en los distintos sistemas celulares. Una gran cantidad de parámetros biológicos deben ser evaluados para aumentar nuestra comprensión de los mecanismos por los cuales estos coumarins acto. Coumarins tienen efectos importantes en la planta de la bioquímica y la fisiología, actuando como antioxidantes, los inhibidores de la enzima, y precursores de sustancias tóxicas. Además, estos compuestos están involucrados en las acciones de la planta, hormonas del crecimiento y reguladores del crecimiento, el control de la respiración, fotosíntesis, así como la defensa contra la infección. El coumarins durante tanto tiempo se han reconocido poseer anti-inflamatorios, antioxidantes, antialérgicas, hepatoprotectora, antitrombótico, antivirales, y anticancerígeno. El hydroxycoumarins son típicos compuestos fenólicos y, por tanto, actúan como potentes quelantes de metales y radicales libres basureros. Ellos son poderosos-rompiendo la cadena de antioxidantes. El coumarins mostrar una notable gama de bioquímica y las acciones farmacológicas, algunas de las cuales sugieren que algunos miembros de este grupo de compuestos que puedan afectar de manera significativa la función de los distintos sistemas celulares de mamíferos.

El coumarins son extremadamente variables en su estructura, debido a los diversos tipos de sustituciones en su estructura básica, lo que puede influir en su actividad biológica. Una cuidada estructura de sistema de actividad-relación de coumarins estudio debe llevarse a cabo.

Inhibidores de la transcriptasa inversa

Calanolides sintéticas

(+)-calanolide A (Esquema 1], (+)-[ 10R, 11S, 12S] -10,11-trans-dihidro-12-hidroxi-6 ,6,10,11-tetrametilo-4-propil-2H , 6H-benzo [1,2-b :3,4-b ':5,6-b "] tripyran-2-, es una novela de no-nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NNRTI), con potente actividad contra el VIH-1 [2 - 4]. El compuesto fue aislado de un árbol tropical (Calophyllum lanigerum) en Malasia [4]. Debido a su baja disponibilidad de forma natural (+)-calanolide A, un total de síntesis de este policíclicos cumarina fue desarrollado para proporcionar material para la investigación preclínica y clínica [4, 5]. Estudios de biología estructural y cinética de enzimas llevar a cabo experimentos con el único anti-VIH propiedades de calanolide A. En particular, calanolide A es activo frente a cepas virales con la Y181C mutación de aminoácidos en la transcriptasa inversa del VIH-1. Se trata de una mutación observada comúnmente identificado en laboratorio y clínicos y aislamientos viral está asociada con alto nivel de resistencia a la mayoría de los otros NNRTIs. Sin embargo, los agentes aislados que contienen AZT múltiples mutaciones resistentes y la mutación Y181C en realidad son hipersensibles a la actividad antiviral de calanolide A. Cuando se efectúen ensayos in vitro en combinación con una serie de análogos de nucleósidos, inhibidores de la proteasa y NNRTIs, calanolide A demuestra aditivo para sinérgico anti-VIH.

El anti-VIH agente (+/-)- calanolide A ha sido sintetizado [5 - 7] en un período de cinco etapas a partir de phloroglucinol, que incluye Pechmann reacción, Friedel-Crafts acylation, chromenylation con 4,4-dimethoxy-2 - metilbutan-2-ol, ciclación, y Luche reducción. Ciclación de chromene a chromanon se logró mediante el empleo de cualquiera de acetaldehído dietil acetal paraldehyde o en presencia de ácido trifluoroacético y piridina o PPTS. Luche reducción de chromanone a menor temperatura, preferiblemente dado (+/-)- calanolide A. El sintéticas (+/-)- calanolide A chromatographically ha sido resuelto en su forma ópticamente activa, (+) - y (-)-calanolide A ( Esquema 2]. El anti-VIH para las actividades de síntesis (+/-)- calanolide A, así como la resultante (+) - y (-)-calanolide A, se han determinado. Sólo (+)-calanolide A representaron el anti-VIH actividad, que es similar a los datos reportados por el producto natural, y (-)-calanolide A estaba inactivo.

