Sarcoma, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Un análisis retrospectivo de vinorelbina quimioterapia para los pacientes tratados previamente con los tejidos blandos sarcomas

Hindawi Publishing Corporation
Sibila E. Anderson [1], María L. Keohan [2], David R. D'Adamo [2], Robert G. Maki [2]

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Resumen

Introducción. El papel de vinorelbina en determinados sarcoma de tejidos blandos subtipos no está claro. Se presenta retrospectiva única institución con la experiencia de un solo agente de vinorelbina en sujetos con metástasis malignas de tejidos blandos. Métodos. Cincuenta y ocho pacientes fueron tratados con agente único vinorelbina intravenosa entre abril de 1997 y diciembre de 2004. La doxorrubicina se ha administrado previamente a 53 sujetos (91%), y la mediana del número de líneas de quimioterapia anterior fue de 3 (rango 0-7). Resultados. Los pacientes recibieron una mediana de 6 dosis de vinorelbina (rango 1-65). La tasa de respuesta global fue del 6% (3 pacientes: 1 angiosarcoma, 1 sarcoma epitelioide, y el 1 de rabdomiosarcoma embrional). Catorce pacientes (26%) experimentaron un mejor resultado de la estabilización de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 1,8 meses (95% intervalo de confianza 1.5-2.1 meses, Kaplan-Meier estimación). Ocho pacientes experimentaron grado 3 o 4 toxicidad, con mayor frecuencia neutropenia febril. Conclusión. Vinorelbina demuestra limitado en una actividad fuertemente pretratados grupo de los tejidos blandos pacientes con sarcoma. Futuro de investigación puede ser considerado para determinados subtipos de sarcoma.

INTRODUCCIÓN

Soft-sarcomas de tejidos son un grupo numeroso de raro y heterogéneo de cáncer del tejido conectivo extraesquelético que constituyen menos del 1% de los adultos tumores malignos. Estimación de la incidencia de sarcoma de tejidos blandos es 9530 casos nuevos en los Estados Unidos en 2006, una tasa de incidencia de aproximadamente el 32 por millón [1]. Sarcoma de tejidos blandos puede originarse en cualquier parte del cuerpo y metástasis, principalmente a los pulmones y también a los huesos, el hígado y otros órganos, dependiendo del subtipo. La mediana de supervivencia para los pacientes diagnosticados con metastásico o irresecable sarcoma recurrente es por lo general menos de 12 meses, si bien un número limitado de pacientes pueden tener supervivencia a largo plazo como resultado de óptima respuesta a la quimioterapia [2]. La doxorrubicina sigue siendo la droga más activos en el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos con una tasa de respuesta del 10-25% en pacientes no tratados previamente [2]. Otros fármacos activos o combinaciones incluyen ifosfamida [3], gemcitabina con o sin docetaxel [4, 5], y dacarbazine (DTIC) [6]. Las opciones de tratamiento son limitados y, por tanto, las respuestas suelen ser de corta duración.

Cada vez es más apreciada que cada subtipo de sarcoma tiene patrones específicos de la sensibilidad a la quimioterapia estándar de los agentes. Por ejemplo, leiomiosarcomas a menudo son relativamente resistentes a la ifosfamida [2], y sensible a dacarbazine [5], en comparación con otros subtipos de sarcoma, y angiosarcomas son relativamente único en su respuesta a taxanos. Por otra parte, las pruebas clínicas que afecten metastásico sarcomas permitir sólo limitado líneas de quimioterapia como criterio de entrada, dejando en gran medida los temas tratados, sin examinar bien las opciones de venta en el comercio entre los agentes citotóxicos. Hay informes de las respuestas de los tejidos blandos pacientes con sarcoma de vinorelbina [7 - 9]. Sin embargo, el papel de vinorelbina en adultos específicas de tejidos blandos subtipos de sarcoma no está claro. Presentamos aquí retrospectiva única institución con experiencia vinorelbina en determinados tejidos blandos pacientes con sarcoma, muchos de los cuales fueron fuertemente pretratados, con la esperanza de identificar los subtipos de sarcoma que merece evaluación prospectiva de este agente relativamente no tóxico.

