Journal of Burns and Wounds, 2006; 5: (más artículos en esta revista)

Grabar inducida por la pérdida de hueso

Abrir las ciencias Company, LLC
Gordon L. Klein

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Resumen

Objetivo: El propósito de este artículo es familiarizar al lector con la cuestión de la pérdida ósea que acompaña grave lesión por quemaduras. ¿Por qué es esto importante? ¿Cómo sucede esto? ¿Cómo podemos tratar? Métodos: Los resultados publicados sobre este tema se revisan y se integran en un marco conceptual. Resultados: la pérdida de hueso se produce rápidamente después de una quemadura grave, se mantiene, y aumenta el riesgo de fractura postburn. Los mecanismos probables responsables son el aumento de la producción endógena de glucocorticoides como consecuencia de la respuesta de estrés y resorción citoquinas derivadas de la respuesta inflamatoria sistémica y probablemente agravada por la progresiva deficiencia de vitamina D. El metabolismo del calcio también es perturbado que los pacientes desarrollen hypocalcemic hypoparathyroidism probablemente debido a un upregulation de la paratiroidea, calcio los receptores de sensores, posiblemente debido a la estimulación de citoquinas inflamatorias. El tratamiento se logra mediante el uso de anabolizantes y la administración de suplementos de vitamina D. Los estudios de administración aguda de la agente antirresortivo pamidronato también son prometedoras. Conclusión: la pérdida de hueso Postburn debe ser buscado en los pacientes con una lesión por quemaduras de 40% o mayor total de superficie corporal. La causa es inherente a los mecanismos adaptativos tras lesión por quemaduras. Se dispone de métodos para tratar esta condición.

Ahora hay pruebas incontrovertibles de que el hueso y el metabolismo del calcio son adversamente afectados por una grave lesión por quemaduras. En los adultos, intraoperatoria óseo de cresta ilíaca biopsias demostraron la formación de hueso reducirá aproximadamente 3 semanas postburn. 1 Si bien los efectos de estas histomorfométricos conclusiones sobre la densidad ósea y la incidencia de fracturas no han sido perseguidos, resultados similares se han encontrado en los niños con una lesión por quemaduras de 40% o mayor total de superficie corporal (TBSA) 2 asociados con la reducción en la densidad ósea y un aumento anual de extrapolarse a la incidencia de fracturas de casi doble en los varones y de alrededor de un tercio de las niñas. 3 No hay datos similares para los adultos, incluidos los bomberos, que se han visto gravemente quemados, en parte porque postburn la incidencia de fracturas no es un seguimiento de cualquier base de datos. Por otra parte, los mecanismos implicados en la pérdida de hueso puede estar relacionada con determinados tipos de procesos adaptativos que se producen en respuesta a la lesión por quemaduras, como el estrés y respuestas inflamatorias visto postburn. En la medida en que estos procesos se producen en otros entornos, las conclusiones a víctimas de quemaduras también pueden aplicarse a otras condiciones clínicas en las que la pérdida de hueso no se sospecha.

Esqueléticas consecuencias de quemaduras

Los mecanismos que deben cubrirse preocupación 2 discreto alteraciones en el hueso y el metabolismo del calcio tras la lesión por quemaduras: la primera es real la pérdida de hueso y el segundo es desordenado el metabolismo del calcio. La relación real entre el 2 efectos no está del todo claro. Después de una descripción de los mecanismos operativos en la medida en que se conocen, vamos a tratar de establecer una conexión entre los trastornos del metabolismo de calcio y la pérdida de hueso.