Con el fin de examinar las relaciones estructura-actividad de la trans-10 ,11-dimethyldihydropyran-12-ol anillo (anillo C designado), una serie de análogos estructurales se prepararon y evaluaron el uso de células cytopathicity ensayo (XTT) [14]. La eliminación de los 10-metil grupo resultó en disminución de la actividad, con una sola exhibición epímero anti-VIH. Sustituyendo el 10-metil grupo con una cadena de etilo mantenido anti-VIH actividad, con sólo un 4 veces en la reducción de potencia en relación con mezcla racémica calanolide A. Sustitución del 10-metil grupo con una fracción isopropílico eliminado completamente el anti-VIH. Además de un grupo metilo extra, ya sea en el 10 - o 11-mantuvo la posición de base estereoquímica características de los padres calanolide sistema, mientras se quita la quiralidad en los respectivos carbono, pero resultó en disminución de la actividad relativa a calanolide A. En los ejemplos anteriores, los análogos de cis que contiene una relación entre el 10 - y 11-alquil fracciones fueron completamente desprovisto de actividad. Sintéticas intermedias en las que el 12-grupo hidroxilo en la oxidación de cetonas en la represión de estado expuestos anti-VIH actividad, con valores 50 CE sólo 5 veces menos potente que la de calanolide A para el 10,11 - y cis - transeuropeas serie. Estas cetonas representan el primer derivados en el calanolide serie de exhibición anti-VIH, mientras que la actividad no contenía un 12 grupo hidroxilo. Análogos que mostraron anti-VIH actividad en el CEM-SS Citoprotección ensayo se confirmó además que se inhibidores del VIH-1 la transcriptasa inversa. La síntesis de calanolide A ha sido reportado en [15 - 17].

El delta 7,8 olefinic vínculos dentro de (+)-calanolide A y (-)-calanolide B (Esquema 3] catalíticamente se reduce a determinar el impacto en la lucha contra el VIH actividad de los compuestos de matriz [18]. Además, una serie de modificaciones de la estructura de la C-12 en el grupo hidroxilo (-)-calanolide B se hizo para investigar la importancia de que los sustituyentes a la pandemia del VIH-1 actividad inhibitoria de estas coumarins. Un total de 14 análogos fueron aislados o preparados y en comparación con (+)-calanolide A y (-)-calanolide B en el Instituto Nacional del Cáncer. Aunque ninguno de los compuestos mostraron actividad superior a la conduce sin modificaciones, algunos estructura-actividad necesidades se desprende de la relación anti-VIH potencias de los distintos análogos [19 - 22]. La síntesis de los isómeros de calanolide A ha sido reportado en [23, 24].

Espectros RMN de las estructuras sintéticas que corresponden a los inicialmente informó de compuestos naturales calanolide C y D calanolide mostró algunas sutiles diferencias de los de los productos naturales. Un análisis más detallado ha dado lugar a la revisión de las estructuras de los compuestos naturales, que ahora se denomina como pseudocalanolides Cy D. La estereoquímica absoluta de pseudocalanolide C se estableció como [6S, 7S, 8R] modificados usando el método del Mosher [25].

Los tres chromanone derivados (+)-, (-)-, y (+/-)- 12 oxocalanolide A (Esquema 4] se evaluaron in vitro para las actividades antivirales contra el VIH y el virus de inmunodeficiencia símico (SIV). Los compuestos se determina que los inhibidores del VIH-1 la transcriptasa inversa (RT) y exhibió actividad contra una variedad de virus seleccionado para resistencia a otros VIH-1 no-nucleósidos inhibidores de RT. Son los primeros informó calanolide análogos capaces de inhibir SIV [26].

DCK análogos sintéticos

Numerosas plantas derivados de compuestos han sido evaluados para efectos inhibitorios contra la replicación del VIH, y algunos coumarins se han encontrado para inhibir las diferentes fases en el ciclo de replicación del VIH. La revisión del artículo [27] se describen los últimos avances en el descubrimiento, la estructura modificación, estructura y actividad-relación de estudios potente anti-VIH derivados cumarínicos. A dicamphanoyl-khellactone (DCK) analógica, que fue descubierto y desarrollado en el laboratorio del autor, y calanolide A se encuentran actualmente en estudios preclínicos y ensayos clínicos, respectivamente.