MÉTODOS

Después de la Junta de Revisión Institucional (IRB) se obtuvo su aprobación, revisamos nuestra base de datos de los pacientes con recurrente o metastásico tratados irresecable leiomiosarcoma de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de adultos del Servicio de Oncología Médica con vinorelbina entre abril de 1997 y diciembre de 2004. Los pacientes fueron tratados con vinorelbina ciclos de quimioterapia de 15 a 30 mg / m 2 por semana durante 2 o 3 semanas, seguido de 1 semana de descanso. De los pacientes se examinaron las cartas de edad en el momento de la terapia con vinorelbina, la etapa de ejecución, previo tratamiento con quimioterapia, vinorelbina dosis y el calendario, mejor respuesta al tratamiento, tratamiento y retrasos o reducciones de la dosis debido a la toxicidad. Las respuestas fueron evaluadas a través de tomografía computarizada o resonancia magnetica, y evaluadas en función de criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) de radiólogos en nuestra institución. En general y supervivencia libre de progresión se construyeron las curvas y Kaplan-Meier estimaciones se generaron utilizando SPSS versión 12,0. También se realizó una revisión de la literatura relacionados con vinorelbina en los sarcomas.

RESULTADOS

Características de los pacientes se indican en el cuadro 1. Se identificaron 66 pacientes con los tejidos blandos sarcomas tratados en el Memorial Hospital entre abril de 1997 y diciembre de 2004. Cinco pacientes con GIST y tres pacientes con profunda fibromatoses (tumores desmoides) tratados con vinorelbina fueron excluidos, dejando a 58 pacientes, que forman el grupo analizado aquí. (N pacientes con GIST respondió; el mejor resultado para el tumor desmoide enfermedad se mantuvo estable.) Hubo 26 hombres y 32 mujeres en el grupo restante. La mediana de edad fue de 52 años (rango 20-76 años). Cuarenta y tres pacientes (74%) tenían metástasis a pulmones y 20 (34%) de los pacientes que participan las metástasis de hígado. Cincuenta de los tumores se denominan de alto grado y siete bajo grado, por una determinación de grado no puede hacerse. Tres pacientes habían inducido por radiación sarcomas. La mediana del estado funcional de Karnofsky fue de 80% (rango 60-100%). La mediana del número de regímenes de quimioterapia anterior fue de 3 (rango 0-7), y la mediana del número de diferentes fármacos de quimioterapia recibida fue también de 3 (rango 0-14). Cincuenta y tres sujetos (91%) de los pacientes habían recibido antes de doxorrubicina basado en la quimioterapia.

Vinorelbina y la terapia clínica y radiológica respuestas

La mediana de la dosis inicial de vinorelbina en este análisis retrospectivo fue de 25 mg / m 2 por dosis (rango de 15-33 mg / m 2). La mediana del número de dosis administradas fue de 6 (rango 1-65). Once pacientes requirieron una reducción de la dosis; un paciente recibió dos reducciones de la dosis en el transcurso de su terapia.

De los 58 pacientes examinados, 3 pacientes (angiosarcoma, sarcoma epitelioide, y rabdomiosarcoma embrional) experimentaron una respuesta parcial, y recibió la vinorelbina para el 3,0, 27,4 y 4,8 meses, respectivamente. N completa se observaron respuestas. Dos pacientes tuvieron menores respuestas (angiosarcoma, MFH (Histiocitoma fibroso maligno, ahora denominado de alto grado indiferenciado sarcoma pleomórfico)). Catorce pacientes (26%) demostraron enfermedad estable como mejor respuesta, cinco pacientes experimentaron enfermedad estable durante 3 meses o más y sólo un paciente durante más de 6 meses. El Kaplan-Meier para la estimación mediana del tiempo hasta la progresión de toda la cohorte fue de 1,8 meses (95% intervalo de confianza 1.5-2.1 meses), véase la figura 1. El Kaplan-Meier mediana de supervivencia global estimado fue de 6,4 meses (95% intervalo de confianza 4.1-8.7 meses), véase la figura 2.