La pérdida de hueso

La pérdida de hueso se manifiesta por un 2% aproximado del total de la pérdida cuerpo el contenido mineral óseo (BMC) de 2 meses postburn, aumentando a un 3,5% por 6 meses, con la columna lumbar BMC caída de alrededor del 8% por 2 meses postburn y el resto mismo a los 6 meses postburn 4, según lo determinado por doble energía de rayos X absorciometría (DXA) en un QDR 4500A absorptiometer (Hologics, Waltham, MA). Si bien la velocidad de crecimiento se reduce durante el primer año postburn 5 y DXA tiende a underread densidad para los niños más pequeños, el 6 de la caída de BMC y la densidad mineral ósea (DMO) cuando se mide longitudinalmente siguen siendo válidas, porque la altura real no se pierda. Sin embargo, debido a las mediciones DXA son áreas, es decir, de 2 dimensiones en lugar de 3-dimensional, no podemos estar seguros de cuánto la resistencia ósea se pierde si hay un aumento compensatorio en el volumen de hueso. Además, para contrarrestar cualquier aumento compensatorio en el hueso ancho para tratar de mantener la fuerza es la pérdida de carga esquelética secundaria a atrofia muscular como consecuencia de hypermetabolism y balance de nitrógeno negativo. 7

La manera en que creo que esto se produce la pérdida de hueso es el siguiente. Dentro de las 24 horas de lesión por quemaduras, hay un aumento de citoquinas proinflamatorias, especialmente interleuquina (IL) -1 β e IL-6. 8 Ambas citoquinas estimular los osteoblastos para aumentar la producción del ligando del receptor activador del factor de transcripción nuclear κ B ( Ligando RANK, o RANKL), que estimula las células del estroma de médula a diferenciar en los osteoclastos, lo que resulta en un aumento de la resorción ósea. 9 Por otra parte, en algún momento antes de 2 semanas postburn, hay un aumento de la producción endógena de glucocorticoides, que, según lo expresado por las mediciones de orina libre de cortisol, puede llegar a un 8 veces altitud por encima de lo normal. 2, 10 Los glucocorticoides pueden perfectamente estimular osteoblástica producción de RANKL, 11 por lo tanto, aumentar aún más osteoclastogenesis y la resorción ósea. Este agudo aumento de la resorción ósea aún no se ha documentado, pero todas las causales se establezcan mecanismos para producirla.

Pasando el tiempo, orina excreción de cortisol libre sigue siendo elevada durante todo el período agudo de la quemadura, por lo menos 3 meses. 12 posteriores efectos de glucocorticoides sobre el hueso aparente de 2 semanas postburn son la ausencia de osteoblastos en la superficie ósea y la reducción de los marcadores bioquímicos de las células del estroma de médula diferenciación en osteoblastos, como la fosfatasa alcalina proteína morfogenética de hueso y el núcleo principal factor vinculante antígeno-1 (cbfa-1). 10 Por lo tanto, ya que los osteoblastos son ahora en gran medida ausente, la resorción ósea no pueden ser elevados, incluso en presencia alto de los niveles circulantes de IL-1 β e IL-6, que son 3 veces y 100 veces elevada, respectivamente. Desoxipiridinolina urinaria, un biomarcador de colágeno enlaces cruzados resultantes de la resorción, es detectable, pero los niveles son inferiores a los de edad relacionados con los controles. 2 Sin embargo, dada la reducción en osteoblástica diferenciación y apoptosis, la probable explicación para la desaparición de los osteoblastos, hueso formación está prácticamente ausente y la pérdida de hueso continúa. Así, el hueso se pierde a causa de los graves efectos de los esteroides endógenos, la presunta sinérgicos en favor de resorción efectos de los glucocorticoides endógenos y citoquinas que aumentar la resorción muy cerrado y formación, y la pérdida de carga del esqueleto.