A través de una bioactividad dirigida búsqueda de la planta de origen, compuestos de origen natural, el compuesto líder sukudorfin fue aislada a partir del fruto de Lomatium suksdorfii y su estructura se identificó. Sukudorfin (Esquema 5] inhibe el VIH-1 en la replicación H9 linfocitos (CE el 50 y el índice terapéutico de TIS para algunos coumarins se examinan en el cuadro 1]. El descubrimiento de suksdorfin condujo a la síntesis de compuestos y las más prometedoras de compuestos de plomo es 3,4-di-O-(s )-(-)- camphanoyl-(3'R, 4'R )-(+)- cis -- khellactone (o DCK) Esquema 6, que mostró extremadamente potente actividad [1].

Cuarenta y dos dihydroseselins basa en la estructura de suksdorfin fueron sintetizados con el fin de evaluar su anti-VIH actividad [8]. Estos incluyen los derivados sintéticos 3 ', 4'-di-O-acyl-y 3'-4'-o O-acyl-cis-dihydroseselins y 3', 4'-trans-dihydroseselins con O-acyl y / o O - alquilo grupos a los 3 'y 4' posiciones. Dos 4'-azido y tres 4'-alkylamido derivados también fueron preparados. Mediante el uso de reactivos ópticamente puras, tres pares de diastereoisomers fueron sintetizados y separados como los compuestos ópticamente puro. Junto con lo anterior sintéticos derivados, seselin régimen de 7 y (+/-)- cis -, (+) - CIS -, y (+/-)- trans-dihydroseselin-3 ', 4'-diol También se realizarán las pruebas de la lucha contra - VIH actividad in vitro. Un dispositivo óptico compuesto puro, 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone, mostró potente actividad inhibitoria y notable selectividad contra la replicación del VIH. La CE y 50 el valor in vitro índice terapéutico (TI) de 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone son mejores que los que se muestran de AZT (Tabla 1]. Además, compuesto 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone también es activo frente a la replicación del VIH en un Monocytic línea celular y en la sangre periférica de células mononucleares (PBMCs). Ensayo in vitro indica que, al igual que suksdorfin complejo, compuesto 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone no es un inhibidor del VIH-1 la transcriptasa inversa. Por otra parte, el anti-VIH de la actividad 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone es stereoselective como sus tres diastereoisomers son por lo menos 10000 veces menos activo. Desde otros derivados sintéticos dihydroseselin con diferentes sustituyentes o sin ningún tipo de sustituyentes están inactivos o se activa sólo en mucho mayor concentración, la potencia antiviral de 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone podría estar asociada con la camphanoyl fracciones de su estructura. Por lo tanto, compuesto 3 ', 4'-di-O-(-)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone representa una única estructura con la cumarina prometedor anti-VIH.

DCK lactámicos análogos fueron sintetizados [9] y evaluados en células H9. 4-metil-DCK lactámicos exhibió potente anti-VIH actividad (Tabla 1].

Una serie de disubstituted 3 ', 4'-di-O-(S)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone (DCK) eran análogos sintetizados [10] y evaluados para la inhibición del VIH-1 en la replicación H9 linfocitos. 5-metoxi-4-metil-DCK fue el compuesto más prometedor. Como se observa en el Cuadro 1, sus parámetros eran mucho mejores que los compuestos de plomo DCK. Otros seis disubstituted DCK análogos fueron más potente que AZT, pero menos activa que DCK. Conformacional análisis sugiere que la resonancia de la cumarina sistema es una característica estructural esencial para la potente anti-VIH. Steric compresión de C (4) y C (5) sustituyentes de la cumarina fracción puede reducir la planaridad general y, por tanto, la resonancia de la cumarina núcleo, lo que resulta en una disminución o ausencia de anti-VIH.

