Journal of Burns and Wounds, 2006; 5: (más artículos en esta revista)

El adalimumab terapia para recalcitrantes Pioderma gangrenoso

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Margaret A. Fonder, Deborah L. Cummins, Benjamin D. Ehst, Grant J. Anhalt, Jon H. Meyerle

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Resumen

Objetivo: Describir un paciente con el tratamiento-refractaria pioderma gangrenoso, así como los resultados de un nuevo enfoque terapéutico. Métodos: Caso clínico y revisión de la literatura. Resultados: Un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal grave desarrollado pioderma gangrenoso, mientras reciben tratamiento con el quimérico anti - TNF-α anticuerpos infliximab. A pesar de posteriores ensayos de numerosas inmunosupresores y medicamentos inmunomoduladores, los dermatológicos de la progresión. Las úlceras del paciente resolvió finalmente cuando el tratamiento con adalimumab, totalmente humanizado anticuerpo monoclonal específico para TNF-α, se inició. Conclusiones: Se presenta una novedosa aplicación de la TNF-α inhibidor, adalimumab, en el tratamiento de pioderma gangrenoso.

Pioderma gangrenoso (PG) es una dermatosis neutrofílica asociados en el 70% de los casos con enfermedad sistémica subyacente, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la artritis reumatoide (AR), gammapatía monoclonal, o malignidad. 1, 2 Tratamiento de la enfermedad subyacente proceso promueve PG resolución en muchos casos. Los corticosteroides se consideran terapia de primera línea para PG. 3 Otros inmunosupresores y agentes inmunomoduladores, incluyendo ciclosporina, la talidomida, tacrolimus, micofenolato mofetilo, y azatioprina, se utilizan también. A pesar de las múltiples opciones terapéuticas, muchos casos de PG son refractarios al tratamiento.

Farmacológicos inhibición de la pro-inflamatoria de citoquinas TNF-α ha demostrado eficacia para una amplia gama de condiciones inflamatorias, incluida la EII, RA, y la psoriasis. Hay tres TNF-α inhibidores comercialmente disponibles: etanercept (Enbrel, Immunex Corporation, Thousand Oaks, CA), una proteína de fusión dímero del ser humano TNF-α receptor; infliximab (Remicade, Centocor Incorporated, Horsham, PA), un quimérico ratón - anticuerpo monoclonal humano para TNF-α, y adalimumab (Humira, de Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), plenamente humana de anticuerpos monoclonales para TNF-α. Se han producido varios informes recientes de éxito PG tratados con infliximab 4 - 12 y etanercept, 13 - 15 incluyendo un ensayo controlado aleatorio de infliximab. 4 Existe también un caso de adalimumab en un paciente con PG idiopática que había sufrido una anafilactoides reacción a infliximab y el etanercept fracasado la terapia 16.

Aquí presentamos el caso de un paciente con EII que desarrolló PG a pesar de recibir tratamiento con infliximab. Este paciente no posteriormente numerosos ensayos de varios otros inmunosupresores y regímenes de inmunomoduladores. Presentamos nuestra experiencia con el uso de adalimumab en este paciente.

INFORME DE UN CASO

A 38 años de edad, mujer blanca con 2 años de historia de la EII desarrollado una rápida ampliación, úlcera dolorosa en su anterior muslo izquierdo. Para el anterior de 6 meses, el paciente ha estado en la azatioprina 100 mg al día y con infliximab 5 mg / kg de infusiones una vez cada 8 semanas para linfocítica ileitis activa. El examen físico reveló una solitaria, úlcera profunda en su muslo anterior que fue de 2,3 cm de diámetro, con una característica violaceous socavado las fronteras y una dolorosa zona de induración se extiende más allá de 1 cm de borde de la úlcera. Cultivos de tejidos a partir de una biopsia del borde de la úlcera fueron negativos para bacterias, micobacterias y hongos. La biopsia de piel mostró necrosis, infiltrado inflamatorio mixto, y un pequeño buque de vasculitis leucocitoclástica compatible con PG. Especial para manchas organismos fueron negativos.

El PG del paciente fue resistente a múltiples regímenes de tratamiento. Además del régimen inmunosupresor para su EII (azatioprina y infliximab), el local se iniciaron los tratamientos, incluyendo inyecciones de triamcinolona (5 mg / mL) para la úlcera sitio, tacrolimus tópico 0,1% pomada dos veces al día, conservador y el cuidado de heridas incluyendo antibióticos orales. Inicialmente, se tomó la decisión de no administrar corticosteroides sistémicos como el paciente había desarrollado pseudotumor cerebral con manifestaciones oculares y dolores de cabeza al recibir prednisona por su EII. El PG seguido progresando durante los próximos meses, por lo que la frecuencia de infliximab 5 mg / kg de infusiones se elevó a la administración mensual. Mensual altas dosis de inmunoglobulina intravenosa (IgIV, 2 g / kg administrada en dosis fraccionadas durante 3 días) también se inició. Cuando la úlcera profundidad progresado al nivel de la fascia profunda (Fig. 1], que requieren importantes estupefacientes analgesia para el control del dolor, la ciclosporina 3 mg / kg al día se añadió también.