Trastornos del metabolismo del calcio

Otro hallazgo temprano, que aparecen a los pocos días después de lesión por quemaduras, es hipocalcemia. Esto ocurre a pesar de la provisión de 2,7 g / (m 2 d) en la dieta, 13, que supera la ingesta diaria de calcio, a pesar de los frecuentes y parenteral de suplementos de calcio si es necesario, decididos a ser de 50 a 70 mg / (kg d). 4 Por otra parte, la excreción urinaria de calcio es elevada. En los niños esta elevación es el doble del valor normal, 2, 4 y quemado en un modelo de ovejas, la excreción fraccional de calcio no es diferente de la falsa-a pesar de animales quemados significativamente más bajos de calcio en la sangre. 14 Por otra parte, la concentración sérica de la hormona paratiroidea (PTH) en los niños es excesivamente bajo para el nivel de calcio en la sangre, 13 lo que indica que los niños con quemaduras no sólo han hipocalcemia y la hipercalciuria, pero así como hypoparathyroidism. La modificación de Ellsworth-Howard prueba, en el que la PTH se administra por vía subcutánea y un aumento de AMP cíclico urinario y la excreción de fosfatos se observa, sólo produjo una respuesta mitigado en niños con quemaduras, lo que sugiere que la resistencia a la PTH. 13 Todos estos hallazgos podrían explicarse por el agotamiento de magnesio , Y una buena explicación para esta hipótesis es que queman los pacientes son resucitados con Ringer lactato solución, que no contiene el magnesio 14.

El uso de la infusión de magnesio de retención de ensayo descrito por Rude, 13, 15 todos los niños con una lesión por quemaduras de 40% o mayor TBSA en aproximadamente 2 semanas postburn magnesio se agote. 13 Sin embargo, cuando la mitad de los niños fueron repleted magnesio y calcio y PTH fueron reexaminados, el magnesio, repleta de niños no tienen ni PTH o niveles de calcio significativamente superior a su magnesio, agotadas sus homólogos. 16 De este modo el agotamiento de magnesio, mientras que la actualidad, no era la explicación de esta desordenado el metabolismo del calcio.

La relación calcio-sensing receptor

La relación calcio-sensing receptor, una membrana determinada proteína G-receptor acoplado está presente principalmente pero no exclusivamente en el jefe de las células de la glándula paratiroidea. Tiene la capacidad de sentido tanto de calcio en la sangre y las concentraciones de magnesio. 17 El mecanismo exacto de upregulation o downregulation no se ha publicado. Con upregulation, al igual que en hypercalciuric hipocalcemia, el 17 de los niveles séricos de PTH son inadecuadamente bajos. Se tarda menos de calcio circulante para reducir la secreción de la glándula paratiroidea de PTH. La consecuencia de este fenómeno es un conjunto reducido de calcio para la estimulación de la secreción de PTH. Esto es exactamente lo que vemos en niños con quemaduras, con bajos niveles de PTH, baja en la sangre de calcio ionizado, y el alto urinaria de calcio. 13 Por el contrario, con estudios primarios o hiperparatiroidismo secundario, hay un downregulation de los calcio-sensing receptor, lo que indica que se toma superior a la normal de las concentraciones circulantes de calcio para apagar la señal para la secreción de PTH, lo que resulta en hiperparatiroidismo y la hipercalcemia.

Estudios de quemados y la falsa calcinada a los ovinos en nuestro laboratorio y en colaboración con el laboratorio de Brown y sus colegas en Boston 14 han demostrado un 50% upregulation del calcio-sensing receptor en la paratiroides de las ovejas quemados en comparación con el simulacro calcinada a los controles , Lo que evidencia el apoyo de calcio receptor upregulation como el mecanismo que puede modificar el metabolismo del calcio después de lesión por quemaduras. Por otra parte, estudios realizados por Nielsen et al Brown en el laboratorio de uso de las especies bovina paratiroidea jefe de las células, el 18 de Toribio et al 19 utilizando caballo paratiroidea, y Canaff y Hendy 20 demostrado que tanto la IL-1 β 18, 19 e IL-6 19, 20 son capaces de hasta - regulación de la glándula paratiroidea de calcio sensibles a los receptores con las consecuencias antes descritas.

¿Cómo la pérdida de hueso y el metabolismo del calcio desordenada interactuar?