Para explorar los requisitos estructurales de (+) - cis-khellactone derivados como nuevo anti-VIH agentes, 24 monosubstituted 3 ', 4'-di-O-(S)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone (DCK) derivados se sintetizan en forma pura enantiometrically [12]. Estos compuestos fueron las siguientes: cuatro isómeros monomethoxy análogos, cuatro isómeros monometil análogos, cuatro 4-alkyl/aryl-substituted análogos, y doce 4-metil-(+) - cis-khellactone derivados con mayor o menor 3 ', 4'-substituyentes. Estos (+) - cis-khellactone derivados se examinaron plenamente en los linfocitos infectados H9. Los resultados demostraron que el (3'R, 4'R )-(+)- cis-khellactone esqueleto, dos (S )-(-)- camphanoyl grupos en la 3'-4'-y posiciones, y un grupo metilo en el anillo de la cumarina, excepto en la posición 6-, fueron óptimos fracciones estructurales para la lucha contra el VIH. 50 CE y TI valores de 3-metil-4-metil-, y 5-metil-3 ', 4'-di-O-(S)-camphanoyl-(3'R, 4'R )-(+) -- Cis-khellactone se muestran en la Tabla 1. Por otra parte, la 4-metil-, y 5-metil-3 ', 4'-di-O-(S)-camphanoyl-(3'R, 4'R )-(+)- cis-khellactone también mostró potente actividad inhibitoria en el CEM-SS línea celular, y la mayoría de monosubstituted DCK análogos fueron menos tóxicos que DCK.

Seis de 3 sustituido 3 ', 4'-di-O-(S)-camphanoyl-(+) - cis-khellactone fueron derivados sintetizados a partir del 3-metil-DCK. 3-hidroximetil DCK exhibió potente anti-VIH actividad en los linfocitos H9 muestra en la Tabla 1. Estos valores son similares a los de DCK y mejores que las de AZT [13].

En otros estructura-actividad-relación (SAR) estudios [1], el oxígeno de carbonilo DCK fue sustituido por un átomo de azufre. Este bioisostere era menos potente pero también menos citotóxico que DCK. El 4-metil-propilo, y los análogos de bencil-También se prepararon; el orden de actividad se metilo> H> propilo> bencílico. 4-metil-3 ', 4'-di-O-(-)-camphonyl-(+) - cis-khelthiolactone exhibió muy potente contra el VIH actividad (Tabla 1].

Para aumentar la solubilidad en agua y la biodisponibilidad oral de DCK análogos, 12 nuevos mono-y disubstituted (3'R, 4'R) -3 ', 4'-di-O-(S)-camphanoyl-(+) - CIS -- khellactone (DCK) eran análogos sintetizados y evaluados para la inhibición del VIH-1 en la replicación H9 linfocitos [11]. 3-hidroximetil-4-metil-DCK presentó más anti-VIH H9 actividad en los linfocitos y menos aún en primaria de sangre periférica de células mononucleares (Tabla 1]. Aunque este compuesto no era tan potente como 4-metil-DCK y 3-bromomethyl-4-metil-DCK, que ofrece una mayor solubilidad en agua y la posible vinculación con otras fracciones. Cabe destacar, en particular, 3-hidroximetil-4-metil-DCK exposiciones moderada la biodisponibilidad oral (15%) cuando se administra como una suspensión carboximetilcelulosa a ratas, mientras que el 4-metil-DCK no es biodisponible por vía oral en la misma formulación. Otros estudios sobre el mecanismo de acción sugiere que el 3-hidroximetil-4-metil-DCK inhibe la producción de doble hundidos ADN viral de los desamparados de un solo ADN intermedio. Además, 3-bromomethyl-4-metil-DCK es el compuesto más potente de esta serie de nuevos análogos de la CE con 50 y TI valores que se muestran en la Tabla 1. Por lo tanto, una nueva modificación en la posición 3 del anillo de cumarina puede mejorar la potencia de los nuevos análogos de DCK.