TOXICIDAD

La principal toxicidad fue hematológica. La gravedad de la toxicidad no parece estar relacionada con la dosis o calendario. No muertes se atribuyeron a las drogas. Ningún paciente recibió tratamiento profiláctico filgrastim o pegfilgrastim. Un total de 8 pacientes (14%) experimentaron toxicidad grado 3-4 que podría ser posible, probable o definitivamente relacionadas con la administración vinorelbina. Un paciente presentó ~ 5 cm 2 extravasación perjuicio de vinorelbina, habida cuenta en una vena periférica (toxicidad de grado 3). Tres pacientes experimentaron neutropenia febril (grado 3) después de quimioterapia con vinorelbina. Un paciente fue hospitalizado para la mucositis grado 4, para un émbolo pulmonar (posiblemente relacionadas), uno para la deshidratación, náuseas y vómitos, y uno de grado 3 obstipation que requieren hospitalización.

DISCUSIÓN

Soft-sarcomas de tejidos son raros los tumores para que las terapias de rescate rendimiento la desafortunada combinación de corta duración y respuesta relativamente gran toxicidad. La doxorrubicina ha sido la intervención de quimioterapia estándar para 30 años, y sigue siendo el más eficaz agente único [2]. El papel y la actividad de otros agentes de rescate es cada vez mejor definida como nos enteramos de que los subtipos de sarcoma de responder mejor a los diferentes agentes citotóxicos, un reflejo más coherente de la patología de examen, una mejor imagen, y un mayor arsenal de agentes de quimioterapia a prueba. Vinorelbina es un bien tolerado vinca alcaloide semisintético extraídos de Vinca rosea, que inhiben la asamblea microtúbulos. I fase inicial y ensayos de fase II puso de manifiesto la neutropenia y neuropatía como su toxicidad más comunes. En el presente estudio, neutropenia febril fue la más frecuente de eventos adversos significativos asociados con la quimioterapia con vinorelbina, y refleja no sólo la conocida toxicidad de la vinorelbina, pero también el acumulado antes de la terapia recibida por los pacientes individuales.

Pediatric sarcoma ensayos sugieren un posible papel para salvar la vinorelbina en algunos sarcomas de adultos [7], como se destaca por la breve respuesta de un paciente con rabdomiosarcoma embrional en este estudio. Treinta y tres pediátricos sarcoma de tejidos blandos pacientes fueron tratados con vinorelbina semanal: 30 mg / m 2 los días 1 y 8 de 21 días calendario de la Unidad de Pediatría del Istituto Nazionale Tumori de Milán. Veintitrés por ciento de los pacientes habían recibido 2 o más líneas previas de quimioterapia y 18 pacientes tenían metástasis a pulmón. Grado 3 o 4 se observó neutropenia en 27% y 36% de los pacientes, respectivamente; se producen en el 50% de los pacientes que anteriormente habían sufrido altas dosis de quimioterapia con las células madre de rescate. De 28 pacientes evaluables el 28% alcanzaron una respuesta parcial y 9 (32%) alcanzaron enfermedad estable. Impresionante actividad se observó en pacientes con rabdomiosarcoma 7 de 12 pacientes (58%) o parcial lograr importantes respuesta y 2 pacientes (8%) con enfermedad estable. Uno de 5 osteosarcomas (20%) alcanzado PR y 1 de 7 (14%), sarcomas de Ewing logrado PR. La duración media de respuesta parcial fue de 10 meses y la estabilización de la enfermedad de 3,5 meses. Los restantes 10 pacientes avanzado en la terapia.