Si bien el upregulation del calcio-sensing receptor puede explicar la hipocalcemia, hipercalciuria, y hypoparathyroidism observamos tras lesión por quemaduras, hay una manera de que estos 2 fenómenos pueden interactuar? No es que lo sabemos seguro todas las formas en que estas conclusiones a jugar entre sí, pero por lo menos 2 tipos de interacción puede ser postulado. Estos forman una única adaptación del cuerpo a quemar la lesión. Una forma en que estos 2 adaptaciones pueden interactuar es que la excesiva producción endógena de glucocorticoides reduce drásticamente la superficie de osteoblastos disponible para interactuar con las citoquinas proinflamatorias para producir osteoclastogenesis. Por ello, es posible que, a falta de osteoblastos, las células de paratiroides jefe puede ser un objetivo secundario para las citocinas proinflamatorias, que a su vez dar lugar a la hypocalcemic, hypoparathyroid estado observado tras lesión por quemaduras. La segunda interacción podrían entonces ser considerados como que la ausencia de osteoblastos indirectamente en el resultado hypoparathyroid asociada a desperdiciar urinaria de calcio, lo que hace imposible el depósito de calcio en los huesos.

Y la respuesta inflamatoria, lo que se traduce en altos niveles de citocinas pro-inflamatorias principalmente, se combinan para producir el complejo de los acontecimientos descritos anteriormente. Cabe destacar que estas respuestas de adaptación pueden verse en otras condiciones y sean considerados capaces de producir efectos similares sobre el hueso y el metabolismo del calcio.

Cabos sueltos: zinc y la vitamina D

Para dejar en claro que no tenemos un conjunto ordenado, tenemos que reconocer que queman las lesiones también crear otras alteraciones en el metabolismo que pueden interferir con el hueso y la homeostasis del calcio. Si bien es posible que muchos aún no identificado factores que pueden jugar un rol en la patogénesis de la pérdida de hueso, dos nutrientes que quemar los pacientes se sabe que son deficientes en zinc y vitamina D.

El zinc juega un papel importante en el entrecruzamiento de moléculas de colágeno tipo I. Se informa a salir de hueso después de lesión por quemaduras. 21 Por otra parte, plasma zinc sigue siendo baja, mientras que la excreción urinaria de zinc es elevada después de una quemadura. 22 Además, el zinc juega un papel importante en la respuesta inflamatoria, y la concentración de zinc en la quemadura exudados herida es consistentemente más altos que se encuentra en el plasma. 22 Requisitos de zinc durante la recuperación de lesión por quemaduras no han sido establecidas.

Más se sabe sobre el problema de deficiencia de vitamina D en las quemaduras, aunque las implicaciones de este hallazgo todavía no están claros. En Shriners Burns Hospital de Galveston, todos los pacientes reciban al menos 400 UI / d de vitamina D, lo que representa el ex cantidad diaria recomendada por el conjunto de Alimentación y Nutrición Junta Directiva del Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias. Esto representa el doble de la ingesta diaria de referencia que esta misma institución ha utilizado para sustituir la dieta recomendada derechos de emisión. Así, 200 UI / d de vitamina D es ahora la recomendación establecida para los niños 23. Deficiencia de vitamina D, por definición, es el más bajo de lo normal la concentración sérica de 25-hidroxi-vitamina D (25 (OH) D), la principal forma circulante de vitamina D después de 25-hidroxilación en el hígado por el citocromo P450 dependiente de la enzima vitamina D 25-hidroxilasa. Hay, sin embargo, el debate sobre si el límite inferior de distribución de 25 (OH) D se debe restablecer a aquel en el que los niveles séricos de PTH son normales, se recomienda actualmente a ser de 30 ng / mL, un aumento del 33% en el límite inferior de la normalidad los niveles.

No se sabe exactamente cuándo deficiencia de vitamina D se desarrolla a raíz de una lesión por quemaduras. Si bien la concentración de vitamina D son más bajos los niveles de 3 semanas después de lesión por quemaduras, no es posible evaluar la situación de 25 (OH) D porque el libre 25 (OH) D ya no es medido ni hay definiciones de la vitamina D suficiencia o deficiencia de la base libre en 25 (OH) D. Sin embargo, a los 6 meses postburn, la mayoría de las proteínas son constitutivos de vuelta a la normalidad. 24 Ya en 14 meses después de lesión por quemaduras, suero de 25 (OH) D, los niveles son bajos. 25 Un estudio transversal buscando a los niños a las 2 y a las 7 postburn años 26 puso de manifiesto que a los 2 años, casi todos los niveles séricos de 25 (OH) D son bajas, mientras que los niveles del metabolito activo biológicamente α 1, 25 - di-hidroxivitamina D (1,25 (OH) 2 D) fueron normales . Sin embargo, en los 7 años postburn, no sólo fueron todos los niveles séricos de 25 (OH) D baja, pero la mitad de los niveles circulantes de 1,25 (OH) 2 D también eran bajos, lo que sugiere una deficiencia progresiva.