Otros inhibidores de la transcriptasa inversa

Diez diferentes pyranone relacionados con substituyentes (chromones o coumarins) se covalentemente ligada a los 5 'finales de diversos oligonucleótidos (ODNs). La interacción de estos compuestos con el VIH-1 RT fue analizada. Un comportamiento diferente se encontró que depender de la estructura del ADN de los derivados. Algunos compuestos activan la enzima en concentraciones relativamente bajas (0.1-0.5 μ M), seguido por la inhibición de la actividad a concentraciones más elevadas (5-20 μ M), mientras que otros se comporten del mismo modo que los inhibidores. Debido a que la presencia de algunos chromone cumarina o derivados ODNs conjugado con una mayor interacción con la RT, Martyanov et al [28] analizaron la capacidad de estos ODN derivados para ser utilizados como cebadores. La introducción de un chromone derivados, el 2 - [3 - (aminopropyl) amino]-8-isopropílico-5-metil-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbaldehyde], y un derivado de la cumarina, el 1 -- (3-aminopropoxy)-2-etil-3H-naphto [2,1-b] pyran-3-uno, en el 5 'final de un noncomplementary ODN permitido a estos compuestos para ser utilizados como cebadores. En el caso de primers complementarios, la presencia de derivados conjugados mayor afinidad con el kilometro valores que son dos a tres órdenes de magnitud inferior al de una cartilla complementaria de la misma longitud. Después de adición de una unidad de DDT para el 3'-terminal final de la ODN, algunos de estos primers se convirtió muy eficaz inhibidores de la RT con Ki valores en el rango nanomolar. Martyanov et al [29] han llevado a cabo una comparación de Km y Vmax valores de distintos primers en la reacción de polimerización catalizada por el VIH-1 RT. La afinidad de RT complementarias d (PT) 6, con dos diferentes 5'-end pyranone derivados fue de dos a tres órdenes de magnitud superior (Km = 3-15 nM) que el de d (PT) 6 (Km = 12,6 mM) . ODNs noncomplementary a poli (A) no eran plantilla alargada de RT. Sin embargo, los derivados de d (CAGGTG) que contiene el 5'-terminal chromone cumarina y los grupos relacionados se muestran eficientes primers kilometros (30-300 nm) y Vmax (75% -93%) con valores comparables para que d (PT) 10 ( 800 nm; 100%). El [d (CAGGTG)] ODN derivados de DDT fueron efectivos inhibidores de la RT. La primer función de los derivados de noncomplementary ODNs parece deberse a las nuevas interacciones de sus 5'-terminal con grupos de la enzima-tRNA sitio de unión.

Toddacoumaquinone es una cumarina-naphthoquinone dímero, y es sintetizada a través de Diels-Alder reacción entre 8-( 1-acetoxy-3-metil-1, 3-butadienyl) -5, 7-dime-thoxycoumarin y 2-metoxi-1, 4-benzoquinona [30]. Las actividades de Toddacoumaquinone contra varios virus fueron examinados. A la debilidad de la actividad (CE 50 = 10 μ g / ml) se observó contra el virus Herpes simplex tipo 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), pero no se observó actividad contra el VIH-1.

Una nueva serie de 3,5-bis (arylidene)-4-piperidones, como desafío cono análogos de la ejecución variedad de aril y heteroaryl grupos, pyrazolo [4,3-c] piridinas, pyridolo [4,3-c] pyrimi - dines, y pyrido [4,3-c] piridinas, que transportaba un arylidene fracción, y una serie de pyrano [3,2-c] piridinas, como Flavona y cumarina isosteres, fueron sintetizados [31], así como pruebas de su antiviral in vitro antitumorales y actividades en el Instituto Nacional del Cáncer. Varios compuestos demostrado ser activo contra el VHS-1, mientras que otros compuestos mostraron actividad moderada contra el VIH-1. El pyrano [3,2-c] piridinas heterocíclicos sistema demostró ser el más activo antitumors entre los investigados heterociclos.

Una sola dosis de derivados de cumarina, warfarina (Esquema 8], 4-hydroxycoumarin (Esquema 9], y umbelliferone (Plan 10], añadido en el momento de la inoculación, ya sea por libre o virus por el contacto con U1 monocitos exhibió una dependiente de la dosis inhibitoria efecto sobre la replicación viral en el objetivo Molt-4 linfocitos observable incluso a 5 días después de la infección [32]. Además, marcada disminución del VIH-1 p24 liberación y la reducción de la RT actividad fue observada cuando crónicamente infectados por el VIH-2 ACH linfocitos fueron tratados con coumarins (ED 50 rango 10 -6 -10 -9 mol / L). Sin embargo, la composición intracelular del VIH-1 en proteínas básicas de drogas expuestas las células no se modificó. Los resultados sugieren que, aunque no completa inhibición de la producción viral se ha observado in vitro, esta clase de fármacos puede presentar interés potencial como agentes antivirales.