Single-agent vinorelbina también demuestra la actividad de SIDA en el sarcoma de Kaposi asociado [8]. De 35 pacientes evaluables para adultos tratados por el Grupo Cooperativo italiano sobre el SIDA y los tumores con vinorelbina 30 mg / m 2 cada 2 semanas, 34% lograron una respuesta parcial y un 9% logró una respuesta completa para una mediana de duración de 176 días. De nota, todos los pacientes recibieron quimioterapia previa. Nonhematologic toxicidad fue poco común. El más común de toxicidad observada fue la neutropenia: grado 4 (30%) y grado 3 (21%) con la mayoría de los pacientes que requieren filgrastim para apoyar sus neutrófilos. Treinta y seis inmunológico gravemente comprometida-los pacientes fueron tratados con tóxicos no relacionados con las muertes.

Fidias et al realizaron un ensayo fase II de vinorelbina semanal a 30 mg / m 2 en 37 pacientes con sarcoma de adultos que no doxorrubicina terapia basada en [9]. Se observó actividad en el angiosarcoma y leiomiosarcoma pacientes. De 35 pacientes evaluables 1 demostró una respuesta completa y 6 mostraron respuesta parcial. Tres pacientes demostró estabilización de la enfermedad. De los 4 pacientes con angiosarcoma, demostró una respuesta completa, y 2 una respuesta mixta.

Dada la relativa chemoresistance de los tejidos blandos sarcomas, y los patrones de respuesta visto para una variedad de sarcomas, estabilización de la enfermedad y el tiempo hasta la progresión puede indicar una respuesta significativa y, por tanto, puede ser una terapéutica más adecuada punto final a más respuesta per se. Van Glabbeke y sus colegas investigaron lo que una estimación razonable de supervivencia libre de progresión a 3 y 6 meses son para activos e inactivos agentes de examinar los resultados de los ensayos clínicos prospectivo realizado por la EORTC [10]. La progresión libre de tasas fueron 39% y 14% a los 3 meses y 6 meses, respectivamente, para los agentes que estaban activos, en comparación con el 21% y 8% para los inactivos agentes. La tasa libre de progresión de vinorelbina en esta cohorte de pacientes fue de sólo el 18% a los 3 meses y 2% a los 6 meses, indicativo de un agente inactivo. Sin embargo, esto no puede ser una comparación equitativa, ya que la vinorelbina en este análisis se dio en 4 ª línea (mediana) en comparación con 1 o 2 ª línea en la base de datos de análisis EORTC.

Hay un creciente cuerpo de evidencias que respaldan la variable de respuesta de los tejidos blandos subtipos de sarcoma. Los primeros ensayos de salvamento combinación de vinorelbina sugerir tales combinaciones tienen actividad en algunos adultos y pediátricos de tejidos blandos sarcomas. La actividad de vinorelbina como agente único es menor en comparación con los más altos índices de respuestas, tiempo hasta la progresión y supervivencia global visto para gemcitabina y docetaxel en pacientes con leiomiosarcoma [5], MFH [11 - 13], y Liposarcoma pleomórfico [13] , Y de ET-743 (trabectedin) en pacientes con myxoid-Liposarcoma de células redondas [14]. Sin embargo, esta pequeña retrospectiva investigación sugiere vinorelbina potencialmente tiene actividad antitumoral en determinados tejidos blandos y los sarcomas es relativamente bien tolerado en pacientes fuertemente pretratados. Otro análisis prospectivo menos en gran medida con los pacientes tratados con rabdomiosarcoma, angiosarcoma y sarcoma epitelioide parece justificado, sobre la base de las pistas de actividad visto en esta población altamente seleccionado de pacientes lo suficientemente bien como para tolerar varias líneas de tratamiento.

Dr Maki es apoyada en parte por el Programa de Donación del Proyecto CA 47179 (NCI). El orador también desea agradecer el apoyo de la Familia, Fondo de Harris, Robert Bloch y Deborah Fondo, y el Jacob Blaustein y Hilda Foundation, Inc