¿Por qué es la deficiencia de vitamina D, importante en las quemaduras? Tenemos pruebas de una relación directa entre los niveles séricos de 25 (OH) D columna lumbar y la densidad mineral ósea puntaje Z. 26 Por otra parte, las correlaciones entre los niveles séricos de 25 (OH) D y la densidad ósea se ha demostrado en otros estudios. 27 -- 30 Postdischarge la suplementación con un complejo multivitamínico que contenga 400 UI se ha recomendado 25, 26, porque a raíz de una lesión por quemaduras, la piel se convierte en anormal bioquímicamente. Grabar cicatriz y adyacente normal de la piel que aparecen no sólo tienen su capacidad de convertir el 7-dehidrocolesterol, los precursores de la vitamina D en la piel, a pre-vitamina D 3 reducido a 25-30% del normal, pero que también contienen cantidades reducidas de la 7-dehidrocolesterol sustrato 25. Este hallazgo puede indicar una anormalidad bioquímica persistentes de la piel de la biosíntesis de colesterol por tiempo indefinido a raíz de una quemadura.

GESTIÓN

Publicado estudios de los anabolizantes recombinante hormona de crecimiento humana 31 y Oxandrolona 32 han demostrado que hay un aumento en la masa corporal magra después de 6 meses de uso diario, y sólo en 1 año postburn hay un aumento significativo en BMC como se ha visto de estudios DXA . Por otra parte, ni con las drogas hay un aumento de la DMO areal de la columna lumbar, sólo un aumento en BMC del total de cuerpo y la columna lumbar. Dado que la DMO areal es el cociente de BMC y el área ósea, el aumento de la BMC y la DMO no implica un aumento proporcional en la zona ósea en pacientes tratados con estos agentes anabólicos. Así, el hueso se vuelve más grande y más fuerte y biomecánicamente teóricamente menos probabilidades de fractura. Sin embargo, dado que la DMO Z resultados siguen siendo inferiores a los normales 31, 32 la cantidad de mineralización por unidad de área (DMO) del hueso no se diferencia entre tratados y no tratados temas. Si la disminución de la DMO sigue siendo un factor de riesgo para las fracturas es desconocida. Por lo tanto, el juicio de un agente antirresortivo como un bisfosfonato muy dado después de lesión por quemaduras podrían resultar en la preservación de la DMO.

Los datos preliminares publicados en el año 2005 indican que la administración intravenosa del bifosfonato pamidronato a dosis de 1,5 mg / kg de dextrosa al 5% y el agua más de 12 horas dentro de los primeros 10 días de lesión por quemaduras y, a continuación, de nuevo 1 semana más tarde a los niños con una lesión por quemaduras del 40% o mayor TBSA dado lugar a la prevención de pérdida ósea durante los primeros 6 meses postburn, con trabecular, o cancellous, hueso mucho más afectada que el hueso cortical y sin ningún tipo de aumento en postburn hipocalcemia 4.

Así, aunque todavía no comprendemos plenamente todos los efectos de la lesión por quemaduras en el metabolismo óseo, el uso de antiresorptives, anabolizantes, y la vitamina D deben reducir al mínimo el daño al hueso y el metabolismo del calcio resultante de la lesión por quemaduras. Por otra parte, el entendimiento obtenidos del estudio de grabar los efectos sobre el hueso y el metabolismo del calcio puede dar lugar a aplicaciones beneficiosas para el estudio y el tratamiento de otras condiciones similares en que las respuestas de adaptación están operativos.