Inhibidores de integrasa

Las estructuras de un gran número de casos de VIH-1 inhibidores de integrasa tienen en común aril dos unidades separadas por un enlazador. Con frecuencia, al menos una de estas fracciones aril debe contener 1,2-dihidroxi substituyentes con el fin de exposición de alta potencia inhibitoria. La capacidad de o-dihidroxi-que contiene las especies objeto de conservación in situ de oxidación a quinonas reactivas presenta una potencial limitación a la utilidad de tales compuestos. El informe de tetrameric 4-hydroxycoumarin derivados de un inhibidor de conducir ejemplo de un inhibidor que no contiene la catecol fracción. Tetrameric 4-hydroxycoumarin derivado del inhibidor representa un gran, muy complejo, aún molécula simétrica. Es el propósito del estudio [33] para determinar los componentes críticos de tetrameric 4-hydroxycoumarin derivado del inhibidor, y si es posible simplificar su estructura, manteniendo al mismo tiempo potencia. En el estudio, la disección de tetrameric 4-hydroxycoumarin derivado del inhibidor (IC 50 = 1,5 μ M) en sus partes constituyentes mostraron que la mínima activa pharmacophore consistió en una cumarina que contiene un dímero aril sustituyentes en la central enlazador de metileno. Sin embargo, en el caso más simple en que los servicios centrales de enlazador aril unidad consistía en un anillo de fenilo (IC 50 = 43 μ M), una reducción significativa de potencia como resultado de la eliminación de dos de los cuatro originales cumarina unidades. La sustitución de este anillo central fenil más extendido de los sistemas aromáticos mayor lipofilia haber mejorado la potencia, al igual que la adición de 7-hidroxi substituyentes a la cumarina anillos. La combinación de estos dos últimos se debieron a modificaciones tales como compuestos 3,3 '- (2-naphthalenomethylene) bis [4,7-dihydroxycoumarin] (IC 50 = 4,2 μ M), que exhibió cerca de la plena potencia de la matriz tetramer, aún eran estructuralmente mucho más sencillo.

El método más importante que puede ser aplicado para desarrollar nuevos anti-SIDA compuestos es asistida por ordenador de drogas de diseño (CADD). El método utilizado implica tradicional o clásico y QSAR 3D QSAR. En el enfoque tradicional a QSAR, la estructura química se puede describir con experimental y teórico steric, electrónica, parámetros e hidrófobas. 3D QSAR métodos fueron desarrollados como una alternativa a la tradicional QSAR para describir las moléculas. Los resultados indican que los flavonoides con grupos hidroxilos en C-5 y C-7 en la A-anillo, y con un C-2 C-3 doble enlace son los más potentes inhibidores de crecimiento del VIH [33]. De acuerdo con la información anterior en relación estructura-actividad, la estructura modificación métodos pueden ser utilizados también para llevar los compuestos flavonoides, que son derivados de plantas con posibles anti-VIH. Como posible blanco, el heteroatom en la posición 1 de la C-ring de los compuestos flavonoides se ha considerado. Por lo tanto, similares o incluso nuevas actividades biológicas podía preverse cuando el oxígeno bioactivos de flavonoides es sustituido por otro átomo como el nitrógeno o de azufre, que las líneas de cerca con el oxígeno en la tabla periódica. De este modo, una serie de 5,6,7,8-subsituted-2-phenylthio-chromen-4-que ha sido sintetizados y evaluados para la lucha contra el VIH actividad [34]. Entre ellos, un nuevo compuesto fue el más activo (IC 50 valor de 0,65 μ M) contra el VIH en muy H9 linfocitos infectados, y tenía un TI de alrededor de 5. Una serie sistemática de modificar químicamente la cumarina dímeros se ha sintetizado y probado para su actividad inhibitoria contra el VIH-1 integrasa. Mao et al [35] observó que la cumarina dímeros modificados que contengan fracción hidrofóbicas en el enlazador de visualización potente inhibidor actividades.