El régimen de ciclosporina, infliximab, azatioprina, y mensual IgIV inicialmente dio lugar a la mejora de la PG y algunos reepitelización, sin embargo, la inmunosupresión tuvo que ser retirado temporalmente después de que el paciente fue hospitalizado para la meningitis aséptica. Después de la aprobación de la gestión, la IgIV se reinició, pero luego fue detenido después de 2 episodios de náuseas intratable siguientes IgIV infusiones. A pesar de reiniciar la ciclosporina y el infliximab, la ulceración y la inflamación en torno a avanzado, con el tiempo la participación de un área de 8 cm de diámetro en su muslo izquierdo (Fig. 2]. A juicio de la sulfasalazina 2000 mg (o 2 gramos) por día era ineficaz como así. Habida cuenta de que su PG no es la respuesta a múltiples medicamentos inmunosupresores, prednisona 20 mg al día se inició en consulta con la oftalmología. Mayores dosis de prednisona se intentó, pero una vez más el paciente presentó los primeros síntomas de pseudotumor cerebral. Debido a la persistente del paciente dolores de cabeza y cambios visuales, la prednisona se cónica.

Si bien en infliximab, ciclosporina, azatioprina y, el paciente requiere hospitalización para un ataque de la EII y su dolor intratable de su PG. El adalimumab se inició a 80 mg subcutánea (SC) las inyecciones cada dos semanas en combinación con ciclosporina, prednisona, y sulfasalazina. La úlcera gastrointestinal y la enfermedad respondió rápidamente (Fig 3], y el paciente fue liberado en ciclosporina, prednisona, y adalimumab. Durante los próximos 3 meses, la ciclosporina y prednisona fueron cónica y, finalmente, suspendido como el PG seguido mejorando. El paciente no ha experimentado la repetición de su PG durante 4 meses adalimumab en monoterapia (80 mg SQ cada dos semanas), aunque se han producido las erupciones intervalo de su enfermedad intestinal.

DISCUSIÓN

Pioderma gangrenoso es un tipo de dolorosas úlceras cutáneas asociadas a enfermedades sistémicas subyacentes en la mayoría de los casos. Aunque la fisiopatología no está bien entendido, PG se piensa que es inmune relacionados con dysregulation, incluyendo defectos en quimiotaxis de neutrófilos, hiperreactividad de neutrófilos y sobreexpresión de citoquinas como la interleucina-8. 17, 18 Muchos de estos efectos pueden ser mediada por el TNF citoquinas proinflamatorias - α.

TNF-α ha demostrado para mejorar la activación de neutrófilos, upregulate la expresión de moléculas de adhesión, e inducen la liberación de citocinas y quimiocinas de fibroblastos. 13, 19 El TNF-α inhibidores de infliximab, etanercept, adalimumab y reducir la inflamación y vinculante de inactivar libre TNF-α 20. Infliximab y adalimumab tiene además la capacidad de obligar a la superficie determinada TNF-α, con la consiguiente fijación del complemento y la lisis celular, lo que potencialmente la supresión de células T y otras células que expresan superficie TNF 21.

Aquí describimos un paciente que desarrolló severa PG a pesar de recibir tratamiento con infliximab y azatioprina, cuya enfermedad de la piel demostrado refractario a múltiples ensayos posteriores de otros agentes inmunomoduladores como así. En última instancia, este PG del paciente respondió rápidamente y de manera espectacular a adalimumab terapia. Este caso es intrigante, debido a la situación del paciente dispares respuestas a los 2 anti-TNF-α agentes.

Estamos en primera sospecha de que infliximab no reprimir PG en nuestro paciente debido a su inmunogenicidad como un ratón quimérico humano-proteína y la consiguiente formación de anticuerpos humanos antichimeric (HACAs), como el infliximab ha sido administrado durante 6 meses, cuando el extremo inferior de úlceras apareció por primera vez. En los estudios, un 10% -61% de los pacientes que recibieron terapia con infliximab desarrollar HACAs, que se han asociado con menores concentraciones séricas de infliximab, se redujo la duración de la respuesta al tratamiento, y la disminución de la eficacia de infliximab. 22 - 25 En contraste, el agente plenamente humano tiene el adalimumab teórica ventaja de causar menos antidrogas formación de anticuerpos, una idea apoyada por los ensayos experimentales que demuestran que sólo el 6% -12% de los pacientes desarrollan anti-adalimumab anticuerpos. 26, 27 Sin embargo, el suero ensayos realizados 7 meses después de la discontinuación de infliximab en este paciente reveló no detectables HACAs. Es posible que una vez HACAs presente desde entonces ha desaparecido, pero tal vez sea más probable que otro, aún uncharacterized, la diferencia entre infliximab y adalimumab contribuido a sus efectos divergentes en nuestro paciente.

Los estudios sugieren que las de TNF-α inhibidores, infliximab puede ser más propensos a la pérdida de eficacia con el tiempo. Finckh et al 28 encontraron que en pacientes con RA, el problema de la falta progresiva de drogas es mayor de que para infliximab o adalimumab etanercept, aunque este estudio no evalúa los niveles de anticuerpos antidrogas. Casos de la AR y la enfermedad de Crohn refractaria que se convierten a infliximab en el tiempo a menudo responden bien a adalimumab. 26, 29 - 32 De hecho, el nivel de eficacia terapéutica alcanzado con adalimumab-infliximab en pacientes resistentes es comparable a las mejoras logradas cuando se utiliza el adalimumab en el TNF-α-inhibidor de pacientes no tratados. 29, 31 Por lo tanto, el adalimumab puede ser un tratamiento valioso para PG pacientes que no responden a infliximab y otros regímenes inmunosupresores convencionales.