Inhibidores de la proteasa

HIV-1 proteasa ha sido identificada como un objetivo importante enzima en la investigación del SIDA. Si bien numerosos péptidos derivados de los inhibidores se han descrito, la identificación de un inhibidor de nonpeptide sigue siendo un objetivo importante. El uso de una vacuna contra el VIH-1 proteasa técnica de cribado poblacional, 4-hidroxi-3-(3-phenoxypropyl)-2H-1-benzopyran-2-uno fue identificado como un nonpeptide inhibidor competitivo de la enzima [36]. Emplear un Monte Carlo basado en el procedimiento de acoplamiento, la cumarina fue atracado en el sitio activo de la enzima, revelando un modo vinculante que fue confirmada posteriormente por la de rayos X de cristal análisis. Varios análogos estaban dispuestos a probar la interacción vinculante y mejorar en general la afinidad. Los más activos compuestos en el estudio fue de 4,7-dihidroxi-3-[4 - (2-methoxyphenyl) butil]-2H-1-benzo-pyran-2-uno (Plan 11].

La proyección de la pandemia del VIH-1 proteasa (PR) actividad inhibitoria (IC 50) de diversas sustituido 3-fenil-4-hidroxi-coumarins, 3-bencil-4-hydroxycoumarins, 3-phenoxy-4-Hy-droxy-coumarins, 3-benzenesulfonyl-4-hydroxycoumarins, y 3 - (7-coumarinyloxy)-4-hydroxycoumarins se llevó a cabo [37]. Los datos indican la importancia de los sustituyentes en las posiciones 5 y 7 de la cumarina anillo en la potencia inhibitoria de la pandemia del VIH-1-PR.

La interacción de novela serie de inhibidores sintéticos con diversos serina proteasas (elastasa de leucocitos, la trombina, catepsina G, quimotripsina, activadores del plasminógeno y plasmina) y un aspártico proteasa (VIH-1 proteasa) fueron estudiados [38]. Varios aspectos fueron analizados: mecanismo de acción, relación estructura-actividad, y en algunos casos, modelización molecular, biológico y evaluación. Funcionalizado cyclopeptides y N-aril azetidin-2-que se comportan como sustratos suicidas que actúan específicamente sobre la tripsina-como las proteasas (trombina o uroquinasa) y elastases, respectivamente. Novela hydrazinopeptides actúan como inhibidores reversibles de elastases. La cumarina derivados inactivados de manera muy eficiente quimotripsina-como las proteasas (k (inact) / K (I) = 760000 M -1. S -1). Los inhibidores del VIH-1 proteasa actuando ya sea como inactivators o inhibidores de la dimerización son objeto de investigación. Los inhibidores descritos anteriormente son útiles a fin de elucidar la función biológica de las enzimas objetivo y potencial constituyen las drogas.

CONCLUSIÓN

Coumarins comprenden una amplia gama de compuestos biológicamente activos ubicuo en las plantas, muchas de las cuales se han utilizado en la medicina tradicional desde hace miles de años. De las muchas acciones de coumarins, antioxidante, antiproliferativo y anti-VIH destacan los efectos. Un gran número de novela estructuralmente derivados cumarínicos en última instancia, han sido reportados para mostrar sustancial anti-VIH. Teniendo en cuenta que algunos sustituyentes se sabe que se necesitaría o incrementar sus acciones, el potencial terapéutico de seleccionar coumarins es bastante obvio. Existe considerable evidencia de que coumarins son importantes compuestos de plomo para el desarrollo de antivirales y / o virucida medicamentos contra el VIH. Para describir el reciente progreso de los descubrimientos, la estructura y modificación de estructura-actividad de la relación potente anti-VIH derivados cumarínicos no es una tarea fácil. Sin embargo, es útil hacer algunas correlaciones de los datos disponibles, lo que ayudaría a los investigadores en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos activos utilizados en las drogas de diseño. La sociedad científica puede modificar las estructuras de muchos sintéticos derivados cumarínicos, que están compuestos de plomo para la lucha contra el VIH agentes, con el fin de diseñar nuevos medicamentos contra el SIDA. Los métodos de modelización molecular pueden ser una herramienta potencial en el desarrollo de nuevos anti-VIH agentes. Molecular modeling systems provide powerful tools for building, visualizing, analyzing, and storing models of complex molecular systems (ie, inhibitor binding with receptor) that can help interpret structure-activity relationships.